RESEPTOR INTI SEBAGAI TARGET

AKSI OBATOleh :Jenifer A. Mapaliey

Yelda KapitanMagdarina Tombeng

Yuniven M. AninWa Ode Alfia

ErawatiNafrizal Zakaria

Pendahuluan• Regulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh

bagi perkembangan, homeostatis, serta adaptasi MH terhadap lingkungan.

• Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau nuclear receptor. Dinamankan demikian, karena reseptor ini umumnya terletak di ruang intrasel yang akan beraksi di nukleus.

• Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot molekul kecil (<1000 dalton) dan bersifat lipofilik, sehingga dapat menembus membran sel dengan mudah. Contoh: glukokortikoid, vitamin D, asam retinoat, dan hormon esterogen.

• Reseptor inti memiliki 2 tempat ikatan: Tempat ikatan dengan ligan Tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA

• Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis, reseptor akan berpindah ke nukleus dan akan mengikat hormone response element (HRE) spesifik, sehingga terjadi regulasi ekspresi gen tertentu.

• Macam-macam reseptor inti beserta ligannya

Reseptor Glukokortikoid

Steroid

Kortikosteroid

MineralokortikoidGlukokortikoid

Dihasilkan tubuh

Kortisol Aldosteron

Steroid sintesis

Deksametason Prednison

Triamnisolon Betametason

metilprednisolon

Dll

Start here..

• Aksi senyawa glukokortikoid sangat luas karena mempengaruhi sebagian besar sel dalam tubuh dan semua aksi tersebut diperantarai oleh ikatan senyawa steroid dengan reseptornya, yaitu reseptor steroid atau reseptor glukokortikoid (GR= Glucocorticoid receptor)• Reseptor glukokortikoid ini dijumpai hampir disemua jaringan. Sebagian besar berada didalam sitoplasma (90% di sitoplasma, 10% di nukleus).

Mekanisme kerja

• Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja dengan cara berikatan dengan reseptornya yaitu suatu reseptor intraseluler meregulasi transkripsi gen mRNA mrnghsilkan protein tertentu mempengaruhi fungsi sel tertentu

• Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn ligan bisa terdapat di dalam nukleus atau berada di luar nukleus dengan berikatan dengan suatu protein chaperon (pengantar), yaitu heat shock protein (hsp)

Mekanisme Kortikosteroid sebagai Antiinflamasi

RESEPTOR PPAR

Peroxisome proliferators-activated receptor

Apa itu PPAR

Salah 1 reseptor intraseluler

Target utama agen

terapi penyakit metabolik

Obesitas, diabetes, gangguan kardiovaskular dan cancer

Peroxisome ???? Perox

isomeme proliferators activated receptors

. . . suatu organel dlm hati yang terlibat dalam oksidasi asam lemak dan proliferasinya dipicu oleh suatu ligan. . .

Kenapa disebut PPAR ??

Karena reseptor ini diaktifkan oleh suatu ligan yang dapat menginduksi

atau menstimulir proliferasi peroxime di hati.

Pembagian Subtipe / bentuk isoform PPAR

.

PPARα PPARδ

PPARγ

Masing masing memiliki ligan, target gen dan fungsi biologis yang berbeda !!!

Beberapa Tipe PPAR dan distribusinya antara lain....

PPAR α terdapat pada hati, ginjal, jantung, otot dan jaringan adipose. PPAR γ1 terdapat pada jantung, otot, colon, ginjal, pankreas dan limpa. PPAR γ2 terdapat pada adipose (dengan 30 asam amino lebih panjang) PPAR γ3 terdapat pada makrofag, usus besar dan adipose. PPAR δ terdapat pada otak, adipose dan kulit

Mekanisme Umum

Semua reseptor PPAR berada dalam bentuk dimer/kompleks dengan suatu protein lain yaitu Retinoid X receptor (RXR)

Signaling reseptor PPAR oleh kofaktor

Ko- aktivator

Mengaktifkan reseptor

Ko-reseptor

Menurunkan aktivitas reseptor

KOFAKTOR

Ko aktivator

CBP, SRC-1, PBP, PGC-1

Ko reseptor

SMRT (Silencing

Mediator For Retinoid And

Thyroid)

Mekanisme umum

• Jika reseptor berikatan dengan ligan(alami / sintetik),• PPAR teraktivasi >> akan mengalami perubahan konformasi yang

memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer dengan reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).

• Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi.

• Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator.• >> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen dari

faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang berperan dalam perubahan fungsi biologis

• Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor (RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target. Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE (peroxisome proliferator response element). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor hormon tiroid.

• Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCAXAGGTCA dengan X sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada region promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan ligannya, transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah asam lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ2 dan leukotrien B4(mengaktifkan PPARα).

• PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional. Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan binding domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan LBD memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix dan sebuah beta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD akan mengaktifasi reseptor.

RESEPTOR TARGET AKSI OBAT

PPAR α merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat ( golongan obat penurun kolesterol ) seperti :

- Klorfibrat

- Gemfibrozil PPAR γ dapat menjadi target aksi obat-obat golongan

tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti :

- Troglizaton

- Pioglizaton

- Siglizaton

- Englizaton

- Rosiglizaton

Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.

Mekanisme PPAR γ meningkatkan sensitivitas insulin

• Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan sintesis(upregulate) sejumlah protein yang berperan dalam transduksi signal reseptor insulin yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4, suatu transporter glukosa.

•  (berdasarkan penelitian terbaru) aktivasi PPAR γ mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin

Adinopektin : suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin

Resistin juga berasal dari sel adiposit, dan terkait dengan resistensi

insulin

Ringkasan Mekanisme PPAR γ

Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan mendown-regulasi resistin (faktor resistensi insulin)

Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang meningkatkan aksi insulin.

( efek ini sangat berperan dalam mengurangi keparahan diabetes)

Selain itu golongan glitazon juga mempengaruhi metabolisme lipid Meningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low

density lipoproteins (VLDL) sehingga menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL

Karena itu, obat golongan tiazolidindion menjadi alternatif pengobatan DM tipe II dengan obesitas, terutamayang mengalami resistensi insulin.

Reseptor Estrogen

• Reseptor estrogen (ER) adalah salah satu anggota reseptor inti yang memperantarai aksi hormon estrogen (17b-estradiol) di dalam tubuh

• Fungsi Estrogen :Meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel pada

sistem reproduksi, pria dan wanita Meningkatkan kadar HDL dan menurunkan LDL Berperan dalam perkembangan otak, penyakit

autoimun, dan metabolisme tulang Memicu pertumbuhan, proliferasi, dan metastase kanker

payudara

• ER terdiri dari 2 subtipe : ERα dan ERβ

• Sama-sama dapat berikatan dengan estrogen maupun agonis atau antagonisnya, tetapi distribusi dan konsentrasi dalam tubuh berbeda

• Dapat dijumpai bersama-sama atau sendiri sendiri dalam berbagai jaringan tubuh

Molekul ER memiliki tiga tempat ikatan spesifik:

Terhadap ligan yang disebut ligand binding domain (LBD) atau disebut juga AF-2

Terhadap growth factor disebut AF-1Terhadap DNA , yang di sebut DNA-

binding domain (DBD). DBD adalah bagian yang nantinya akan berikatan dengan estrogen response element (ERE)

Aktivasi ER oleh estrogen

Obat yang bekerja pada ER

• Gol.obat yang mengikat ER dan berkompetisi dengan estrogen untuk berikatan dengan reseptornya disebut Selective Estrogen Receptor Modulators atau SERMs

• ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda. Hal ini memungkinkan SERM beraksi secara selektif pada ER pada jaringan tertentu.

• Suatu SERM mungkin menghambat ER di payudara (Menghambat pertumbuhan sel kanker payudara) tetapi mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus (Memicu kanker rahim)

• Contoh : Tamoksifen, bersifat Antagonis (antiestrogenik) pada sel-sel payudara tetapi bersifat Agonis (estrogenik) pada tulang, sistem kardiovaskular dan sel-sel endometrial uterus.

Lanjutan....

• SERM juga dikembangkan sebagai obat untuk mencegah dan mengatasi osteoporosis, terutama pada wanita yang mengalami menopause. Contohnya : Raloksifen, Bazedoksifen dan yang terbaru yaitu Lasofoksifen (Oporia dari Pfizer).

• Lasofoksifen dapat mengikat reseptor estrogen dengan afinitas yang sebanding dengan 17β-estradiol. Dibandingkan raloksifen, lasofoksifen lebih efektif dalam meningkatkan densitas/kepadatan tulang pada wanita pasca menopause, demikian juga dengan penurunan kolesterol LDL. Sehingga saat ini lasofoksifen dikembangkan sebagai obat kanker payudara dan hiperkolesterolemia.

Terima kasih