Mekanisme Kerja Obat- Reseptor

Click here to load reader

  • date post

    14-Jul-2016
  • Category

    Documents

  • view

    176
  • download

    19

Embed Size (px)

description

Mekanisme Kerja Obat- Reseptor

Transcript of Mekanisme Kerja Obat- Reseptor

Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obatObat menimbulkan efeknya melalui berbagai cara yang berbeda. Caranya dapat berdasarkan fisikokimia, farmakodinamik atau interaksi farmakokinetik dengan sistem biokimia dan fisiologi. Mekanisme kerja utama obat bukan merupakan satu-satunya yang dapat mempengaruhi zat yang berada dalam tubuh namun terdapat berbagai cara kerjanya. Sebagai contoh, berbagai obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu tipe reseptor dan beberapa obat juga dapat mengubah farmakokinetik dari obat yang diberikan sebelumnya melalui induksi atau hambatan enzim.

Mekanisme fisikokimiaMekanisme ini umunya tidak spesifik dan bergantung pada sifat fisikokimia dari setiap obat yang meliputi ukuran molekul dan bentuknya, derajat isonisasi dan nilai pKa dari setiap unsurnya serta daya larut obat dalam lemak dan air.Mekanisme fisikokimia obat yang tidak spesifik meliputi :- Netralisasi (efek pH)- Efek osmotik- Absorpsi- KelasiNetralisasi Cara kerja obat ini khas pada obat antasida. Natrium sitrat merupakan asam lemah dan jika bergabung dengan asam hidrochlorida yang merupakan asam kuat di lambung akan menghasilkan natrium klorida dan asam sitrat yang merupakan asam yang cukup lemah sehingga dapat mengurangi pH dalam lambung. Kalsium bikarbonat juga merupakan antasida yang cukup efektif namun dapat menghasilkan karbondioksida yang dapat menyebabkan distensi abdomen dan flatus. Untuk menghindari masalah ini, maka natrium sitrat dapat diberikan sebelum operasi untuk mengurangi resiko aspirasi lambung pada pasien yang beresiko tinggi yang memerlukan anestesi umum. Natrium sitrat sebaiknya tidak digunakan dalam jangka panjang karena kandungan natriumnya cukup tinggi, idealnya obat antasida sebaiknya tidak digunakan dalam jangka waktu lama. Preparat aluminium hidroxida pada dasarnya tidak larut dan dapat bertahan lama, sehingga mendekati kategori obat yang ideal untuk dikonsumsi, namun dalam pemakaiannya harus tetap berhati-hati terhadap terjadinya gagal ginjal. Contoh lain dari netralisasi adalah penggunaan protamin dalam melawan efek heparin (lihat bagian 3, Bab 17, hal 701). Protamin berasal dari protein spermatozoal ikan yang kandungan argininya cukup tinggi, sehingga kaya akan muatan positif sedangkan heparin sendiri mengandung muatan negatif. Kombinasi antara protamin dan heparin menghasilkan suatu kompleks yang tidak menimbulkan efek antikoagulan.Efek osmotikManitol adalah alkohol yang berasal dari gula mannosa. Manitol ini tidak dimetabolisme tetapi menimbulkan efek osmotik pada plasma, seperti glukosa, yang dapat memicu ekspansi volume ekstraseluler, mengurangi viskositas darah dan menimbulkan efek diuresis. Manitol seluruhnya disaring dan direabsorsi secara minimal. Pemberian dosis manitol perlu diperhatikan untuk menghindari kerusakan fungsi