Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan.docx

8/18/2019 Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan.docx

1/24

1. IKATAN KIMIA OBAT

Senyawa penuntun atau lead compound merupakan senyawa yang digunakan sebagai Pangkal Tolakmodifkasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, sepertiAksi terapetik, Aksi Toksik, Regulasi Fisiologik, ormon dan Feromon, serta senyawa yang terlibat atauberpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh!tumbuhan, yang tentu sa"a memiliki sasarantarget yang dipilih dengan mekanisme tertentu.

#nteraksi obat!reseptor dapat berlangsung karena adanya kekuatan ikatan tertentu. Pada umumnya ikatanobat reseptor bersi$at reversible sehingga obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairanluar sel menurun. %ntuk ini ikatan yang terlibat pada interaksi obat!reseptor relati$ lemah tapi masih cukupkuat untuk berkompetisi dengan ikatan lain. Pada interaksi obat dengan reseptor, senyawa dapat

menggabungkan beberapa ikatan yang lemah sehingga dapat menghasilkan ikatan yang cukup kuat danstabil.

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara &

1) Ikatan Kovalen#katan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama!sama. #katan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata!rata kekuatan ikatan '(((kkal)mol. *engan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersi$at ireversibel danhanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator en+im tertentu. #nteraksi obat!katalisator melaluiikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan si$at ini dapat digunakan untuk tu"uanpengobatan tertentu. ontoh obat &

a Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakansebagai obat antikanker. ontohnya& mekloretamin, siklo$os$amid, klorambusil dantiotepa.-ekanisme ker"a obat turunan nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion cl!membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahancincin membentuk ion karbonium yang bersi$at reakti$. #on ini dapat bereaksi melaluireaksi alkilasi dengan gugus!gugus donor elektron, seperti gugus!gugus karboksilat,$os$at dan sul$hidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangatdibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel men"adi terganggudan pertumbuhan sel kanker dihambat.

b Turunan antibiotika !laktam Turunan antibiotika !laktam merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyaikespesifkan yang tinggi terhadap gugus amino serin dari en+im transpeptidase yangdapat mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. Reaksi asilasi inimenyebabkan kekuatan dinding sel bakteri men"adi lemah dan mudah ter"adi lisissehingga bakteri mengalami kematian. ontoh& turunan penisilin dan turunanse$alosporin.

c Senyawa organo$os$atSenyawa organo$os$at merupakan suatu insektisida yang dapat berinteraksi dengangugus serin yang mana gugus serin ini merupakan bagian $ungsional dari sisi akti$ en+imasetilkolinesterase. Atom p akan berikatan dengan atom o gugus serin melalui reaksi

$os$olirasi membentuk ikatan kovalen, sehingga $ungsi en+im men"adi terganggu .ambatan tersebut mempengaruhi proses katalitik asam amino sehingga ter"adipenumpukan asetilkolin yang bersi$at toksik terhadap serangga. ontoh&diisopropil/uoro$os$at 0d$p1 dan malation

d Senyawa as!organik dan hg!organik Turunan as!organik seperti salvarsan dan karbarson yang digunakan sebagai antibakteridan turunan hg!organik seperti merkaptomerin dan klormerodrin yang digunakan sebagaidiuretik dapat mengikat gugus sul$hidril dari en+im atau sisi reseptor membentuk ikatan


2/24

kovalen dan menghasilkan hambatan yang bersi$ar ireversibel sehingga en+im tidakdapat beker"a normal.

e Asam etakrinatAsam etakrinat merupakan senyawa diuretik yang strukturnya mengandung gugus 2 !keto tidak "enuh membentuk ikatan kovalen dengan gugus sh dari en+im yangbertanggung "awab terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembaliion na 3 di tubulus renalis. #on na 3 yang tidak diserap kembali dikeluarkan dengan diikutise"umlah air sehingga ter"adi e$ek diuresis.

2) Ikatan Ion#katan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion!ion yangmuatannya berlawanan. 4ekuatan tarik!menarik akan makin berkurang bila "arak antar ion makin "auhdan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan "araknya.-akromolekul dalam sistem biologis ber$ungsi sebagai komponen reseptor yang mengandung gugusprotein dan asam nukleat yang bervariasi, mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanyabeberapa sa"a yang dapat terionisasi pada ph fsiologis. 5ugus kation protein berupa gugus amino yangterdapat pada asam!asam amino seperti lisin glutamin, asparagine, arginine, glisin dan histidin.6bat yang mengandung gugus kation potensial seperti R 78 3, R983 dan R : ;8 : 3 maupun anion

potensial seperti R 66!, RS6 7 dan R 6S! dapat membentuk ikatan ion dengan gugus reseptor atauprotein yang bermuatan berlawanan.Senyawa turunan ammonium kuartener 0n3r71cl! seperti dekualinium klorida, ben+alkonium kloridadan setilpiridinium klorida menun"ukan aktivitas bakteri dengan cara ker"a +at warna basa .

3) Interaksi ion-dipol dan dipol-dipolAdanya perbedaan keelektronegati$an atom c dengan atom yang lain seperti o dan n, akan membentukdistribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain,baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. 5ugus yang mempunyai$ungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter, dan nitril sering didapatkan pada senyawaberstruktur khas. ontohnya& turunan metadon senyawa narkotik analgesik. Strukturnya mengandunggugus n!basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarikmenarik dipol!dipol. *alam bentuk siklik inilah obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik.


3/24

ikatan hidrogen dapat membentuk senyawa dimer dengan gugus hidroksi $enol masih bebassehingga senyawa dapat ber$ungsi sebagai antibakteri.

iv. Turunan ben+otiadia+in dan sul$amilben+oat6bat diuretik turunan ben+otiadia+in seperti klorotia+id, hidroklorotia+id dan hidro/umetia+id sertaturunan sul$amilben+oat seperti $urosemide dan klortalidon dapat memberikan e$ek diuretickarena mengandung gugus sul$amil bebas yang mampu menduduki sisi akti$ en+im sehinggadapat menghambat en+im karbonik anhydrase melalui mekanisme penghambatan bersaing.

