Reseptor Sebagai Target Obat

Click here to load reader

download Reseptor Sebagai Target Obat

of 43

  • date post

    21-Jan-2016
  • Category

    Documents

  • view

    318
  • download

    20

Embed Size (px)

description

reseptop

Transcript of Reseptor Sebagai Target Obat

  • Reseptor Sebagai Target dan Aksi Obat

  • RESEPTOR?Komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein atau enzim)

    Berinteraksi dengan ligan/senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) dan senyawa eksogen (Obat dan Toksin) untuk menghasilkan respon seluler

    Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen atau eksogen dengan reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis)

  • Jenis-jenis ReseptorLipoprotein atau glikoprotein. Terikat kuat dalam membran plasma atau membran organel sel sebagai protein intrinsik

    Protein murni seperti enzimAsam nukleat

  • Jenis Ligan yang dapat berikatan dengan ReseptorHormon dihasilkan oleh kelenjar endokrin dan disekresikan melalui peredaran darah menuju sel target, (contoh insulin, testosteron)

    2. Neurotransmiter dilepaskan oleh ujung saraf sebagi respon dari depolarisasi, (contoh: asetilkolin, norepineprin)

    3. Sitokinligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas, (contoh: interferons, interleukins)

    4. Obat Merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar

  • Aksi Obat Reseptor k1[ O ] + [ R ] [OR] E k2

    Afinitas Aktivitas Intrinsik

  • k1 = kecepatan penggabunganK2 =kecepatan peruraianE =Efek Biologis

    Pada keadaan setimbang,

    [O] [R] = k1 = Kd = Tetapan disosiasi [ OR ] k2

    Saat OR = 50 % (efek setengah dari maksimal), ED50 (or EC50) sama dengan kd

  • AfinitasAfinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk berikatan pada reseptor.

    Tergantung dari struktur molekul obat dan sisi Reseptor

    Ikatan kovalen menghasilkan afinitas kuat, interaksi stabil dan nampak irreversibel. Ikatan non kovalen bisa menghasilkan afinitas kuat atau lemah, biasanya bersifat reversibel.

  • Aktivitas IntrinsikMerupakan suatu kemampuan obat untuk menimbulkan suatu efek biologis setelah membentuk kompleks dengan reseptor.

    Menunjukkan efikasi, besarnya Efek maksimum yang dicapai oleh suatu senyawa obat

    Karakteristik senyawa Agonis

  • Kurva Dosis Obat Vs Respon

  • ED50, LD50 dan ITED50 Dosis efektif tengah, dosis dimana 50% populasi/sampel menunjukkan efek biologi

    LD50 Dosis letal tengah , dosis yang membunuh 50% hewan percobaan

    IT = Indeks Terapi = LD 50 ED 50

  • Kurva Perhitungan IT

  • Kurva (Lanjutan)Semakin tinggi indeks terapi (IT) semakin baik. Hal ini merupakan ukuran keamanan suatu senyawa obat, makin tidak berbahaya suatu obat makin besar luas terapetiknya

    IT bervariasi dari 1,0 hingga >1000

    Obat yang bekerja pada reseptor atau enzim yang sama biasanya mempunyai nilai IT yang sama.

  • Kurva Dosis Obat Vs Respon Biologi

  • KURVA A ( Skala dosis aritmetik)Laju perubahan efek cepat pada awal dan melambat pada peningkatan dosis.

    Saat terjadi peningkatan dosis tidak lagi mengubah efek dan dicapai efek maksimal.

    Sulit untuk dianalisis secara matematis pada jenis kurva dosis aritmetik.

  • KURVA B ( Skala Dosis Logaritma)Kurva logaritmik mengubah kurva hiperbolik menjadi sigmoid (mendekati garis lurus).

    Hal ini lebih menguntungkan dibanding skala dosis, karena proporsi dosis setara dengan efek sehingga mudah dianalisis secara matematis

  • AGONISSuatu ligan yang memiliki baik afinitas dan aktivitas intrinsik

    Agonis terbagi 2: Agonis Penuh (full Agonist), Afinitas besar dan Aktivitas intrinsik = 1

    2. Agonis Parsial ( Partial Agonist), Afinitas besar namun Aktivitas intrinsik < 1

  • Agonis Penuh dan Agonis Parsial

  • Kurva Dosis-Respon

  • Kurva Dosis Respon (Lanjutan)Obat a dan b dengan nilai ED50 berbeda memperlihatkan kerja obat dalam deretan yang sama yang bekerja terhadap sisi reseptor yang sama tapi dengan aktivitas intrinsik berbeda. Afinitas Obat b lebih rendah dari a sehingga memerlukan dosis yang semakin besar untuk mencapai Efek yang samaKurva ketiga (a) adalah kerja obat a dengan penambahan AntagonisKurva c adalah kerja Agonis Parsial

