Interaksi Obat Dengan Reseptor

download Interaksi Obat Dengan Reseptor

of 17

  • date post

    07-Feb-2016
  • Category

    Documents

  • view

    117
  • download

    24

Embed Size (px)

description

farmakologi

Transcript of Interaksi Obat Dengan Reseptor

  • BAB III INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR

    A. KONSEP RESEPTOR Pada tahun 1970 farmakologi telah memasuki tahap baru yaitu penelitian

    mengenai reseptor yang meliputi teori reseptor, mekanisme reseptor yang

    melibatkan eksperimental labeling reseptor. Pendekatan pertama kali adalah

    diterapkan pada penelitian reseptor asetilkolin nikotinik. Racun ular kobra

    mengandung polipeptida yang berikatan sangat spesifik terhadap reseptor

    asetilkolin. Senyawa yang dikenal sebagai a-toksin dapat dilabel dan digunakan

    untuk assay reseptor pada jaringan atau ekstrak jaringan. Senyawa yang

    termasuk golongan tersebut adalah -bungarotoksin, merupakan komponen utama dari racun Bungarus multicinctus. Penanganan otot atau jaringan elektrik

    dengan suatu detergen non-ionik digunakan untuk membuat protein reseptor

    terikat membran yang mudah larut. Dengan preparasi berikutnya menggunakan

    kromatografi afinitas dapat mengisolasi reseptor asetilkolin nikotinik.

    Hal di atas merupakan salah satu penelitian mengenai reseptor yaitu

    menyelidiki spesifisitas reseptor. Dari berbagai penelitian mengenai reseptor,

    terdapat tiga sifat kerja reseptor terhadap agonjs yaitu pertama adalah

    mempunyai potensi tinggi (sensivitas tinggi). Pada umumnya, obat bekerja pada

    reseptor spesifik dengan konsentrasi yang sangat kecil misalnya histamin

    nerinteraksi dengan reseptor H-1 dan dapat menstimulasi kontraksi otot polos

    trakea marmut pada konsentrasi 10-6 M. Sifat yang kedua adalah spesifisitas

    kimiawi. Stereoisomer suatu obat dapat mepengaruhi aktivitas biologi dari obat

    yang bersangkutan. Kloramfenikol yang mempunyai 4 isomer hanya mempunyai

    aktivitas biologi pada struktur D(-) treo. Bahkan beberapa obat seperti sotalol,

    warfarin dan siklofosfamid yang mempunyai stereoisomer tidak hanya berbeda

    pada efek farmakologi tapi juga berbeda pada jalur metabolismenya. Sifat yang

    ketiga adalah spesifitas biologi. Efek farmakologi dari suatu obat dapat berbeda

    pada beberapa jaringan, misalnya efinefrin menunjukkan efek yang kuat pada

    otot jantung tapi lemah pada otot lurik.

    Telah disampaikan pada bab sebelumnya bahwa reseptor merupakan

    suatu komponen spesifik sel yang berinteraksi dengan suatu agonis sehingga

    menimbulkan peristiwa-peristiwa biokimia yang pada akhirnya menghasilkan

  • respon fisiologi. Reseptor merupakan suatu makromolekul yang berupa

    lipoprotein, glikoprotein, lipid, protein atau asam nukleat. Sebagian besar dari

    reseptor terdapat pada membran sel misalnya reseptor asetilkolin nikotinik,

    reseptor insulin, dan sebagian kecil terdapat di dalam sel atau intisel misalnya

    reseptor hormon steroid.

    Fungsi dari reseptor adalah melalui perubahan permeabilitas membran

    sel, pembentukan pembawa kedua (second messenger} misalnya cAMP,

    diasilgliserol dan mempengaruhi transkripsi den atau DNA. Dari fungsi tersebut,

    reseptor terlibat di dalam komunikasi antar sel. Reseptor menerima rangsang

    dengan berikatan dengan pembawa pesan pertama (first messenger) yaitu

    agonis yang kemudian menyampaikan informasi yang diterima ke dalam sel

    dengan langsung menimbulkan efek seluler melalui perubahan permeabilitas

    membran, pembentukan pembawa pesan kedua atau mempengaruhi transkripsi

    gen.

    B. KINETIKA INTERAKSI OBAT-RESEPTOR Mengacu pada penelitian Langley dengan menggunakan alkaloid, Erlich

    (1909) menduga bahwa aksi alkaloid pada reseptor adalah mudah lepas dan

    reversibel, dan tidak melibatkan ikatan kimia yang kuat. Analog! aksi obat pada

    reseptor adalah konsep kunci (obat) dengan gembok (reseptor).

    Asumsi sederhana mengenai pembentukan kompiek obat dengan

    reseptor diekspresikan sebagai reaksi kimia seperti berikut:

    Kompiek obat-reseptor Obat + Reseptor

    Atau,

    k1

    k2

    [D] + [R] [DR]

    Dimana, k1 dan k2 merupakan konstanta kecepatan pembentukan dan peruraian

    kompleks.

    Berdasarkan hukum aksi massa, kecepatan pembentukan dan peruraian

    yang direpresentasikan berturut-turut k1 [ D ] [ R ] dan k2 [ DR ]. Konsentrasi obat

    atau [ D ] merupakan konsentrasi obat dalam biofase. Dalam percobaan

  • reseptor, biofase tersebut adalah medium dari organ atau jaringan terisolasi.