#katan hidrogen memegang peranan penting pada obat antikanker tertentu seperti golongan senyawapengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa adn dan mencegah pembentukan ikatan hidrogensehingga replikasi normal dari adn tidak ter"adi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleatdan protein secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel dan ber$ungsisebagai obat antikanker. ontoh& mekloretamin, klorambusil, mel$alam, siklo$os$amid, busul$an, tiotepa,antibiotika bleomisin dan mitomisin .

!) Ikatan van der "aal#s#katan van der waal>s merupakan kekuatan tarik!menarik antar molekul atau atom yang tidak

bermuatan dan letaknya berdekatan atau "araknya ? 9!@ . #katan ini ter"adi karena si$at kepolarisasianmolekul atau atom. -eskipun secara individu lemah tetapi hasil pen"umlahan ikatan van del waal>smerupakan $aktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa!senyawa yang mempunyaiberat molekul tinggi. #katan van der waal>s terlibat pada interaksi cincin ben+en dengan daerah bidangdatar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

ontoh&a incin ben+ene yang mengandung @ atom c dan mempunyai kekuatan ikatan yang

hamper sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.b Turunan isatin! !tiosemikarba+on, obat antivirus memiliki aktivitas yang berhubungan

dengan "ari!"ari van der waal>s dari subtituen pada posisi = dan @.$) Ikatan hidro%o&#katan hidro$ob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polarmolekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. *aerah non polar molekul obat yang tidaklarut dalam air dan molekul!molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogenmembentuk struktur Buasi!crystalline 0icebergs1.


4/24

ii -olekul mengandung hidrogen yang bersi$at asam lemah seperti


5/24

yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion 8a3 di tubulus renalis. 8a3 yang tidak diserap kembalikemudian dikeluarkan dengan diikuti se"umlah air sehingga ter"adi e$ek diuresis.

. Ikatan hidro en

#katan hidrogen "uga bertanggung "awab terhadap berkurangnya aktivitas obat yang mengandung atomoksigen ketika atom oksigen pada obat tersebut disubstitusi oleh atom sul$ur. Sul$ur dengan kemampuanuntuk membentuk ikatan hidrogen "auh lebih lemah dibanding dengan oksigen tidak dapat berinteraksi secaraikatan hidrogen dengan reseptor, sehingga stabilitas kompleks obat!reseptor berkurang. ontohnya atom dari gugus H6 epine$rin dapat berikatan dengan atom 6 dari gugus H6 serin yang terdapat pada !adrenergik reseptor.

Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsungikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yamemperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal s, ikatan hidrofob dan transfer muatan

a. Ikatan !ovalen

Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ipaling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan "### kkal$mol. %engan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifahanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator en&im tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompstabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tu'uan pengobatan tertentu.

b. Ikatan ion

Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berla anan. !ekuatan tarimakin berkurang bila 'arak antar ion makin 'auh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan 'araknya.

c. Interaksi Ion-%ipol dan dipol-%ipol

danya perbedaan keelektronegatifan atom * dengan atom yang lain seperti + dan , akan membentuk distribusi elektron tidak simetrmampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.

*ontoh turunan metadon

d. Ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegasepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti +, , /. tom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negmolekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.

*ontoh 0+

e. Ikatan 1an %er Waal s

Ikatan van der aal s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atauIkatan ini ter'adi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. 6eskipun secara individu lemah tetapi hasil pen'umlahan ikatan van defaktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senya a-senya a yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der aal sinteraksi cincin ben&en dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau

f. Ikatan hidrofob


6/24

Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non biologis. %aerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui membentuk struktur 7uasi-crystalline (icebergs).

g. Transfer 6uatan

!ompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron.

*ontoh komplek transfer muatan -metilpiridinum iodida

4) * s ar(ako%or 5ugus $armako$or adalah bagian dari struktur senyawa obat yang berinteraksidengan reseptor.

5ugus $armako$or penting 0gugus $ungsi1, yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi $armakolog

Farmakofor, yaitu g ugus-gugus d ari senyawa obat yang b erinteraksi dengan t arget obat.. Farmakofor tiap ligan ( senyawapasangan) target obat bersifatkhas,sehingga hasilpenyaringan calon-calonobat dengan farmakofor itu menjadi sangat

tajam.

5) Konformasi adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom – atom dalam molekul. Ada banyak kemungkinan konformasidari suatu molekul, konformasi aktif adalah penataan atom-atom yang mempunyai aktivitas /efek farmakologi

6) HKSA :

Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakanoleh Crum, Brown,Fraser (1869).

Hubungan kuantitati struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HK!") merupakan bagian penting ran#anganobat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan

$ aktivitas yang lebih besar$ keselekti an yang lebih tinggi$ toksistas atau e ek samping seke#il mungkin$ kenyamanan yang lebih besar,

"kan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yangdikehendaki, aktor #oba$#oba ditekan seke#il mungkin sehingga %alur sintesis men%adi lebih pendek."da beberapa model pendekatan hubungan kuantitati struktur$aktivitas, antara lain&

Model Pendekatan HKSA Free-WilsonFree dan Wilson (196'), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang

dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson . ereka mengemukakan bahwa respons biologismerupakan sumbangan aktivitas dari gugus$gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakanmelalui persamaan berikut &

og 1*+ Ʃ ! -

og 1*+ ogaritma aktivitas biologis /otal sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk aktivitas biologis senyawa induk

Model Pendekatan HKSA Hansch


7/24

Hansch (1960), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1*+) suatuturunan senyawa dapat dinyatakan se#ara kuantitati melalui parameter$parameter si at kimia isika dari substituen

yaitu parameter hidro obik ( ), elektronik (2), dan sterik (3s). odel pendekatan ini disebut %uga model hu un!anener!i e as linier (linier ree energy relationship 435) atau pendekatan ekstratermodinamik. endekatan ini

menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari ke#epatan hidrolisis turunan asam ben7oat, sebagai berikut& og (k *kh) :

og (k *kh)& tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk& tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta %enis senyawa

: & tetapan yang tergantung pada %enis dan kedudukan substituen

c. Metode HKSA-3D

Kajian HKSA berkembang cukup pesat dengan berdasarkan peninjauan aspek struktur kimia secara tiga dimensional (3D).

