TEORI OBAT-RESEPTORKimia Medisinal STFB

1. Sistem Biologis

• Organisme utuh: Komplek

• Organ

• Jaringan

• Sel

• Struktur Sub Selular

• Molekul (Protein): Sederhana

• Obat: memodifikasi fungsi normal sel/jaringanObat: memodifikasi fungsi normal sel/jaringan

2. Target Kerja Obat

• Reseptor

• Enzim

• Protein transport

• Asam nukleat

• Letak: permukaan atau di dalam selLetak: permukaan atau di dalam sel

• Pembentukan kompleks ligan-targetPembentukan kompleks ligan-target

3. Tempat Pengikatan (Binding Site)

• Sering dinyatakan sebagai reseptor

• Ikatan Ligan-Target sangat spesifik: afinitas ikatan tingggi

• Penyebab: (1) Interaksi hidrofobik, (2) Ikatan Hidrogen, (3) Komplek transfer muatan, (4) Interaksi dipol-dipol, (5) Ikatan Kovalen

RESEPTOR

• Adalah : komponen sel yg bergabung dengan obat secara kimia agar dapat menimbulkan efek.

• Istilah reseptor menggambarkan tempat dimana obat berantaraksi untuk menimbulkan efek biologis.

• Hanya sedikit molekul obat yg diperlukan untuk menimbulkan respon yang melibatkan jaringan. Dalam mencapai respon ini terdapat dua kondisi yaitu :

1. Obat harus mencapai reseptor

2. Obat harus memiliki sifat-sifat yang dibutuhkan dalam struktur kimianya untuk menjamin pengikatannya efisien

KONSEP RESEPTOR & SEJARAH

• LANGLEY (1878) :obat bereaksi pd tempat spesifik yg reaktif yaitu molekul atau

bagian dari molekul dlm tubuh manusia.

• ERHLICH (1910) :tempat yg reaktif merupakan bagian makromolekul dan efek biologi itu

ditimbulkan oleh ikatan obat pada letaknya.

• Beberapa pandangan : banyaknya obat berikatan dgn beberapa situs yg sgt selektif dan sangat spesifik dlm jaringan dan menunjukkan aktivitas biologisnya. Bhw obat spesifik menimbulkan efek dgn cara berantaraksi dg makromolekul khusus dlm sel hidup (yg dinamakan reseptor).

WUJUD RESEPTOR

1. Lipoprotein atau

glikoprotein : adalah jenis reseptor yg paling umum. Keduanya biasanya terpadu kuat dlm membran plasma atau membran organel sel sbg protein intrinsik. Akibatnya mrk sulit diisolasi krn strukturnya terkungkung oleh membran sekitarnya.

2. Lipid (kadang2 dapat dianggap sbg reseptor)

3. Protein murni, berfungsi sbg reseptor obat sbgmn halnya enzim

LOKASI RESEPTOR

• Reseptor membran: terletak di dalam membran

mis: reseptor kolinergik, reseptor adrenergik

• Reseptor intraseluler: terletak di dalam sel, mis

reseptor hormon steroid, tiroksin, vit D

Polaritas ligan pada reseptor membran > intraseluler

Membran sifat lipoid---- utk bisa masuk sel hrs menembus membran

PENAMAAN RESEPTOR

Nama syw endogen Nama reseptor

Asetilkolin R. kolinergik

Noradrenalin/adrenalin R.adrenergik= adrenoreseptor

insulin R. insulin

histamin R. histamin

Morfin, kodein R. opiat

Tergantung senyawa yg menanggapi

Topologi Reseptor

• Rantai polipeptida: 400-500 asam amino

• 7 domain transmembran, masing-masing 20 asam amino

• Amino terminal: ter-glikosilasi

• Karboksi terminal: Tempat pengikatan protein G

4. Agonis - Antagonis

• Agonis: Ikatan Ligan-Target menyebabkan reaksi lanjutan

• Antagonis: Obat menghalangi pengikatan ligan fisiologis dengan molekul target

• ASEPTOR: senyawa yg dapat mengikat obatttp tdk menimbulkan efek mis. Proteinplasma

(Lihat gambar !!)

