Target Aksi Obat

5/28/2018 Target Aksi Obat

1/51

D E W I Y U L I A N A , S . S I . , M . F A R M . , A P T

TARGET AKSI OBAT


2/51

ObatEfek

Penggunaan

Mekanisme

Molekuler

FARMAKOLOGI MOLEKULER


3/51

LEVEL AKSI OBAT

Tingkatan utama aksi obat dari yang sederhana

menuju yang komplek :

molekuler,

subseluler, sel,

organ atau jaringan,

organisme utuh


4/51

Molekular Aksi obat

- Molekul pembawa signal

- (ligand)/first messenger

- Reseptor

- Second messenger- Intracellular signal

- Protein target

- Respon

Figure 6-3: Signal pathways


5/51

Berbagai target aksi obat

Kebanyakan target aksi terletak pada membran selSebagian besar reseptor adalah reseptor membran ada di permukaanBeberapa target aksi obat terdapat pada daerah intraseluler : reseptorintraseluler, enzim, nukleus


6/51

KANAL IONsebagai target aksi obat

Pertama kali dihipotesiskanoleh Alan Hodgkin dan AndrewHuxley (ahli biofisika Inggris)th 1952 Teori Impuls Syaraf hadiah nobel Erwin Neher danBert Sakman th 1970 menelitikeberadaan kanal ionmenggunakan teknik

perekaman elektrik(patchclamp) hadiah nobel 1991


7/51


8/51

Teknik patch clamp


9/51

DEFINISI DAN KARAKTERISTIKA

merupakan tempat bagi ion-ion tubuh untuk melakukantransport pada membran sel

Kanal ion merupakanprotein membran yangterdapat pada lapisan lipidmembran sel tersusun dari

beberapa sub-unit proteinmembentuk suatu poripori


10/51

lanjutanKanal ion terdapat pada hampir setiap sel

Fungsinya ?1. Transport ion2. Pengaturan potensial listrik melintasi membran sel3. Signaling sel

Kanal ion penting dalam proses normal tubuh beberapapenyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmiajantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dll.Kanal ion sebagian besar bersifat spesifik pada ion tertentuPembukaan atau penutupan kanal ion diatur :1. senyawa kimia (ligan)2. sinyal listrik3. kekuatan mekanik


11/51

Bagaimana kanal ion dapat menjaga potensial seldalam kondisi istirahat ?

Istilah istilah :1. Depolarisasi :- Peningkatan potensial listrik pada daerah intraselulerdibandingkankondisi istirahat- Berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antaradaerahintra dan ekstra seluler2. Repolarisasi :- Kondisi kembalinya perbedaan polaritas membran sel

3. Hiperpolarisasi :- Peningkatan perbedaan polaritas membran sel antara daerahintra danekstra seluler4. Resting Potensial :

- Kondisi dimana perbedaan potensial listrik intra-ekstraseluler :60-80


12/51


13/51

1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels)- Berespon terhadap perubahan potensial membran- Terbuka jika depolarisasi, tertutup jika hiperpolarisasiContoh : kanal ion Na dan K pada sel syaraf, dan kanal Ca pada selsaraf2. Kanal ion teraktivasi ligan(ligand-gated channel)- Berespon terhadap ligan yang berada pada daerah ekstrasel kanal

Contoh : reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor NMDA3. Kanal ion teraktivasi molekul intraseluler- Berespon terhadap senyawa intraseluler misal Ca++ dan cAMP

Klasifikasi kanal ion berdasarkan carateraktivasinya


14/51

4. Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik(stretch-activated

channel)- Berespon terhadap kekuatan mekanik yang timbul dariperegangan atau pengerutan lokal membran sekitar kanal ion5. Kanal ion terhubung Protein G (G protein-gated channel)- Teraktivasi jika protein G teraktivasi

Contoh : reseptor asetilkolin muskarinik

a voltage-gated potassium channel(a) and a stretch-activated channel(b).The peptides VSTX1 (a, red) and

GsMTx4 (b, purple) partition withinthe membrane. Figure show thatopening of the gate in B is blockedthrough alterations in lipid packingat the interface between themembrane and channel.


15/51

Macam kanal ion

Kanal Na+

Kanal K+

Kanal Cl-Kanal Ca++


16/51

Peran kanal ion pada mahluk hidup

Kanal Na+

berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksidepolarisasi

Kanal K+

kekuatan penstabilrepolarisasi/hiperpolarisasi

Kanal Ca++

penting dalam signaling sel berbagai aksi: kontraksi,eksositosis, pelepasan neurotransmitter

Kanal Cl-

aliran osmotik, hiperpolarisasi


17/51

Keterangan :

- Kanal ion Na+, K+ danCa++ mempunyaistruktur yang mirip,kecuali bahwa kanal Khanya punya satu subunit- Tersusun dari asam

amino- Setiap kanal memilikisub-unit, yang setiapdomain memiliki 6

segmen atau helikstrans-membran.


18/51


19/51

Action potential is traveling away from the

site of depolarization

Na channel inactivation prevents the depolarizationfrom spreading backward


20/51

Contoh obat yang beraksi pada kanal ion Na


21/51

Kanal ion Ca++

Macam kanal ion Ca++ L channels (L-type) yang berartilong open time.- banyak dijumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan otak.- target aksi obat-obat antiangina dan antihipertensi : verapamil,nifedipin, diltiazem yang dikenal sebagai obat gol antagonis Ca++

T channel (T-type) yang berartitiny atautransient current.Kanal ini dapat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil.Target aksi etosuksimid, obat anti epilepsy jenis petit mal. N channel (N-type) yang berartineuronal.Kanal ini diaktivasi oleh depolarisasi yang besar, dan utamanya

berperan dalam pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf. P channel (P-type) yang berartiPurkinje

berperan dalam pelepasan neurotransmiter dari ujung saraf.