Analisis HKSA 3D berawal dari permasalahan analisis Hansch untuk senyawa senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas

si!at dan kimiawi yang sama tetapi memiliki akti"itas biologis yang berbeda. #ernyata diketahui bahwa e!ek stereokimia

berperanan pada harga akti"itas biologis obat. Hal ini tidak bisa dikaji secara akurat dengan model analisis Hansch

kon"ensional sehingga kemudian dikembangkan model analisis HKSA baru secara 3D (Sardjoko$ %&&3).

'etode HKSA 3D menggunakan prosedur analisis perbandingan medan molekular atau Comparative Molekular Field

analysis (CoMFA ) yang dikemukakan oleh ramer dkk. (dalam hari!son$ %&& ). o'*A berusaha untuk menyusun suatu

hubungan antara akti"itas biologis dan si!at sterik dan+atau elektrolit dari suatu seri senyawa.

,rosedur o'*A diawali dengan mende!enisikan aturan superposisi dari suatu seri senyawa-senyawa$ kemudian dilakukan

perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik

kisi ( grid point ) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom (energi

interaksi medan) lebih banyak daripada jumlah baris (senyawa) (Hasegawa dkk$ %&&& hari!son$ %&& ).

7) Parameter HKSA :

Parameter Sifat Kimia dan Fisika Dalam HKSA2.3.1. Parameter hidrofo ik

Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifathidrofobik/hidrofilik suatu molekul. Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi biomedis(Katritzky et al., !!"#.

$ebagai %ontoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. &bat-obat yang bersifathidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisanlemak, sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemenhidrofilik, misalnya serum darah. 'ilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio logaritma konsentrasi zat terlarut dalamoktanol dengan konsentrasi zat terlarut dalam air.

Parameter elektronik

Ada tiga "enis si$at elektronik yang digunakan, yaitu &! Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan.Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.

! Si$at elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi 0p4a1 dan berhubungan dengan bentuk terionkandan tak tterionkan dari suatu senyawa pada p yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan

enderson! asselbach.


8/24

! Si$at oksidasi!reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanikakuantum dari energi orbital.

Parameter sterik

Parameter sterik yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa indeks topologi. opologi molekul dapatdigunakan sebagai pengu)ian molekul numerik dalam *K$A atau *K$$. +ndeks topologi men)elaskan bah a suatu struktur kimia, disebut sebagai grafik kimia, yaitu suatu model kimia yang digunakan untuk men)elaskan sifat interaksi antara obyek-obyek kimia (atom, ikatan, gugusan atom, molekul, pasangan molekul, dan sebagainya#.

1 *eskriptor 4SA &a Log P ==> merupakan hidrofobisitas obat, mengukur kemampuan obat untuk melewati membran sel. Log P

mencerminkan kelarutan relatif dari obat di oktanol (untuk non polar atau menggambarkan lapisan bilayerlemak di membran sel) dan air (menggambarkan cairan di dalam sel dan darah)

b Iipoflisitas#nteraksi antara drug dan binding site suatu reseptor

c *eskriptor kimia kuantum dapat dipandang sebagai deskriptor teoritik dandiperoleh dari perhitungan berdasarkan hukum mekanika kuantum terhadap strukturmolekul. -etode kimia kuantum dan teknik permodelan molekul memungkinkanuntuk karakterisasi si$at struktural molekul. 4euntungan yang dapat diambil daripenggunaan deskriptor kimia kuantum dalam studi JSAR adalah& 0i1 senyawa besertasubstituen atau $ragmennya dapat dikarakterisasi secara langsung hanya berdasarpada struktur molekulnya, dan 0ii1 dapat memperkirakan mekanisme aksi darisenyawa yang dipela"ari 04arelson et al, 'GG@1.


9/24

a ydrophobicity

ydrophobic character determines how easily drug crosses cell membranePartition coeKcient 0P1 gives measure o$ hydrophobicity, with high P $or hydrophobic compoundsand low values $or hydrophilic compounds

b σ (konstanta substituen ammet). !onstanta ini menggambarkan reakti"itas intrinsik molekul obatdengan faktor elektronik yang disebabkan karena subtituen gugus aril. #asih ingat kan$ %ah, dalamreaksi kimia substituen gugus aromatik dapat meningkatkan la&u reaksi hingga '. . kali lipat

ammet mengamati adanya hubungan linear energi bebas (L*+ ) antara log konstanta la&u relatifhidrolisis ester ben-oat dengan log konstanta relatif ionisasi asam ben-oat.

c Molar e%ra5tivity6 M#ndication o$ volume occupied by a group-L is molecular weight and d is density so that -L)d is a volume6ther $actor provides a correction $or how easily a group is polarised 0important i$ has lonepairs1M n is the indeD o$ re$raction 0how much speed o$ light is reduced on entering medium1N The molar re$ractivity measures the volume o$ a compound and how easily it ispolari+ed.

( )( ) d

MW

n

n MR ×

+

−=

2

12

2

d)]([

)]tan([Pwater drug

ol ocdrug =

Olectronic O ects N The distribution o$ the electrons in a drug molecule has a considerable in/uence onthe distribution and activity o$ a drug. N 8onpolar and polar drugs in their unioni+ed$orm are more readily transported through through membranes membranes than polardrugs and drugs in their ioni+ed ioni+ed $orms. N 6nce the drug reaches its target sitethe distribution o$ electrons in its structure will control the type o$ bond it $orms withthat target, which in turn a ects its biological activity

e Steric O ects N The frst parameter used to show the relationship between the shape and si+e 0bulk1o$ a drug, the dimensions o$ its target site and the drug>s activity was&1. Ta%t#s steri5 para(eter 78s)N Ta$t menggunakan konstanta la"u relati$ asam dikatalisis hidrolisis 2! diganti metil etanoat untuk menentukan parameter sterik nya karena sudah menun"ukkan bahwa tingkat hidrolisis ini hampir sepenuhnya tergantung pada sterik $aktor. N Standard& metil etanoat 0metil asetat1


10/24

2. harton#s steri5 para(eter 79)7. Qerloop>s steric parameters and the molar re$ractivity 0-R1

G1 Persamaan ans &

>'(1 raig Plot &

The rai plot is nothing but an actual plot between the C %a5tor taken along the :-a;is and the %a5tor taken along the 0-a;is , thereby having a clear and vivid idea with regard to the relativeproperties o$ di erent$unctional moieties 0substituents1


