Reseptor Inti Sebagai Target Aksi Obat

Click here to load reader

download Reseptor Inti Sebagai Target Aksi Obat

of 37

  • date post

    07-Feb-2016
  • Category

    Documents

  • view

    342
  • download

    25

Embed Size (px)

description

Farmakologi Molekuler

Transcript of Reseptor Inti Sebagai Target Aksi Obat

RESEPTOR INTI SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

RESEPTOR INTI SEBAGAI TARGET AKSI OBATOleh :Jenifer A. Mapaliey Yelda KapitanMagdarina TombengYuniven M. AninWa Ode AlfiaErawatiNafrizal Zakaria

PendahuluanRegulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh bagi perkembangan, homeostatis, serta adaptasi MH terhadap lingkungan.Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau nuclear receptor. Dinamankan demikian, karena reseptor ini umumnya terletak di ruang intrasel yang akan beraksi di nukleus.Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot molekul kecil (> akan mengalami perubahan konformasi yang memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer dengan reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi.Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator. >> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen dari faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang berperan dalam perubahan fungsi biologisSeluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor (RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target. Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE (peroxisome proliferator response element). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor hormon tiroid. Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCAXAGGTCA dengan X sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada region promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan ligannya, transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah asam lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ2 dan leukotrien B4(mengaktifkan PPAR).PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional. Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan binding domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan LBD memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix dan sebuah beta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD akan mengaktifasi reseptor.

RESEPTOR TARGET AKSI OBATPPAR merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat ( golongan obat penurun kolesterol ) seperti :- Klorfibrat- GemfibrozilPPAR dapat menjadi target aksi obat-obat golongan tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti :- Troglizaton- Pioglizaton- Siglizaton- Englizaton- RosiglizatonMenjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.

Mekanisme PPAR meningkatkan sensitivitas insulin Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan sintesis(upregulate) sejumlah protein yang berperan dalam transduksi signal reseptor insulin yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4, suatu transporter glukosa.(berdasarkan penelitian terbaru) aktivasi PPAR mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin

Adinopektin : suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin

Resistin juga berasal dari sel adiposit, dan terkait dengan resistensi insulin

Ringkasan Mekanisme PPAR

Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan mendown-regulasi resistin (faktor resistensi insulin) Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang meningkatkan aksi insulin. ( efek ini sangat berperan dalam mengurangi keparahan diabetes)Selain itu golongan glitazon juga mempengaruhi metabolisme lipidMeningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low density lipoproteins (VLDL) sehingga menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDLKarena itu, obat golongan tiazolidindion menjadi alternatif pengobatan DM tipe II dengan obesitas, terutamayang mengalami resistensi insulin.Reseptor EstrogenReseptor estrogen (ER) adalah salah satu anggota reseptor inti yang memperantarai aksi hormon estrogen (17b-estradiol) di dalam tubuhFungsi Estrogen :Meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel pada sistem reproduksi, pria dan wanitaMeningkatkan kadar HDL dan menurunkan LDLBerperan dalam perkembangan otak, penyakit autoimun, dan metabolisme tulangMemicu pertumbuhan, proliferasi, dan metastase kanker payudara

ER terdiri dari 2 subtipe : ER dan ER Sama-sama dapat berikatan dengan estrogen maupun agonis atau antagonisnya, tetapi distribusi dan konsentrasi dalam tubuh berbeda Dapat dijumpai bersama-sama atau sendiri sendiri dalam berbagai jaringan tubuh

Molekul ER memiliki tiga tempat ikatan spesifik:

Terhadap ligan yang disebut ligand binding domain (LBD) atau disebut juga AF-2Terhadap growth factor disebut AF-1Terhadap DNA , yang di sebut DNA-binding domain (DBD). DBD adalah bagian yang nantinya akan berikatan dengan estrogen response element (ERE)

Aktivasi ER oleh estrogen

Obat yang bekerja pada ERGol.obat yang mengikat ER dan berkompetisi dengan estrogen untuk berikatan dengan reseptornya disebut Selective Estrogen Receptor Modulators atau SERMsER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda. Hal ini memungkinkan SERM beraksi secara selektif pada ER pada jaringan tertentu.Suatu SERM mungkin menghambat ER di payudara (Menghambat pertumbuhan sel kanker payudara) tetapi mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus (Memicu kanker rahim)Contoh : Tamoksifen, bersifat Antagonis (antiestrogenik) pada sel-sel payudara tetapi bersifat Agonis (estrogenik) pada tulang, sistem kardiovaskular dan sel-sel endometrial uterus.

Lanjutan....SERM juga dikembangkan sebagai obat untuk mencegah dan mengatasi osteoporosis, terutama pada wanita yang mengalami menopause. Contohnya : Raloksifen, Bazedoksifen dan yang terbaru yaitu Lasofoksifen (Oporia dari Pfizer).Lasofoksifen dapat mengikat reseptor estrogen dengan afinitas yang sebanding dengan 17-estradiol. Dibandingkan raloksifen, lasofoksifen lebih efektif dalam meningkatkan densitas/kepadatan tulang pada wanita pasca menopause, demikian juga dengan penurunan kolesterol LDL. Sehingga saat ini lasofoksifen dikembangkan sebagai obat kanker payudara dan hiperkolesterolemia.

Terima kasih