tubular ginjal akibat tingginya osmolalitas plasma.AbsorpsiAbsorbsi yang tidak spesifik dari berbagai obat bertujuan untuk mengaktivasi charcoal yang nantinya berguna dalam penanganan overdosis obat dengan cara mengeluarkan obat dari dalam lambung. Fungsi Charcoal sendiri tidak efektif terhadap keracunan lithium, sianida, besi, ethanol atau methanol.Kompleks Kelasi dan inklusiLogam besi berat seperti timah, arsen, dan tembaga dapat dikeluarkan secara efektif melalui mekanisme yang melibatkan satu atau lebih bahan kelasi. Bahan ini mengandung atom oksigen, sulfur atau nitrogen yang membentuk ikatan kordinat dengan ion logam (ligan menyokong kedua elektron). Bahan kelasi yang ideal adalah bersifat larut dalam air, tidak mengalami proses biotransformasi, memiliki afinitas yang rendah terhadap kalsium dan membentuk kompleks logam yang non-toxic yang dapat dieksresi. Edetate calcium disodium (Ca2+ Na+2 EDTA) dan penicillamine dapat digunakan pada keadaan keracunan, penicillamin juga dapat digunakan pada keadaan keracunan tembaga dan merkuri. Secara alamiah, Cyclodextrins alpha, beta dan gamma terbentuk dari bucket-shaped oligosakarida yang dihasilkan dari pati; siklodestrin- memiliki enam dan delapan residu gula. Permukaannya dilapisi oleh suatu lapisan yang bersifat hidrofilik dan bagian dalamnya bersifat hidrofobik yang dapat memerangkap molekul lain dengan membentuk kompleks inklusi. Modifikasi siklodestrin digunakan secara luas untuk menyamarkan bau serta untuk sistem penghantaran obat, khususnya untuk obat yang kadar kelarutan dalam airnya rendah. Sebuah bahan siklodestrin- yang baru telah dikembangkan secara selektif dalam membentuk kompleks inklusi dengan rocuronium, tetapi kurang efektif dengan obat pelumpuh otot non-depolarisasi lainnya. Obat ini melawan efek obat blokade neuromuskuler non-depolarisasi tanpa menimbulkan efek yang tidak diinginkan dari penghambatan asetilkolinesterase. Radio-opasityMedia kontras mengandalkan bahan absorpsi sinar X untuk fungsinya masing-masing. Media kontras yang ideal sebaiknya lembam tetapi dapat dipilih untuk memastikan bahwa mereka terkonsentrasi di daerah tertentu seperti dalam sistem urinarius.Mekanisme farmakodinamikBanyak obat menimbulkan efeknya karena adanya interaksi dengan sisi spesifik dan selektif pada reseptor. Reseptor merupakan sebuah protein yang besar yang berhubungan dengan struktur seluler seperti membran sel, sitoplasma, membran intraseluler atau nukleus. Selektivitas ini berasal dari konfigurasi kimia 3D dari obat, yang cocok dengan sisi protein yang relevan dan memungkinkan terjadinya pengikatan pada tempat tersebut. Efek yang diamati kemudian dihasilkan secara langsung atau tidak langsung dari interaksi ini. Jenis aksi ini ditandai dengan adanya mekanisme kunci dan-gembok yang melibatkan gaya kimia yang berbeda yang memungkinkan obat untuk mendekati bagian yang aktif dan kemudian masuk ke daerah ikatan. Penarikan awal mungkin disebabkan oleh adanya gaya ion, namun stabilisasi terjadi karena adanya interaksi van der Waals ketika obat ini berdekatan dengan bagian perlekatan.