TEORI INTERAKSI OBAT-RESEPTOR

1. TEORI PENDUDUKAN:

Efek merupakan fungsi pendudukan reseptor oleh agonis

2. TEORI LAJU:

Efek mrpk fungsi laju pendudukan reseptor oleh agonis

TEORI PENDUDUKAN

• E = k (AR) ; efek sebanding dg komplek agonis-reseptor

• Em = k (R)T ; efek maks tercapai jika semua reseptor telah diduduki oleh agonis……Ka = (A)50% = kadar obat yg dpt meyebabkanefek 50% efek maks

ANTAGONISME FARMAKOLOGI

• Antagonisme yang terjadi pada tingkat reseptor

• Ada 2:

1. Kompetitif

2. Non kompetitif

Antagonisme kompetitif

• Obat A (agonis) dan obat B (antagonis) bekerja pada reseptor yg sama secara reversibel

• Antagonis mpy afinitas thd reseptor ttp tdk mpy akt intrisikContoh:Histamin---- antihistamin ( cimetidin, difenhidramin dll)Asetilkolin---- atropinIsoprenalin---- propanolol

CIRI ANTAGONISME KOMPETITIF

1. Tidak mengubah efek maks agonis

2. Afinitas agonis terhadap reseptor menjadi lebih kecil

3. Untuk memberikan efek maks yg sama dosis agonis hrs lebih besar

4. Kurva KLDR geser kanan sejajar

5. Antaraksi agonis-antagonis reversibel

ANTAGONISME NON KOMPETITIF

• Adalah antagonisme yg bekerja pada reseptor yg sama secara ireversibel

• Ciri: afinitas agonis tetap

• Efek maksimum berkurang

• Parameter pD2’ : log negatif kadarantagonis yg menyebabkan kadarnyaEmaks agonis berkurang 50%

ANTAGONISME FISIOLOGI/FUNGSIONAL

• Agonis dan antagonis mpy reseptor sendiri--- mpy aktv intrisik--- timbul efek--- efekberlawanan

• Reseptor bekerja pada sistem yang sama

Contoh: histamin (bronkokontriksi) dg salbutamol (bronkodilatasi)

Histamin (vasokontriksi) dg norepinefrin (vasokontriksi)

ANTAGONISME BIOKIMIAWI

• Mempengaruhi proses biokimiawi

• Obat ke-2 mempengaruhi secara tdklangsung obat ke-1 yg tersedia padatempat kerja Mis: mempengaruhi eliminasi agonis kompetisi transport

• Contoh: warfarin dg fenobarbital

ANTAGONISME KIMIA

• Agonis + antagonis --- produk yg tidak aktif

• Mis tetrasiklin dg kalsium

Agonis-antagonis (1)

Agonis-antagonis (2)

ANTAGONISME

• Adalah: peristiwa pengurangan atau penghapusan efek suatu obat oleh obat lain :

• Ada 4 macam:

1. Farmakologi

2. Fisiologi/fungsional3. Biokimiawi4. Kimiawi

5. Interaksi Hidrofobik

• Bila dalam larutan berair terdapat molekul hidrofob, molekul air akan tersusun disekeliling molekul tersebut membentuk cluster

• Semakin kompak molekul hidrofob, dibutuhkan molekul air lebih sedikit

6. Ikatan Hidrogen

• Ikatan non kovalen terpenting dalam sistem biologis

• Merupakan faktor „pengenal jarak jauh“ yang penting

• Dipengaruhi oleh faktor steris

• Mengikuti hukum Coulomb

Gambaran ikatan obat-reseptor

7. Komplek Transfer Muatan

• Komplek yang membentuk pasangan ion dimana terjadi keadaan transisi transfer muatan

• Kelompok donor dan akseptor muatan

• Donor: (1) struktur kaya elektron π (alken, alkin, (sistem aromatik); (2) struktur yang memiliki elektron sunyi

• Akseptor: (1) struktur yang defisit elektron π, struktur yang memiliki gugus penarik elektron; (2) atom H yang bersifat asam lemah (CH-asiditas)

8. Interaksi Dipol-Dipol, Ikatan Ionik

• Perbedaan elektronegativitas antar atom menyebabkan distribusi elektron asimetrik dalam suatu molekul: terbentuk dipol elektronik

• Terjadi pada berbagai gugus fungsi yang lazim terdapat pada molekul obat: keton, ester, eter, amid, nitril dll.

• Interaksi dipol-dipol atau ion-dipol membantu menstabilkan komplek obat-reseptor

9. Ikatan Kovalen

• Tidak terlalu banyak berperanan dalam interaksi obat

• Beberapa contoh: alkylating agent, asam asetil salisilat, penisilin, sefalosporin

10. Reseptor Terikat Protein G