  • ANTAGONISAdalah suatu senyawa yang menurunkan atau mencegah sama sekali efek agonisMempunyai Afinitas besar tetapi Aktivitas intrinsik = 0Jenis AntagonisAntagonis KompetitifAntagonis Non kompetitifAntagonis FungsionalAntagonis Kimia

  • Aksi Agonis dan Antagonis

  • Antagonis KompetitifAntagonis kompetitif bersaing dengan Agonis pada Reseptor yang sama (pada sisi aktif)

    Sesuai Hk. Aksi Masa, masing-masing dapat mengusir yang lain dari Reseptor akibat kenaikan konsentrasi dari salah satu senyawa

    Mempunyai afinitas terhadap reseptor, tapi aktivitas intrinsik = 0

  • Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Kompetitif

  • Keterangan Kurva (Lanjutan)0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis kompetitif1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis Kompetitif dalam jumlah tertentuCiri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya Pergeseran sejajar ke kanan kurva Agonis dan mengurangi afinitas AgonisSemakin besar pergeseran, semakin kuat Afinitas antagonis dan semakin besar konsentrasi Agonis untuk menggeser AntagonisContoh pada Antihistamin

  • Antagonis Non KompetitifAntagonis ini melemahkan agonis pada tempat kerja lain pada reseptor yang berbeda dengan tempat ikatan Agonis. Reseptor yang mempunyai beberapa tempat ikatan disebut Alosterik

    Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal

    Mekanisme penghambatan:Terjadinya perubahan konformasi makromolekul ReseptorProses yang sedang terjadi dipengaruhi setelah pembentukan kompleks [OR]

  • Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Non Kompetitif

  • Keterangan Kurva (Lanjutan)0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis non kompetitif1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis non Kompetitif dalam jumlah tertentu

    Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya Penurunan kemiringan kurvaSemakin besar kemiringan kurva, Efek maksimum (Aktivitas intrinsik) menurunContoh pada Papaverin

  • Perbandingan Agonis, Antagonis Kompetitif dan Antagonis Non Kompetitif

  • Antagonis Fungsional dan FisiologiAdalah Antagonis yang terjadi akibat dua agonis bekerja pada dua macam reseptor berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan

    Antagonisme fungsional Terjadi pada dua macam reseptor yang berbeda dalam sistem sel yang samaContoh : antagonisme antara senyawa Kolinergik atau senyawa histaminergik dan obat -adrenergik pada otot bronkhus

    Antagonisme fisiologis Terjadi pada dua macam reseptor berbeda dan berada pada sistem yang berbeda.Contoh : antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengandihidralazin (penurunan TD)

    Jenis Antagonis ini sangat penting terutama dalam menangani kelebihan dosis dan keracunan

  • Antagonis KimiaAntagonisme yang terjadi pada dua senyawa dan mengalami reaksi kimia

    Terjadi inaktivasi atau penurunan efek biologi

    Tak tergantung pada Reseptor

    Contoh : Tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al) sehingga efek obat berkurang

  • Jenis Reseptor Berdasarkan tranduksi SignalReseptor terkait dengan kanal ionReseptor terhubung dengan enzimReseptor terkopling protein GReseptor yang berhubungan dengan reseptor nuklear

    Tranduksi Sinyal adalah suatu proses penyampaian pesan luar sel yang dibawa oleh Ligan, kemudian berikatan dengan Reseptor di dalam sel atau membran sel yang mengakibatkan ada suatu perubahan aktivitas biologi.

  • Tranduksi Signal Obat-Reseptor

  • Jenis Reseptor yang memberikan Efek Selular

  • Reseptor terhubung Kanal IonReseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. Respon terjadi dalam hitungan milidetik.

    Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3

  • Contoh Reseptor Terhubung Kanal Ion

  • Antaraksi Agonis Reseptor yang membuka Saluran

  • Antaraksi Antagonis Reseptor yang membuka Saluran

  • Reseptor terkopling protein G

    GPCR (G Protein Couple Reseptor) berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanalContoh; Reseptor Histamin1, Reseptor Muskarinik, Adrenoreseptor

  • Mekanisme Reseptor terkopling ProteinG

  • Reseptor terhubung Transkripsi Gen (Reseptor Nuklear)Beberapa ada di sitosol dan merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelahMekanisme: Pengaktifan Reseptor di sitoplasmaAlih tempat kompleks Ligan-Reseptor ke dalam intiPengikatan kompleks pada sisi akseptor pada kromatinPengaktifan TranskripsiContoh reseptor glukokortikoid seperti reseptor kortikosteroid,reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.

  • Mekanisme Reseptor Glukokortikoid

  • Mekanisme Glukokortiroid

  • Reseptor terhubung Enzim melalui 2 pemberita kedua yaitu Posfatidil Inositol (PI) dan Diasilgliserol (DG)