11/24

QSAR studies are exclusively and predominantly governed and guided by theCraig plot with regard to the various substituents in a new drug molecule. There ore! in order toarrive at the most pre erred‘accurate equation’ essentially consisting o and ! "thevarious structural analogues must be synthesi#ed having appropriate substituents pertain$ing to each o the our %uadrants4et &

0ipofilisitas 1aktor sterik

PA2A34 42 $ 42+K

5erikut adalah beberapa parameter sterik

4s A1

5erdasarkan reaksi di atas, yang men)adi penentu la)u reaksi adalah serangan nukleofilik molekul air pada ester yangterprotonasi (s# dan la)u reaksi terutama dipengaruhi oleh faktor sterik yang disebabkan oleh gugus 2 di sekitar gugus67&. 8alam hal ini, apabila gugus 2 besar, maka akan menghalangi, dan akan lebih memperlambat reaksi.8engan demikian, mengetahui adanya nilai 4s pada beberapa gugus terebu, akan bisa digunakan untuk memprediksike%epatan hidrolisis dari suatu ester yang dibandingkan dengan ester asam asetat.

9ari-)ari (rv#

5erat molekul (3#, :olume molar, 2efraksi molar (32#


12/24

5erat molekul menun)ukkan bulk relatif gugus ganti. $ementara volume molar, refraksi molar, dan parakor )uga memilikilevel yang sama dengan berat molekul, yaitu bersifat aditif sesuai dengan penyusun strukturnya.

Parakor (P#

''1S


13/24

A**

8i era modern ini, metode pengembangan obat – obatan sudah mulai masuk ke ranah ilmukomputasi, dalam memahami struktur biologi molekuler dan penemuan obat berdasarkan struktur. *al inidisebut ; Computer aided drug design < (desain obat berbantu komputer#. $alah satu metode yangdigunakan adalah Molecular Docking .

$e%ara bahasa, ;mole%ular< berarti molekuler, dan ;do%king< berarti penambatan, sehingga dapatdiartikan ;penambatan molekuler


14/24

$edangan reseptor berupa rangkaian susunan asam amino protein, atau dapat pula berupa 8'A atau 2'A yangterdapat dalam sel tubuh.

Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang terbaik dari suatu molekul ketika terikat satusama lain untuk membentuk kompleks yang stabil. +nformasi tentang oreintasi ini dapat digunakan untukmemprediksi kekuatan hubungan atau afinitas antara dua molekul yang digunakan. *ubungan antara molekul

biologis yang relevan seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memiliki peran penting dalam transduksisinyal. $elan)utnya, orientasi relatif dari dua pasangan yang berinteraksi dapat mempengaruhi )enis sinyal yangdihasilkan.

Docking dilakukan untuk mensimulasikan se%ara komputasi proses pengenalan molekul. u)uandari docking adalah untuk men%apai konformasi protein dan ligan yang optimal sehingga energi bebas dari sistemse%ara keseluruhan diminimalkan. docking membantu dalam mempela)ari obat / ligan atau interaksi reseptor /protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang %o%ok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleksligan – reseptor , dan menghitung energi interaksi dari ligan yang berbeda untuk meran%ang ligan yang lebihefektif.

13) LEAD COM O!"D

&enyawa penuntun atau lead compound merupa'an senyawa yang diguna'an sebagai Pang'al Tola' modi i'asi mole'ul. &enyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbul'an a'tivitas biologis! seperti

'si terapeti'! 'si To'si'! egulasi *isiologi'! +ormon dan *eromon! serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses bio'imia pada hewan atau tumbuh$tumbuhan! yang tentu sa,a memili'i sasarantarget yang dipilih dengan me'anisme tertentu.-i,elas'an bahwa tida' hanya e e' terapeti' atau untu' pengobatan sa,a! tapi yang memili'i e e' to'si' ,ugadapat di,adi'an sebagai senyawa penuntun. udah sa,a! senyawa yang memili'i e e' to'si' tersebut!dimodi i'asi sedemi'ian rupa hingga a'hirnya memili'i a'tivitas yang 'ita ingin'an! sesungguhnya 'ita ,ugasudah mengetahui perbedaan obat dengan #at to'si'! pada dosis tertentu suatu #at to'si' dapat di,adi'ansebagai obat.&enyawa penuntun ,uga bisa berasal dari tumbuhan! hewan! mi'roba atau hasil sintesis.Penemuan obat baru dari senyawa produ' alam pada umumnya dila'u'an dengan penapisan bahan alam!e'stra'si! isolasi dan pemurnian senyawa yang ter'andung! menemu'an stru'tur 'imianya! 'emudiandila'u'an pengu,ian dengan sistem u,i biologis yang sesuai sehingga didapat'an senyawa penuntun.Penelitian mengenai obat tradisional dibutuh'an untu' memberi'an bu'ti ilmiah mengenai 'hasiat suatutanaman obat dan ,uga dapat diguna'an sebagai sumber senyawa penuntun untu' sintesis senyawa obat baru.Penggunaan obat tradisional merupa'an suatu 'enyataan untu' mencapai 'esembuhan atau pemeliharaan

dan pening'atan tara 'esehatan serta diwaris'an secara turun$temurun dan tida' dipisah'an dari 'ehidupanmasyara'at mes'ipun tanpa dibu'ti'an secara ilmiah. &eiring dengan sema'in ber'embangnya penggunaantanaman obat dalam dunia 'esehatan dengan semboyan bac' to nature! 'eingintahuan masyara'at terhadap'hasiat dan man aat tanaman obat pun sema'in ber'embang. Pengobatan tradisional mengguna'an tanamanobat hingga saat ini tetap diguna'an 'arena tida' memili'i resi'o tinggi atau e e' samping rendah sehinggalebih aman untu' di'onsumsiPada /mumnya senyawa Penuntun memili'i si at yang 'urang menguntung'an seperti0 'tivitas yanglemah! 'urang e e'ti ! e e' samping besar! urang stabil!masa 'er,a sing'at atau memili'i bau dan rasa yang'urang menyenang'an.

da cara untu' menentu'an senyawa penuntun (lead compound)! antara lain 0

1. &'rining aca'3iasanya tida' e e'ti ! ,adi pende'atannya adlah mela'u'an s'rining secara rasional. 4adi dicari tahuterlebih dahulu ter'ait dasar mela'u'an s'rining tersebut sehingga lebih e isien. isalnya!meman aat'an bahan obat tradisional yang di'etahui secara empiris atau dari mulut 'e mulut!


