Reseptor Sebagai Target dan Aksi Obat

RESEPTOR?Komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein atau enzim)

Berinteraksi dengan ligan/senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) dan senyawa eksogen (Obat dan Toksin) untuk menghasilkan respon seluler

Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen atau eksogen dengan reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis)

Jenis-jenis ReseptorLipoprotein atau glikoprotein. Terikat kuat dalam membran plasma atau membran organel sel sebagai protein intrinsik

Protein murni seperti enzimAsam nukleat

Jenis Ligan yang dapat berikatan dengan ReseptorHormon dihasilkan oleh kelenjar endokrin dan disekresikan melalui peredaran darah menuju sel target, (contoh insulin, testosteron)

2. Neurotransmiter dilepaskan oleh ujung saraf sebagi respon dari depolarisasi, (contoh: asetilkolin, norepineprin)

3. Sitokinligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas, (contoh: interferons, interleukins)

4. Obat Merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar

Aksi Obat Reseptor k1[ O ] + [ R ] [OR] E k2

Afinitas Aktivitas Intrinsik

k1 = kecepatan penggabunganK2 =kecepatan peruraianE =Efek Biologis

Pada keadaan setimbang,

[O] [R] = k1 = Kd = Tetapan disosiasi [ OR ] k2

Saat OR = 50 % (efek setengah dari maksimal), ED50 (or EC50) sama dengan kd

AfinitasAfinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk berikatan pada reseptor.

Tergantung dari struktur molekul obat dan sisi Reseptor

Ikatan kovalen menghasilkan afinitas kuat, interaksi stabil dan nampak irreversibel. Ikatan non kovalen bisa menghasilkan afinitas kuat atau lemah, biasanya bersifat reversibel.

Aktivitas IntrinsikMerupakan suatu kemampuan obat untuk menimbulkan suatu efek biologis setelah membentuk kompleks dengan reseptor.

Menunjukkan efikasi, besarnya Efek maksimum yang dicapai oleh suatu senyawa obat

Karakteristik senyawa Agonis

Kurva Dosis Obat Vs Respon

ED50, LD50 dan ITED50 Dosis efektif tengah, dosis dimana 50% populasi/sampel menunjukkan efek biologi

LD50 Dosis letal tengah , dosis yang membunuh 50% hewan percobaan

IT = Indeks Terapi = LD 50 ED 50

Kurva Perhitungan IT

Kurva (Lanjutan)Semakin tinggi indeks terapi (IT) semakin baik. Hal ini merupakan ukuran keamanan suatu senyawa obat, makin tidak berbahaya suatu obat makin besar luas terapetiknya

IT bervariasi dari 1,0 hingga >1000

Obat yang bekerja pada reseptor atau enzim yang sama biasanya mempunyai nilai IT yang sama.

Kurva Dosis Obat Vs Respon Biologi

KURVA A ( Skala dosis aritmetik)Laju perubahan efek cepat pada awal dan melambat pada peningkatan dosis.

Saat terjadi peningkatan dosis tidak lagi mengubah efek dan dicapai efek maksimal.

Sulit untuk dianalisis secara matematis pada jenis kurva dosis aritmetik.

KURVA B ( Skala Dosis Logaritma)Kurva logaritmik mengubah kurva hiperbolik menjadi sigmoid (mendekati garis lurus).

Hal ini lebih menguntungkan dibanding skala dosis, karena proporsi dosis setara dengan efek sehingga mudah dianalisis secara matematis

AGONISSuatu ligan yang memiliki baik afinitas dan aktivitas intrinsik

Agonis terbagi 2: Agonis Penuh (full Agonist), Afinitas besar dan Aktivitas intrinsik = 1

2. Agonis Parsial ( Partial Agonist), Afinitas besar namun Aktivitas intrinsik < 1

Agonis Penuh dan Agonis Parsial

Kurva Dosis-Respon

Kurva Dosis Respon (Lanjutan)Obat a dan b dengan nilai ED50 berbeda memperlihatkan kerja obat dalam deretan yang sama yang bekerja terhadap sisi reseptor yang sama tapi dengan aktivitas intrinsik berbeda. Afinitas Obat b lebih rendah dari a sehingga memerlukan dosis yang semakin besar untuk mencapai Efek yang samaKurva ketiga (a) adalah kerja obat a dengan penambahan AntagonisKurva c adalah kerja Agonis Parsial

