Facteurs influençant la toxicité Yamoun A

8/10/2019 Facteurs influenant la toxicit Yamoun A

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Cours de premire anne rsidanat 2012/2013

Service de Toxicologie

Facteurs influenantla toxicit

Ralis par : Yamoun Assia


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Plan du cours

I/ Introduction.

II/ Facteurs lis au toxique.

III/ Facteurs lis lhte.IV/ Facteurs lis lenvironnement.

V/ Interactions toxicologiques.

VI/ Tolrance et intolrance.

VII/ Conclusion.


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I/Introduction

Etudes

Toxicit

aigue

Toxicit

chronique

Toxicitrelative des

xnobiotiques

IndicativeNon

prdictive

Valeur


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I/Introduction

Toxicit Proprit

inhrente

Nature/ Etendue des

manifestations

toxiques

Facteurs

Toxique

HteEnvironnement

Interactions


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1-Structure chimiquee:

Relation structure-activit.

Ex :Benzne /Tolune


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2-Caractristiques physico-chimiques:

Taille des particules : fibres damiante

Figure: Dposition des poussires dans les voiesrespiratoires.

Volatilit (tension de vapeur) des gaz et des vapeurs:

Ex: Parathion et Hg.

Solubilit et degr dionisation:

*Etape de rsorption de xnobiotique.

*L'absorption sera favorise :sous forme non ionise/plus

lipophile *phnomne de transport passif.


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3-La dose/ Concentration du toxique:

Cest la dose qui fait le poison .

Sola dosis fecit venenum

Paracelse (1493-1541)

Les acides corrosifs : plus toxiques sous forme

concentre quen solution dilue.

NB: Diffrence de degr de toxicit (DL50)

une faible toxicit :sel de table(DL50:3000mg/kg)

une forte toxicit :les dioxines (DL50:0,02mg/kg)


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4-Puret de produit:

Le risque toxique majeur vientsouvent de lexistence desimpurets toxiques dans un

produit qui est normalement nontoxique.

Ex:antimoine(Sb) qui renferme delarsenic et du plomb/tolunecontenant du benzne.


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5-Voie de pntration:

Cest de la voie de pntration que dpend :biodisponibilit /toxicit.

Le classement par ordre de gravit

croissante : voie cutane/

digestive/pulmonaire/ parentrale(100%)

On observe pour une mme substance toxique

des variations considrables du taux

dabsorption selon la voie qui a t emprunte.Ex: Plomb ; 50% en cas dinhalation / 5% aprs

ingestion.


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Ex :DL 50 dichlorvos/rat:


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6-Rapidit dadministration:

Une injection I.V rapide est plus

dangereuse quune injection lente.

Les anesthsiques gnraux

(Penthotal) / injects lentement : viter

une surcharge brutale des organes.


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7-Biotransformation/nature des mtabolites:

Le mtabolisme :dtoxification (cas le plusfrquent)/ bioactivation .

Ex : Parathtion/Paraoxon

Cyto P-450

monooxygnaseParathion

inactiveParaoxon active


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8-Nature du vhicule associ:

Produits (voie transcutane) vhicule

huileux Augmentationde la toxicit

(passage rapide travers la barrire cutane) .

Neuroleptiques Alcool Augmentation

de la toxicit ( passage rapide travers

l'estomac suite a une fluidification de mb).


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9-Affinit du toxique /organe cible:

Affinits physico-chimiques:

Ex:Les solvants / affinits pour les lipides

*Elle explique leur fixation dans les tissus riches enlipides tels que les centres nerveux.

*Effets narcotiques plus ou moins accentus.

Affinit chimique: qui est lorigine de lactionparticulire quexerce le toxique sur certains

constituants cellulaires.Ex:bryllium et son affinit pour les phosphates

+son action stimulante sur lalacticodeshydrognase .

HbCO

poumonParaquat

curDigoxine


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III/ Facteurs lis lhte

1/ Espce.

2/Diffrence de sensibilit dans la mme espce:

A*Le polymorphisme gntique .

B *Sexe et tat hormonal .C*Gestation.

D *Age.

E*Poids.

F*Etat nutritionnel.G*Etat physiologique .

H* Etat pathologique.

I*Etat psychosocial .


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1/ Espce:

Les Diffrences deffets toxiques dune espce lautre

sont connues depuis longtemps, la connaissance dans ce

domaine a t utilise par ex pour dvelopper des

pesticides plus toxiques pour les espces nuisibles que

pour lhomme et les autres mammifres.