Mekanisme interaksi meliputi :- Obat dengan Reseptor membran sel- Obat dengan gerbang saluran ion - Obat dengan reseptor membran intraseluler- Obat dengan mekanisme reseptor sitosolikObat dengan Reseptor membran selBerbagai obat yang kami gunakan pada tindakan anestesi dengan menganggu pengikatan neurotransmitter alami ke sisi reseptor pada membran sel. Yang paling penting adalah ligand-gated ion channels dan reseptor protein-G. Mekanisme transduksi yang tergantung pada membran lainnya mungin juga penting misalnya aktivasi reseptor thyrosin kinase oleh insulin.Ligand-gated ion channelsIni sangat penting untuk membedakan saluran ion yang terbuka sebagai akibat dari perubahan potensial membran di sekitar saluran ion yang berhubungan dengan pengikatan neurotransmitter. Ligand-gated ion channel umumnya ditemukan di sinaps, yang terkait dengan membran pre dan postsinaps. Walaupun beberapa voltage-gated ion channel muncul di presinaps, saluran ini paling sering ditemukan di saraf akson atau di daerah yang tidak bersinaps dari membran otot polos dan skelet.Anestesi lokal seperti pada lidokain dan bupivacaine bekerja dengan memblok voltage-gated sodium channels. Obat ini biasanya diberikan pada lokasi yaang dekat dengan saraf perifer, aktivitas ini membutuhkan akses ke sisi sitosolik akson sehingga kelarutan dalam lemak cukup penting, walaupun bentuk yang terionisasi masih aktif. Beberapa antikonvulsan seperti obat lamotrigin dan carbamazepin bekerja dengan memblok pusat saluran natrium sehingga mengurangi rangsangan dari saraf. Obat Voltage-gated calcium-channel blockers seperti nefedipine dan verapamil bekerja dengan memblok saluran kalsium tipe-L: dimana timbulnya efek antihipertensi dan antiangina dikaitkan dengan aksi otot polos pembuluh darah, sedangkan efek myokardium menghasilkan aksi antiaritmia. Saluran kalsium tipe-T sentral diblok dengan obat anticonvulsant ethosuxamide.Berbagai obat yang kami gunakan untuk menganggu saluran ion neurotransmitter yang memediasi transmisi informasi yang cepat melalui sistem saraf pusat dan perifer. Aktivasi ligand-gated channels baik depolarisasi membran postsinaps yang memungkinkan transmisi sinyal listrik ke depan atau hiperpolarisasi membran, dalam menghambat sinyal. Terdapat tiga jenis reseptor ligand yang berbeda yang dapat dibedakan dari struktur subunitnya yang meliputi : reseptor pentamerik, ionotropic glutamat dan purinergic ionotropic. (gambar MD1)Reseptor Cys-loop pentamerik Contohnya yaitu nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), -aminobutyric acid type A receptor (GABAA), inhibitory glycine receptors (GlyR) dan 5-hydroxytryptamine (serotonin) type 3 receptor (5-HT3).Setiap subunit dari jenis pentamerik memiliki 4 domain transmembran heliks (TMD)-domain adalah bagian dari rantai protein yang berperan penting dalam fungsi protein tersebut, sering tidak berbentuk lipatan 3D (istilah yang digunakan ketika rantai protein melewati membran dan loop yang melengkung tanpa keluar dari sisi yang berlawanan dari membran). Nama cys-loop sendiri berasal dari sebuah fakta bahwa di dekat terminal-N eksraseluler terdapat 2 jembatan sistein disulpida yang dapat membuat terminal-N kembali ke struktur loop.Gambar MD1 skema ilustrasi dari golongan reseptor ionotropik. (A) Golongan pentametrik ditandai dengan adanya reseptor asetilkolin nikotinik pada neuromuskular junction; (i) konfigurasi subunit- terdapat 4 domain transmembran dan 2 jembatan sistein di dekat terminal NH2; (ii) pengaturan subunit seperti yang terlihat di atas- pada tanda panah tersebut memperlihatkan 2 sisi tempat pengikatan asetilkolin. (B) golongan glutamat ionotropik ditandai dengan adanya reseptor NMDA dengan tiga domain transmembran dan satu loop yang melengkung. (C) reseptor P2x ionotropik purinergik dengan dua domain transmembran sebuah loop ekstraseluler yang besar. Golongan pentamerik memberikan tempat paling penting dalam kerja obat penghambat neuromuskuler (nAChR) dan telah diakui untuk berbagai obat anestesi umum (GABAA): mekanisme kerja anestesi umum akan didiskusikan lebih detail di bawah ini. Kompo