22/51

Calcium Ca++ merupakansecond messenger yang sangat banyak

digunakan pada berbagai fungsi sel

Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM), di

ekstrasel sebesar 1-2 mM. Di dalam sel, Ca++ tersimpan di dalam retikulum endoplasma

(pada sel saraf) atau di retikulum sarcoplasma (pada sel otot)

Fungsi ion Ca++ antara lain:

1. pelepasan neurotransmitter pada sel saraf

2. eksositosis pada secretory cells, contoh: histamin dari mastcells, insulin dari sel di pankreas

3. kontraksi otot


23/51

Bagaimana Ca meregulasi pelepasanneurotransmiter ?


24/51

Bagaimana peran Ca dalam proses eksositosis?contoh: insulin dari sel Langerhans pankreas

http://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-action

sulfonylureasacetohexamide-glibenclamide-glipizide-glicazide-chlorpropamide.html
http://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-actionhttp://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-action


25/51

Bagaimana peranan Ca dalam kontraksi otot ?

Mekanisme umum:

Ca++ harus berikatan dengan suatu reseptor Ca yangakan memediasi efeknya Calmodulin yaitu suatu Ca++-

binding protein yang dijumpai pada semua sel eukariot

,umumnya 1% dari total massa protein sel

Calmodulin sendiri tidak memiliki aktivitas enzimdimana setelah mengikat Ca (menjadi Ca++/calmodulin)dia bekerja dengan mengikat protein lain, yaitu:

Ca++/calmodulin-dependent protein kinase (CaM-kinase)

Contoh CaM-kinase: myosin light-chain kinase (MLCK)


26/51


27/51

Bagaimana Ca berperan dlm kontraksi otot polos ?


28/51


29/51

Contoh obat yang beraksi pada kanal Ca

Antagonis Ca (Nifedipin, verapamil, diltiazem) antihipertensi, anti angina


30/51

Kanal ion K+

Peran : sebagai kekuatan penstabil untukrepolarisasi dan mengatur resting potensial

Pembukaan kanal K+ menyebabkan aliran K+

keluar ke ekstra sel hiperpolarisasi hambatantransmisi potensial listrik

Malfungsi kanal ion K+ hambatan terhadaphiperpolarisasi dapat menyebabkan

hipereksitabilitas jaringan : misal penundaanrepolarisasi ventrikel aritmia jantung


31/51


32/51


33/51

Kanal ion Cl -

Fungsi kanal Cl dalam sel adalah untuk :1. regulasi volume dan homeostasis ionik,2. transport transepithelial, and3. Regulasi eksitabilitas elektrik Pembukaan kanal Cl

- aliran Cl- masuk dalam sel menyebabkan hiperpolarisasi- Inaktivasi kanal Cl - menyebabkan hipereksitabilitasBeberapa jenis kanal Cl dapat diaktivasi oleh kekuatan mekanik so

sel membengkak so kanal terbuka so Cl keluar sel dikuti olehkation dan air jadi mengempis kembali

Contoh kanal ion Cl terdapat padacystic fibrosis transmembraneconductance regulator (CFTR) dimana malfungsi CFTRmenyebabkan disfungsi kanal ion Clso cystic fibrosis, infertilitaspada pria


34/51


35/51

Jentsch, T. J. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2039-2046

Diverse roles of Cl- channels in transepithelial transport


36/51

ENZIM


37/51

ENZIMsebagai target aksi obat

Enzim merupakan suatu protein yang berfungsisebagai katalis proses-proses kimia atau biokimiadalam tubuh

Aksi obat pada enzim diperantarai 2 mekanisme :1. Molekul obat sebagai substrat analog yang beraksi

sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim

2. Molekul obat sebagai substrat yang salah/palsu

(false substrate) molekul obat mengalamitransformasi kimia membentuk produkabnormal jalur metabolik berubah


38/51


39/51


40/51

MOLEKUL PEMBAWA


41/51

MOLEKUL PEMBAWAsebagai target aksi obat

Klasifikasi Protein Transport Membran

1. Transporter :

a. uniport

b. symportc. antiport

2. ATP-powered Ion Pump

Contoh : Na+/K+ ATPase, pump kalsium, K+/H+ATPase di sel parietal lambung


42/51


43/51


44/51


45/51

B Antiport


46/51

B.AntiportDefinisi : transporter yang menggunakan gradient elektrokimia dari satu ionuntuk menggerakkan ion lainnya untuk melintasi membran pada sisi yanglain

Contoh : Ca2+ exchanger so menukar 3Na+ untuk 1 Ca++

C. Hidrophilic Agent Transporter (Uniport)Definisi : transporter yang membantu transport senyawa hidrofilik (selainion) dalam melintasi membran sel.Contoh : GABA transporter, GLUT (glucose transporter), Cholin transporterContoh obat yang beraksi pada uniporter :1. Tiagabin (obat antiepilepsi) dapat menghambat pengambilan kembali(reuptake) GABA menuju ujung saraf prasinaptik so aktivitas sel sarafberkurang2. Hemikolinium dapat menghambat reuptake kolin so menurunkan aktivitas

saraf kolinergik


47/51


48/51


49/51


50/51


51/51

Target Aksi Obat

Documents

Transcript of Target Aksi Obat