Ex: DL 50 pour le CHLORPYRIFOS (OP) / voie orale


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*labsorption, la distribution ou lexcrtion:

Ex: Une tude comparativede cintique du tolune

chez le rat et le cobaye montre :

*Aprs exposition au tolune, des lsions cochlairesont t observes chez le rat mais pas chez le cobaye.

*Le sang de rat absorbait jusqu' 44 % de tolune en

plus que celui de cobaye aprs seulement 10 minutes.

*L'tude de la clairance sanguine du tolune a montrque la concentration en solvant tait environ 3 fois plus

forte chez le rat que chez le cobaye.

Diffrence de cintique


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Ex : *EG est mtabolis en CO2et en acide

oxalique.

* Ordre de toxicit: chat>rat>lapin

Ex :

*Variations dans les mcanismes de dtoxification :

Aniline

O-aminophnolChien /Chat

P-aminophnol-Toxique

Rat/ Hamster


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*Variations dans les mcanismes de bioactivation:

Lactylaminofluorne(AAF) :

cancrogne pour de nombreuses espces animales.

Mais pas pour le cobaye.

Le N-hydroxmtabolite de lAAF : cancrogne pour toutes les espces, y compris le

cobaye.

La diffrence nest pas dans la rponse au toxique, mais

dans la bioactivation.


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Variations physiologiques

La scille: un bon rodenticide car les rats ne

peuvent vomir, tandis que lhomme et autres espces

peuvent vomir et liminer ainsi le toxique.

Diffrence anatomique

Les psychotropes sont plus actifs chez lhomme que

chez lanimal en fonction de diffrences existant dans ledveloppement du cerveau.


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2/Diffrence de sensibilit dans la mme espce:

A*Le polymorphisme gntique :

Sensibilit la primaquine:un anti-malarien

* une anmie hmolytique .

* les personnes dficientes en glucose-6-phosphatedshydrognase.

Dficience en 1 antitrypsine:*augmente le risque de maladie pulmonaire chez lesfumeurs.


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Phnotype actyleur lent :*Chez environ 60% des Caucasiens et des Noirs.

*Chez seulement 10 20% des asiatiques.

*Les actyleurs lents :un risque accru de cancer de la vessie, aprslexposition des amines aromatique par defaut de dtoxification.

Ex:2- Naphtylamine.

Une dficience en mthmoglobine rductase:

* Porteur particulirement sensible aux effets des agents

mthmoglobinmiants :les nitrites / laniline.

La succinylcholine :

*Un relaxant musculaire ,inactiv par la pseudocholinstrase*sujets avec un niveau de cholinestrase faible / une forme

atypique de lenzyme une relaxation musculaire prolonge

+lapne dune dose standard de ce relaxant musculaire.


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B *Sexe et tat hormonal :

Les deux sexes dans la mme espceragissent en gnral identiquementaux toxique .

Il existe cependant des exceptionsnotables dans la sensibilit,particulirement chez le rat .


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Dans lespce humainecette diffrence peut tre attribu :

1*Le Vd est plus important chez l'homme que chez la femme.

2*La masse grasse est plus importante chez la femme que

chez lhomme.

3*La taille des organes est nettement plus petite chez la

femme que chez lhomme.

4*Le transit gastro-intestinal est plus rapide chez la femme

que chez l'homme.

5*En ce qui concerne le mtabolisme hpatique,

les donnes sont assez controverses.

6*Diffrences hormonales entre lhomme et la femme.


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Ex1:Le chloroforme

Intoxication aigue : nphrotoxique pour la souris

mle, mais pas pour la femelle.

La castration ou ladministration dstrognerduit cet effet chez les mles et le traitement avec

des andrognes augmente la sensibilit des femelles.

La sensibilit plus leve de la souris mle est

explique par une plus grande concentration en

cytochrome P -450.


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Ex2:Hydrocarbures aliphatiques ramifis comme le

2,2 ,4-trimthylpentane composs abondants, entreautres, dans lessence automobile

une nphrotoxicit + une cancrognicit.

Les rats mles sont trs sensibles cet effet

(pratiquement absent chez le rat femelle) en raison de la

prsence dune protine appele 2-globuline dont la

production est sous la dpendance de testostrone.


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NB:

Des dsquilibres hormonaux autres que sexuelles

peuvent aussi modifier la rponse aux toxiques :

lhyperthyroidisme, lhyperinsulinmie, la

surrnalectomieet lastimulationhypophysocorticosurrnalien sont capables de

modifier la rponse de certains toxiques.