15/24

'emudian timbul rasa penasaran untu' mengetahui senyawa apa yang memili'i a'tivitas biologistersebut! sehingga dila'u'anlah s'rining secara aca' tersebut! sehingga 'eti'a menemu'annya!didapat'anlah senyawa penuntun tersebut. -alam hal ini! s'rining tida' hanya dapat dila'u'an padatanaman! tetapi ,uga bisa pada mi'roba! mineral laut! binantang! apa pun itu yang didapat'an dari

alam.&'rining aca' ini perlu dila'u'an secara cepat! untu' mengetahui ada atau tida'nya a'tivitas biologis perlu untu' mela'u'an pemisahan terlebih dahulu antara senyawa yang a'ti dan tida' a'ti ! sehinggasesungguhnya penentuan senyawa penuntun ini tida' hanya ahli sintesis sa,a yang mela'u'an!melain'an membutuh'an 'er,a sama dengan ahli bahan alam.3eri'ut adalah contoh senyawa penuntun yang didapat'an dari alam.

o'ain didapat'an dari suatu tanaman! memili'i senyawa yang sangat 'omple's! telah di'etahuimemili'i a'tivitas biologis sehingga di,adi'anlah senyawa penuntun. &etelah dipela,ari! ternyatasenyawa modi i'asinya! pro'ain! memili'i a'tivitas yang sama! dengan stru'tur yang lebihsederhana men,adi lebih mudah disintesis. 4i'a tida' dimodi i'asi! a'an sangat sulit mensintesisnya!lihat sa,a stru'turnya pada gambar yang mana sangat 'omple's yang memang pada dasarnyasenyawa yang didapat dari alam 'ebanya'an berupa senyawa 'omple's.

2. /,i metabolit&elain mela'u'an s'rining secara aca'! 'ita bisa langsung mengetahui dari literatur! yangmemberi'an in ormasi ter'ait penemuan$penemuan ilmiah! misalnya menemu'an metabolit darisuatu tanaman atau dari sumber lainnya! dari metabolit yang mana memili'i a'tivitas biologistersebut! 'ita langsung dapat men,adi'annya sebagai senyawa penuntun. 3eri'ut merupa'ancontohnya0

alau tida' salah! metabolit protensil merah diguna'an untu' pengobatan in e'si yang manamerupa'an suatu metabolit! 'emudian disederhana'an men,adi sul anilamid dengan a'tivitas yangsama yang mana merupa'an hasil modi i'asi sehingga dapat disintesis secara 'imiawi.

2. enge'splorasi e e' samping5nspirasi senyawa penuntun berasal dari suatu senyawa obat yang memili'i e e' samping.

'tivitas biologis yang menyebab'an e e' samping tersebut ,ustru di,adi'an sebagai senyawa penuntun untu' tu,uan mendapat'an e e' samping tadi yang 'emudian di,adi'an sebagai e e' terapeti' dengan upaya ,uga yang men,adi e e' terapi awal dihilang'an. 3eri'ut adalahcontohnya0


16/24

Prometa#in yang mana merupa'an senyawa obat berupa antihistamin golongan trisi'li'! memili'ie e' samping berupa sedasi. &a'ing besarnya 'e,adian e e' samping tersebut! di,adi'anlahPrometa#in sebagai senyawa penuntun dengan e e' terapi sedati ! sebagai obat penenang. -enganmodi i'asi yaitu dengan mening'at'an lipo ilisitasnya! e e' sedasi men,adi lebih besar! sertadengan modi i'asi! yaitu dengan penambahan atom 6 men,adi'an ,ara' antara dua atom 7$$yangditun,u''an pada ling'aran berwarna hi,au$$men,adi lebih ,auh sehingga dapat menurun'an e e' antihistamin yang sebelumnya.

6ontoh lain! ada obat golongan &ul anilamid yang mana ditu,u'an sebagai antiba'teri! ternyatamemili'i e e' samping menurun'an 'adar gula darah (sehingga dapat di,adi'an sebagai obatantidiabetes! yaitu Tolbutamid) dan menyebab'an diuresis (sehingga dapat di,adi'an sebagai obatdiureti'! yaitu +idro'lorotia#id).

8. &tudi proses dasar 'ehidupan-alam tubuh 'ita! terdapat banya' senyawa yang terlibat dalam isiologis tubuh! seperti hormon!

vitamin! neurotransmitter! dan metabolit (hasil metabolisme suatu senyawa). 3erasal dari pengetahuan stru'tur senyawa$senyawa tersebut dan me'anisme biosintesisnya! dapat di,adi'ansebagai senyawa penuntun untu' penemuan dan pengembangan obat beri'utnya. isalnyadalam pengembangan obat yang berperan dalam sistem sara simpatis! berbe'al pengetahuanneurotransmitter yang terlibat dalam sistem tersebut misalnya adrenalin! diperoleh senyawamodi i'asi yang termasu' 'e dalam golongan senyawa simpatomimeti'! dan sebagainya. &elainitu! dari mengetahui biosintesis senyawa dalam tubuh! 'ita ,uga bisa mengembang'an suatu obat.

isalnya! penya'it hiperse'resi asam urat! obat untu' penya'it tersebut berupaya untu' menghambat biosintesis asam urat agar 'adarnya 'embali men,adi normal. 9bat yang berperandalam hal tersebut antara lain allopurinol dan alo'santin yang mana merupa'an senyawamodi i'asi dari senyawa penuntun penghasil asam urat! yaitu hipoxantin dan xantin.


17/24

:. nalisis me'anisme a'si senyawa multipoten&enyawa multipoten adalah senyawa yang memili'i 2 a'si atau lebih! ,adi memili'i me'anisme

beda dan target reseptor yang berbeda pula.6ontohnya adalah 'ate'olamin. ate'olamin reseptornya adalah adrenalin yang mana terdiridari reseptor al a dan beta adrenergi'. ate'olamin ini memili'i a'tivitas pada 'edua senyawa.6ontoh lainnya adalah senyawa antihistamin yang diperoleh dari mempela,ari stru'tur histaminyang dalam hal ini ternyata histamin ,uga merupa'an senyawa multipoten. +istamin denganling'aran berwarna merah memili'i a'tivitas di otot polos! sementara yang histamin denganling'aran berwarna hi,au memili'i a'tivitas terhadap asam lambung. -alam hal ini! yangmen,adi pembeda adalah bentu' rantai sampingnya. 9leh 'arena itu! berdasar'an senyawa

penuntun tersebut! dibuatlah obat antihistamin dari hasil modi i'asi stru'tur senyawa histamintersebut menyesuai'an dengan me'anismenya yang sesuai! untu' anthisitamin yang tipe 5!antagonis terhadap histamin tipe 5! dan ,uga antihistamin tipe 55! antagonisnya terhadap histamintipe 55.