    Pada ekuilibrium, kecepatan pembentukan dan peruraian kompiek adalah

    seimbang :

    K1 [D][R] = k2[DR] (1)

    Sehingga,

    k2 [D][R]

    = KD = (2)

    K1 [DR]

    Jumlah total reseptor (RT) adalah jumlah reseptor yang berikatan dengan

    reseptor membentuk komplek [ DR ] ditambah dengan jumlah reseptor bebas [R].

    [R] = [RT] - [DR] (3)

    Substitusi [ R ] dengan persamaan 1 akan menghasilkan persamaan

    [DR] [D]

    = r = (4)

    [RT] [D]+KD

    dimana [ DR ] / [ RT ], proporsi reseptor yang diduduki obat yang

    direpresentasikan r. Persamaan berikutnya adalah

    r

    [D] = - [KD] (5)

    1 -r

    persamaan yang sama diturunkan dari isoterm adsorpsi Langmuir dimana [ D ]

    merupakan konsentrasi ligan dan r adalah proporsi sisi potensial dari

    pembentukan komplek pada permukaan yang diduduki oleh ligan / agonis,

    dimana hubungan antara sisi adsorpsi dengan ligan adalah one-to-one .

    r [D]2 = [KD] 1 r

  • atau secara umum

    r [D]n = [KD] (6) 1 r

    dimana n adalah rasio molekular ligan (obat) per sisi adsorpsi (reseptor), dan K

    merupakan suatu konstanta yang identik dengan KD.

    Gambar 3. Tiga kurva yang menggambarkan hubungan antara pendudukan reseptor dan konsentrasi obat dari persamaan 6 dengan KD = 1 dan nilai n adalah bervariasi; r adalah proporsi sisi reseptor yang diduduki (Bowman dan Rand, 1980).

  • Biofase

    Telah disinggung sebelumnya mengenai istilah biofase. Biofase

    merupakan suatu lingkungan dimana obat dalam kondisi berinteraksi dengan

    ieseptornya tanpa adanya gangguan barter difusinya.

    Pada preparat organ atau jaringan terisolasi, konsentrasi obat dalam

    biofase merupakan obat dalam larutan garam fisiologi pada kondisi yang jenuh

    (ekuilibrium). Pada percoban uji farmakologi dengan organ terisolasi, larutan

    dapar Krebs atau Tyrode merupakan biofasenya. Ketika aksi obat dipelajari pada

    sistem yang lebih komplek daripada organ terisolasi misalnya pada percobaan in

    vivo, faktor absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi menjadi penentu

    dalam aksi obat tersebut. Artinya bahwa respon fisiologi tidak secara langsung

    dipengaruhi oleh kadar obat karena dipengaruhi oleh farmakokinetika obat

    tersebut.

    Agonis

    Agonis merupakan obat beraksi pada reseptor sehingga menghasilkan

    respon fisiologis yang meningkatkan atau menurunkan manifestasi tertentu dari

    aktivitas sel atau sel itu sendiri dimana reseptor tersebut berinteraksi. Agonis

    tersebut dapat berupa senyawa endogen atau eksogen. Senyawa endogen

    adalah suatu senyawa yang dihasilkan oleh tubuh pada sistem homeostatis

    tubuh misalnya insulin atau neurotransmiiter, sedangkan senyawa eksogen

    adalah senyawa yang berasal dari luar tubuh misalnya parasetamol atau natrium

    diklofenak.

    Hubungan antara interaksi obat-reseptor dengan respon

    Terdapat dua teori utama yang mengenai hubungan tersebut yaitu :

    1. Teori pendudukan (occupation theory). Dalam teori tersebut, respon yang

    ditimbulkan adalah fungsi dari pendudukan reseptor oleh agonis. Perlu

    diingat bahwa jumlah reseptor di dalam tubuh adalah terbatas sehingga

    apabila semua reseptor telah diduduki oleh agonis maka akan timbul

    suatu respon maksimum (Emaks). Pada kondisi tersebut berapapun

    penambahan agonis maka tidak lagi mempengaruhi atau menambah

    respon fisiologis tadi.

    2. Teori laju (Rafe theory). Respon yang dihasilkan merupakan fungsi dari

  • kecepatan pendudukan reseptor oleh agonis. Antara reseptor dan agonis

    ibarat suatiu molekul yang berbenturan dan sebagai konsekuensi dari

    benturan tersebut adalah timbulnya suatu respon fisiologi.

    C. HUBUNGAN LINIER ANTARA PENDUDUKAN RESEPTOR DAN RESPON Clark menyatakan bahwa efek yang diamati (E) adalah proposional linier

    dengan pendudukan reseptor dan efek maksimum akan tercapai ketika jumlah

    reseptor total telah diduduki semuanya.

    [D] E

    r = = (7) [D] +KD Emaks

    Dimana Emaks adalah efek maksimal

    Asumsi-asumsi untuk persamaan 4 adalah

    1. Interaksi antara molekul agonis dengan reseptor mengikuti konsep stimulus

    all or none

    2. Terdapat penjumlahan stimulus individu

    3. Efek adalah proporsional linier dengan jumlah stimuli

    4. Stimulus maksimum terjadi ketika semua sisi reseptor diduduki oleh molekul

    agonis

    5. Komplek obat-reseptor dibentuk secara cepat dan ikatan kimianya terurai

    reversibel secara cepat

    6. Pendudukan satu reseptor tidak mempengaruhi kecenderungan reseptor

    yang lain untuk diduduki.

    Dari persamaan 4 dan 7 maka

    E [D]

    = (8) Emaks [ D ] + KD Dari persamaan 8 dapat diperkirakan bahwa plot hubungan respon terhadap

    konsentrasi ago