ANTAGONISAdalah suatu senyawa yang menurunkan atau mencegah sama sekali efek agonisMempunyai Afinitas besar tetapi Aktivitas intrinsik = 0Jenis AntagonisAntagonis KompetitifAntagonis Non kompetitifAntagonis FungsionalAntagonis Kimia

Aksi Agonis dan Antagonis

Antagonis KompetitifAntagonis kompetitif bersaing dengan Agonis pada Reseptor yang sama (pada sisi aktif)

Sesuai Hk. Aksi Masa, masing-masing dapat mengusir yang lain dari Reseptor akibat kenaikan konsentrasi dari salah satu senyawa

Mempunyai afinitas terhadap reseptor, tapi aktivitas intrinsik = 0

Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Kompetitif

Keterangan Kurva (Lanjutan)0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis kompetitif1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis Kompetitif dalam jumlah tertentuCiri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya Pergeseran sejajar ke kanan kurva Agonis dan mengurangi afinitas AgonisSemakin besar pergeseran, semakin kuat Afinitas antagonis dan semakin besar konsentrasi Agonis untuk menggeser AntagonisContoh pada Antihistamin

Antagonis Non KompetitifAntagonis ini melemahkan agonis pada tempat kerja lain pada reseptor yang berbeda dengan tempat ikatan Agonis. Reseptor yang mempunyai beberapa tempat ikatan disebut Alosterik

Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal

Mekanisme penghambatan:Terjadinya perubahan konformasi makromolekul ReseptorProses yang sedang terjadi dipengaruhi setelah pembentukan kompleks [OR]

Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Non Kompetitif

Keterangan Kurva (Lanjutan)0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis non kompetitif1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis non Kompetitif dalam jumlah tertentu

Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya Penurunan kemiringan kurvaSemakin besar kemiringan kurva, Efek maksimum (Aktivitas intrinsik) menurunContoh pada Papaverin

Perbandingan Agonis, Antagonis Kompetitif dan Antagonis Non Kompetitif

Antagonis Fungsional dan FisiologiAdalah Antagonis yang terjadi akibat dua agonis bekerja pada dua macam reseptor berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan

Antagonisme fungsional Terjadi pada dua macam reseptor yang berbeda dalam sistem sel yang samaContoh : antagonisme antara senyawa Kolinergik atau senyawa histaminergik dan obat -adrenergik pada otot bronkhus

Antagonisme fisiologis Terjadi pada dua macam reseptor berbeda dan berada pada sistem yang berbeda.Contoh : antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengandihidralazin (penurunan TD)

Jenis Antagonis ini sangat penting terutama dalam menangani kelebihan dosis dan keracunan

Antagonis KimiaAntagonisme yang terjadi pada dua senyawa dan mengalami reaksi kimia

Terjadi inaktivasi atau penurunan efek biologi

Tak tergantung pada Reseptor

Contoh : Tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al) sehingga efek obat berkurang

Jenis Reseptor Berdasarkan tranduksi SignalReseptor terkait dengan kanal ionReseptor terhubung dengan enzimReseptor terkopling protein GReseptor yang berhubungan dengan reseptor nuklear

Tranduksi Sinyal adalah suatu proses penyampaian pesan luar sel yang dibawa oleh Ligan, kemudian berikatan dengan Reseptor di dalam sel atau membran sel yang mengakibatkan ada suatu perubahan aktivitas biologi.

Tranduksi Signal Obat-Reseptor

Jenis Reseptor yang memberikan Efek Selular

Reseptor terhubung Kanal IonReseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. Respon terjadi dalam hitungan milidetik.

Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3

Contoh Reseptor Terhubung Kanal Ion

Antaraksi Agonis Reseptor yang membuka Saluran

Antaraksi Antagonis Reseptor yang membuka Saluran

Reseptor terkopling protein G

GPCR (G Protein Couple Reseptor) berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanalContoh; Reseptor Histamin1, Reseptor Muskarinik, Adrenoreseptor

Mekanisme Reseptor terkopling ProteinG

Reseptor terhubung Transkripsi Gen (Reseptor Nuklear)Beberapa ada di sitosol dan merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelahMekanisme: Pengaktifan Reseptor di sitoplasmaAlih tempat kompleks Ligan-Reseptor ke dalam intiPengikatan kompleks pada sisi akseptor pada kromatinPengaktifan TranskripsiContoh reseptor glukokortikoid seperti reseptor kortikosteroid,reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.

Mekanisme Reseptor Glukokortikoid

Mekanisme Glukokortiroid

Reseptor terhubung Enzim melalui 2 pemberita kedua yaitu Posfatidil Inositol (PI) dan Diasilgliserol (DG)