;. &creening synthetic ban'sebanya'an penelitian menyimpan hasil temuannya di s lead


18/24

isalnya ada orang lain yang menemu'an suatu lead compound 'emudian mela'u'an pengembangan!ma'a 'ita bisa mengguna'an lead compound yang diguna'an oleh orang tersebut! dengan syarat!modi i'asi yang dila'u'an menghasil'an senyawa yang berbeda.

?. Penemuan yang ta' terduga@tida' senga,a@secara 'ebetulan dalam penelitian atau di 'lini'. Penemu

yang menemu'an secara ta' terduga adalah peneliti yang memili'i intuisi yang tinggi. &ebagai contoh! petidin sebenarnya obat yang disintesis bu'an untu' analgeti' melain'an disintesis sebagai

antispasmodi'! namun dalam penelitian memperlihat'an e e' nar'oti'nya ,i'a dila'u'an pada hewan

coba sehingga pada a'hirnya di,adi'an sebagai analgeti'.

6ontoh lain adalah penemuan obat viagra untu' yang memili'i 'esulitan ere'si. &ebelumnya! viagradisintesis untu' di,adi'an sebagai obat antihipertensi! tetapi ternyata e e' vasodilatasinya spesi i' yaitu melebar'an pembuluh darah di organ tersebut! sehingga viagra se'arang lebih banya' diguna'an untu' yang memili'i 'esulitan dalam hal tersebut.

6ontoh lainnya lagi! ada nitrogliserin. &ebelumnya nitrogliserin diguna'an sebagai bahan peleda'.Tetapi ternyata! a'ibat 'eamanan yang 'urang diperhati'an! para pe'er,a mengalami sa'it 'epala.

&etelah diinvestigasi! ternyata! sa'it 'epala timbul a'ibat adanya pelebaran pembuluh darah! sehingga paso'an o'sigen 'e ota' mengalami penurunan. 9leh 'arena itulah! nitrogilerin se'arang diguna'anuntu' menghilang'an ge,ala angina pectoris.

da lagi contoh yang lain! yaitu senyawa turunan 2!:$ben#odia#epin yang lebih di'enal sebagai'lordia#epoxide! awalnya tida' di'ira a'an dihasil'an senyawa ini 'arena sesungguhnya rencanaawalnya adalah untu' mendapat'an senyawa yang berwarna merah seperti pada gambar di bawah ini!


19/24

namun 'arena tida' ,uga berea'si! a'hirnya didiam'an berhari$hari! tanpa disang'a$sang'a! ternyatadihasil'an senyawa yang lain yang setelah diu,i a'tivitas ternyata memili'i a'tivitas penenang.

A. Birtual screeningerupa'an penentuan senyawa penuntun mengguna'an program 'omputer. ita memang bisa banya'

mela'u'an molecular doc'ing mengguna'an apli'asi 'omputer! tetapi perlu diingat bahwamensintesisnya secara nyata tida'lah mudah. elebihannya mengguna'an apli'asi atau program'omputer ini adalah peneliti dapot mela'u'an claim atas hasil sintesis dari penggunaan program'omputer tersebut. Tentunya tida' sembarangan! harus ada semacam ,aminan yang menerang'anlandasan sintesis tersebut! misalnya dari literatur tertentu.

1:) *a'tor &teri'

&tereo'imia merupa'an salah satu a'tor penting dalam a'tivitas biologis obat oleh 'arena itu pengetahuan tentanghubungan aspe' stereo'imia dengan a'tivitas arma'ologis obat sangat menari' untu' dipela,ari.

/ntu' berintera'si dengan reseptor! mole'ul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permu'aanreseptor. *a'tor steri' yang ditentu'an oleh stereo'imia mole'ul obat dan permu'aan sisi reseptor! memegang peran

penting dalam menentu'an e isiensi intera'si obat reseptor. 9leh 'arena itu agar berintera'si dengan reseptor danmenimbul'an respons biologis! mole'ul obat harus mempunyai stru'tur dengan dera,at 'espesi i'an tinggi.

Pada intera'si obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan ele'troni' dalam obat danreseptor! serta bentu' 'on ormasi obat dan reseptor. 9leh 'arena itu a'tivitas obat tergantung pada tiga a'tor stru'tur yang penting! yaitu0&tereo'imia mole'ul obat4ara' antar atom atau gugus-istribusi ele'troni' dan 'on igurasi mole'ulPerbedaan a'tivitas arma'ologis dari beberapa stereoisomer disebab'an oleh tiga a'tor! yaitu0Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuhPerbedaan dalam si at$si at intera'si obat$reseptor Perbedaan dalam adsorpsi isomer$isomer pada permu'aan reseptor yang sesuai-ua hal penting yang perlu di'etahui adalah modi i'asi isosterisme dan pengaruh isomer terhadap a'tivitas biologisobat.

A# 1=) !$% RA&L%"%& DA" !$% &L%"%&

!'i ra(lini( adalah u,i dimana senyawa yang baru ditemu'an (hasil isolasi maupun sintetis) setelahterlebih dulu diu,i dengan serang'aian u,i arma'ologi' pada organ terpisah maupun pada hewan. tau bisadisebut ,uga u,i to'sisitas dan e e'ti itas obat yang dila'u'an terhadap hewan u,i. /,i pra'lini' memili'isatu tu,uan utama yaitu mengevaluasi 'eselamatan produ' baru.