Lhyperscrtion de catcholamines se traduit par

une vasoconstriction et une altration des capacits

fonctionnelles du foie et des reins.


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C*Gestation:

Hypoalbuminmie / hmodilution. Augmentation de la filtration glomrulaire.

Volume de distribution lev .

Mtabolisme rduit car les changements

hormonaux pendant la grossesse influencent

l'expression des gnes et devient le

mtabolisme de la mre vers la synthse des

hormones.Ex: Le mtabolisme de la cafine est 3 7 fois

plus lent pendant la grossesse.


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D *Age:

La sensibilit aux toxiques esthabituellement plus grande chez les

enfants et les personnes ges.


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*Dficience des divers systmes de dtoxification de phase I ou dephase II.

Ex: une dose dhexobarbital de 10mg /kg :

*allongement du temps de sommeil.

*plus de 360 min / la souris ge dun jour.*27min /lanimal de 21jour.

*%Hexobarbital mtabolis / oxydation en 3h :0% / 21-33%.

tous les produits chimiques ne manifestent pas une toxicit plusleve pour les jeunes .* DL50 DDT : 20fois plus leve chez le rat nouveau-n que chez

ladulte .

*Rsultant dune diffrence de biotransformation + sensibilit moinsleve du rcepteur.

Les jeunes individus


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*Absorption facile de certains toxiques:

Les enfants absorbent 45foisplus de plomb que ladulte /

20 foisplus de cadmium.

*Barrire hmato-encphalique moins efficace :

Ce qui explique la plus grande sensibilit du jeune la

morphine.

*Excrtion lente :

La pnicilline est excrte plus lentement plus

toxique pour lenfant .

*Une faible acidit gastrique :

*Mthmoglobinmie chez les enfants jeunes .

*Dveloppement de la flore intestinale dans des zones plus

en amont Rduction des nitrates en nitrites.


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*Absorption: les altrations de la couche corne de lapeau peuvent favoriser la pntration cutane decertains xnobiotiques .

Labsorption gastro-intestinale de la plupart des

xnobiotiques serait peu affecte avec lge.

*Distribution:

Une diminution de leau totale corporelle.

Une augmentation de la masse grasse.

un taux dAlb srique rduit : fixationprotique rduite.

Les individus gs


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*Biotransformation:

Une diminution de la masse, du flux sanguin hpatiqueet de lactivit enzymatique entranant une

modification du mtabolisme des toxiques

(dtoxification / bioactivation) pouvant atteindre 50%

des valeurs observes chez de jeunes adultes.

Certaines tudes ont montres que les voies de

biotransformations oxydantes (phaseI) saltrentchezles personnes ges alors que les fonctions de

conjugaison (phase II) seraientprserves.


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*Excrtion :

*la clairance des substances limines par lavoie rnale est diminue avec lge; la

filtration glomrulaire diminue denviron

0,5% par anne partir de lge de 20 ans.

*La diminution de lactivit des cils

bronchiques et de la scrtion de mucus peut

aussi rduire la clairance respiratoire des

particules aroportes.


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**Une augmentation de la sensibilit dusystme nerveux central:

La dose de certains mdicaments, tels les

benzodiazpines, devant tre diminue jusqu

50 % pour obtenir un mme effet.


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E*Surface/Poids:

La toxicit dune substance est diffrenteselon le poids de sujet. Un petit animal dtruitplus de toxiques quun gros animal, il sera parconsquent moins sensible.

La DL50 (mg /kg) est inversementproportionnelle au poids, car le mtabolismeet llimination dun toxique sont dautant

plus importants que le rapport entre la surfacecorporelle et le poids est grand( S/P pluslev /individu petit).

F*Et t t iti l


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F*Etat nutritionnel:

La prsence des fibres dans les aliments peutcontribuer rduire labsorption de certains

xnobiotiques :acclration du transit intestinal /absorption des toxiques.

une alimentation riche en matires grasses peutfavoriser labsorption de substances lipophiles.

une carence en fer et en calcium favorise labsorptionintestinale de cadmium.

Un rgime amaigrissant entrainant une perte troprapide de lipide favorise une remise en circulation detoxiques stocks dans les graisses de lorganisme.Ex : DDT


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Une dficience en acides gras essentiels ou enprotines, dprime en gnral les activits des

MFO"Oxydases fonction mixte" : Principauxresponsables de la biotransformation des toxiques.