20/24

ebanya'an u,i pra'lini' melibat'an penggunaan hewan. 3inatang seperti ti'us! ayam! monyet! dan'elinci percobaan ( guinea pig ) biasanya diguna'an dalam u,i pra'lini'. Para peneliti mengu,i produ' padahewan dan 'emudian mengamati e e'nya pada 'esehatan hewan. Produ' hanya lulus u,i pra'lini' ,i'a tida' mempengaruhi hewan dengan cara yang berbahaya. Pengu,ian pada manusia hanya disetu,ui ,i'a produ'

tida' memili'i e e' berbahaya yang teramati pada hewan.1. Tahapan /,i Pra'lini'0Terdiri dari 2 macam 0

a. &intesis dan s'rining mole'ul&intesis dan screening mole'ul! merupa'an tahap awal dari rang'aian penemuan suatu obat.Pada tahap ini berbagai mole'ul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis!dimodi i'asi atau bah'an dire'ayasa untu' mendapat'an senyawa atau mole'ul obat yangdiingin'an. 9leh 'arena penelitian obat biasanya ditarget'an untu' suatu daerah tertapeti' yang 'has! potensi relati pada produ' saingan dan bentu' sediaan untu' manusia bisadi'etahui. &erupa dengan hal tersebut! ahli 'imia medisinal mung'in mendalami 'elemahan

mole'ul tersebut sebagai hasil usaha untu' mensintesis senyawa tersebut.&elain itu! penelusuran literatur ,uga harus dila'u'an untu' memberi'an pengertian tentangme'anisme pelapu'an yang mung'in ter,adi dan 'ondisi$'ondisi yang dapat mening'at'an

peruraian obat. 5n ormasi ini dapat menyaran'an suatu cara stabilisasi! 'unci u,i stabilitasatau senyawa acuan stabilitas. 5n ormasi tentang cara atau metode yang diusul'an dari

pemberian obat! seperti ,uga melihat 'embali literatur tentang ormulasi! bioavaibilitas! danarma'o'ineti'a dari obat$obat yang serupa! sering'ali berguna bila menentu'an bagaimana

mengoptimum'an bioavaibilitas suatu 'andidat obat baru. b. &tudi pada hewan percobaan

&ebelum calon obat baru ini dapat dicoba'an pada manusia! dibutuh'an wa'tu beberapa

tahun untu' meneliti si at arma'odinami'! arma'o'ineti'! armaseti'a! dan e e' to'si'nya pada hewan u,i.

2. Pengu,iannya 0a. /,i *arma'odinami'a

Penelitian mengenai a'tivitas obat terhadap berbagai ungsi organ tubuh. -engan penelitianini dapat diper'ira'an e e' terapeuti'nya! dan bila mung'in dapat di'etahui dan dimengertime'anisme 'er,anya.

b. /,i *arma'o'ineti' Penelitian mengenai absorpsi! distribusi! metabolisme! biotrans ormasi dan e's'resi obat

dalam darah dan dalam berbagai ,aringan atau cairan tubuh dan urin.c. /,i To'si'ologi

Penelitian to'sistas merupa'an cara potesial untu' mengevaluasi0• To'sisitas yang berhubungan dengan pemberian obat a'ut atau 'ronis• erusa'an geneti' (genoto'sisitas atau mutagensis)• Pertumbuhan tumor (on'ogenesis atau 'arsinogenesis)• e,adian cacat wa'tu lahir (teratogeni')• /,i *armaseti'a

emperoleh data armaseti'anya! tentang ormulasi! standarisasi! stabilitas! bentu' sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya.

!'i (lini( adalah tes untu' mengevaluasi e e'tivitas dan 'eamanan obat atau alat medis denganmemantau e e'nya pada se'elompo' besar orang. /,i 'lini' adalah salah satu tahapan a'hir dari proses

penelitan yang pan,ang dan hati$hati. da empat ,enis u,i 'lini' yang dapat dila'u'an0• /,i coba pengobatan baru (seperti obat baru! pende'atan baru untu' operasi atau terapi!

'ombinasi baru dari perawatan! atau metode baru seperti terapi gen).


21/24

• /,i coba pencegahan dengan pende'atan baru! seperti obat$obatan! vitamin! mineral! atau

suplemen lain yang dipercaya dapat menurun'an risi'o penya'it tertentu.• /,i coba tes s'rining baru untu' menemu'an penya'it! terutama pada tahap awal.• /,i coba pening'atan 'ualitas hidup (,uga disebut percobaan perawatan pendu'ung)

menge'splorasi cara untu' mening'at'an 'enyamanan dan 'ualitas hidup bagi pasien.

a. Tu,uan /,i lini' Caitu untu' membu'ti'an atau menilai man aat 'lini' suatu obat! pengobatan atau strategiterapi secara ob,e'ti dan benar. -alam hal ini! ,awaban yang diberi'an harus Balid. 4i'a

benar berman aat harus terbu'ti man aatnya! dan sebali'nya. b. etodologi @ ancangan /,i lini'

etodologi ilmiah untu' membu'ti'an man aat 'lini' suatu obat atau suatu intervensidi'enal dengan D/,i lini' aca' ter'endaliE ( randomi#ed controlled clinical trial ). Prinsip$

prinsip etodologi yang sesuai meliputi 0i. riteria in'lusi dan e'slusi sub,e' u,i

ii. -esain u,iiii. riteria Penilaianiv. 9bat atau intervensi apa yang a'an dinilai dan pembandingnya.v. Tahap$ Tahap /,i lini'

Tahapan u,i 'linis obat baru pada manusia harus diteliti dulu 'elaya'annya oleh 'omite eti' mengi'uti -e'larasi+elsin'i. /,i 'lini' terdiri dari : ase yaitu 0

a) *ase 50 Pada ase ini ditentu'an hubungan dosis dengan e e' yang ditimbul'annya dan pro ilarma'o'ineti' obat pada manusia. 9bat yang diu,i'an diberi'an pada manusia ( su'arelawan

sehat )Tu,uan 0

• elihat e e' samping dan toleransi sub,e'.• enilai hubungan dosis dan e e' obat.• elihat si at 'ineti' obat! meliputi - F

b) *ase 550 6alon obat diu,i pada pasien tertentu! diamati e i'asi pada penya'it yang diobati. Cang

diharap'an dari obat adalah mempunyai e e' yang potensial dengan e e' samping rendah atau tida' to'si'.

c) *ase 5550 elibat'an 'elompo' besar pasien! di sini obat baru dibanding'an e e' dan 'eamanannya

terhadap obat pembanding yang sudah di'etahui. &tudi pada manusia yang sa'it dengan populasi

yang besar. -alam tahap ini! obat diu,i atas dasar prinsip$ prinsip metodologi yang sangat 'etat.

Tu,uannya memberi'an 'esimpulan secara de initi mengenai ada atau tida'nya 'eman aatan 'lini'

suatu obat.riteria 0

•

etode Controlled clinical trial • -iperlu'an obat standart yang sudah terbu'ti 'hasiat dan 'eamanannya ('ontrol positi )

dan plasebo ('ontrol negati ).d) *ase 5B0 &etelah obat dipasar'an masih dila'u'an studi pasca pemasaran (post mar'eting

surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai 'ondisi! berbagai usia dan ras! studi ini

dila'u'an dalam ,ang'a wa'tu lama untu' melihat nilai terapeuti' dan pengalaman ,ang'a pan,ang

http://kamuskesehatan.com/arti/skrining/http://kamuskesehatan.com/arti/skrining/


22/24

dalam mengguna'an obat. &etelah hasil studi ase 5B dievaluasi masih memung'in'an obat ditari'

dari perdagangan ,i'a membahaya'an

&elama u,i 'lini' *ase 555 banya' senyawa calon obat dinyata'an tida' dapat diguna'an. 'hirnya obat

baru hanya lolos 1 dari lebih 'urang 1G.GGG senyawa yang disintesis 'arena risi'onya lebih besar dariman aatnya atau 'eman aatannya lebih 'ecil dari obat yang sudah ada.

eputusan untu' menga'ui obat baru dila'u'an oleh badan pengatur nasional! di 5ndonesia oleh 3adanPengawas 9bat dan a'anan! di meri'a &eri'at oleh FDA (Food and Drug Administration )! di anadaoleh Health Canada ! di 5nggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency )! dinegara Fropa lain oleh EMEA (European Agency for the E aluation of Medicinal Product ) dan di ustraliaoleh !"A (!herapeutics "ood Administration ).

/ntu' dapat dinilai oleh badan tersebut! industri pengusul harus menyerah'an data do'umen u,i pra'lini' dan'lini' yang sesuai dengan indi'asi yang dia,u'an! e i'asi dan 'eamanannya harus sudah ditentu'an dari

bentu' produ'nya (tablet! 'apsul dan lain$lain) yang telah memenuhi persyaratan produ' melalui 'ontrol'ualitas.

1:) a# Reseptor

1. 3eta 3loc'er (3isoprolol)

,ada penderita hipertensi$ penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakan obatobatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerja reseptor

beta. /bat obat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta %$ dan memberi hambatanpada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. 0eta blocker 'enghambat secarakompetiti! adrenergik 12 dan 2pi (eksogen dan endogen) pada adrenosptor beta$ kontraksi dan denyut jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah.

2. T$55 reseptor bloc'er (Balsartan),ada penderita hipertensi$ penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakanobat obatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerjareseptor beta. /bat obat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta %$ danmemberi hambatan pada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. 0eta

blocker 'enghambat secara kompetiti! adrenergik 12 dan 2pi (eksogen dan endogen) padaadrenosptor beta$ kontraksi dan denyut jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah.3. Klorfeniramin maleat (CTM)

merupakan obat golongan antihistamin penghambat reseptor H 1 (AH 1) (Siswan ono! 1""#).$emasukan gugus klor pa a posisi para %in%in aromatik feniramin maleat akan meningkatkanaktifitas antihistamin

&.

&. 8n


23/24

b. Allopurinol an metabolitn'a o ipurinol (allo anthine) apat menurunkan pro uksi asam urat engan menghambat anthinoksi ase 'aitu en*im 'ang apat mengubah hipo anthin men+a i anthin an mengubah anthin men+a i asam urat. ,enganmenurunkan konsentrasi asam urat alam arah an urin! allopurinol men%egah atau menurunkan en apan urat sehinggamen%egah ter+a in'a gout arthritis an urate nephropath'.

c. Kaptopril 0 A O# 1 berekasi dengan menghambat angiotensi –converting enzyme sehinggamenghambat pembentukan angiotensi ## 0 suatu vasokonstriktor poten 1.

d. ,i(vastatin Mekanisme ker+a ari metabolit aktif tersebut a alah engan %ara menghambat ker+a 3 Hi roksi 3metilglutaril koen*im A re uktase (HM- Co A re uktase)! imana en*im ini mengkatalisa perubahan HM- Co A men+a i asamme alonat 'ang merupakan langkah awal ari sintesa kolesterol.

c. Protein Pembawa

'. 6mepra+ole/mepra*ole merupakan antisekresi! turunan ben*imi a*ole! 'ang beker+a menekan sekresi asam lambung enganmenghambat H0 K0 AT$ase (pompa proton) pa a permukaan kelen+ar sel parietal gastrik pa a pH 2 &. /mepra*ole'ang berikatan engan proton (H0) se%ara %epat akan iubah men+a i sulfonami a! suatu penghambat pompa proton'ang aktif.


24/24

:. 4okain-ekanisme ker"a utama e$ek kokain dipusat ataupun peri$er adalah menghambat ambilanbalik norepine$rin, serotonin, dan dopamine kembali ke terminal presinaptik tempattransmitter tersebut dilepaskan. Penghambatan ini memperkuat dan memperpan"ang ker"akatekolamin pada SSP dan susunan sara$ peri$er. Sebagian, peman"angan e$ek dopaminergik

paling banyak ter"adi pada sistem yang membawa kenikmatan dalam otak 0system limbik1,menghasilkan rasa gembira yang berlebihan akibat pengaruh kokain.

7. Reserpin-erupakan obat antihipertensi yang beker"a dengan mendeplesisimpanan katekolamin dan =!hidroksitriptamin pada berbagai organ, sepertiotak dan medula adrenal. Sebagian e$ek$armakologiknya disebabkanmekanisme ini. O$ek sedati$ dan penenang akibat reserpindiduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak. Reserpin mengosongkankatekolamindan =! T diberbagai organ termasuk medula adrenal dan otak

9. Furosemida-ekanisme ker"anya denganmenghambat reabsorpsi 8a dan l di bagian ascending dari loop

enle0lengkungan enle1 dan tubulus distal, mempengaruhi sistem kontrasport l!binding,yang menyebabkan naiknya eksresi air, 8a, -g, dan a

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan.docx

Documents

Transcript of Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan.docx