Cette diminution a diffrents effets sur la toxicit des

produits chimiques (Toxification/Dtoxification).

Ex:Lhexobarbital/ dtoxifi ;savre plus toxiquepour les rats prsentant ces dficiences

nutritionnelles.

La toxicit de laflatoxineest plus basse :labioactivation diminue.


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G*Etat physiologique :

*Etat de digestion ou de jeun :

De faon gnrale une plus grande toxicit est

observe jeun que lorsque lestomac est entat de rpltion.

Ex :Alcool thylique.


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*Lhyperventilation: favorise

lintoxication par inhalation.

*Hypersudation : favorise le passage

transcutan de certains toxiques.

Ex: OP


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H* Etat pathologique:

*Atteinte rnale: altration des fonctions excrtrices .

*Atteinte hpatique: le foie est le sige de ractions debiotransformation des substances chimiques ; toute

affection hpatique une modification dumtabolisme.

*Atteinte cardiaque: perfusion hpatique / rnale.

*Atteinte respiratoire: augmente la sensibilit auxpolluants atmosphriques.Ex : SO2.


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I*Etat psychosocial :

La consommation abusive de tabac,alcool ou drogue entraine une

perturbation du fonctionnement des

MAO du cerveau.

Altration de ltat psychique( stress)

altrerait la fonction immunitaire +les

mcanismes de dtoxification

hpatiques.


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IV/ facteurs lies lenvironnement

1/Facteurs physiques:

A*Temprature.

B*Altitude.

C*Lumire.

D*Rythme circadien

2/Facteurs sociaux.

1/Facteurs physiques


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1/Facteurs physiques

A*Temprature:

Dinitrophnol beaucoup plus dangereux en t

et pour les ouvriers en transpiration :Absorption.


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B*Altitude:

A haute altitude: la toxicit de la digitaline et

de la strychnine pour lhomme /

amphtamine .

Ces changements semblent devoir tre

attribus la baisse de la teneur en O2,

plutt qu un effet direct de la pression.


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C*Lumire :

Peut modifier les effets dun toxique.

Ex: la raction photoallergique de la peau

expose lthylne diamine peut devenir

plus sensible la lumire.


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D*Rythme circadien:

Etat de lindividu est variable suivantun rythme circadien(li au cyclelumineux).

Ex:chez les rats et les souris, lesactivits des cytochromes P-450sont les plus fortes au dbut de la

phase nocturne.

2/F t i


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2/Facteurs sociaux:

Les conditions dlevage des animaux + de

nombreux autres facteurs sociaux peuvent

modifier la toxicit : la manipulation des

animaux/ type de conditionnement (seul ou

en groupe)/ type de cage et de matriaux de

litire.


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Ex : la DL50 isoprotrenol:

*


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V/ Interactions toxicologiques

Le terme dinteraction en toxicologie dsigne linfluence

dune substance sur la toxicit dune autre substance.

Les interactions toxicologiques peuvent tre nfastes

mais aussi, dans certaines situations avantageuses.Ex:Lingestion dalcool thylique les effets toxiques

du trichlorthylne(foie).

Administration de lalcool thylique en cas

dintoxication permet de la toxicit de lalcool

mthylique(comptition au niveau de lenzyme ADH)


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V/ Interactions toxicologiques

1 /Synergie:

A*Synergie additive .

B*Synergie renforatrice .

C*Synergie potentialisatrice .

2/Antagonisme:A*Antagonisme chimique.

B*Antagonisme fonctionnel .

C*Antagonisme comptitif .

D*Antagonisme non comptitif.

3 /Induction enzymatique.

4 /Inhibition enzymatique.

1 /S i


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1 /Synergie:

Il y a une synergie lorsque leffet de deux

substances administres simultanment est

galou suprieur la somme des effetsquelles entranent par administrations

spares.


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A*Synergie additive (sommation):

La synergie est additive quand leffet global

est gal la somme des effets partiels.

Effet (A+B)= Effet (A) +effet (B)

Ex: les effets de la plupart des OP sur

lactivit de la cholinestrase sadditionnent.


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B*Synergie renforatrice :

La synergie est renforatrice si leffet global est

plus grand que la somme des effets individuels.

Effet (A+B)> Effet(A) +effet(B)

Ex: lexposition lamiante et la fume de

cigarette sur le poumon /cancer du poumon:

55Fumeurs +

travailleurs

amiante

11 fumeurs de cigarettes

5 travailleurs de lamiante


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C*Synergie potentialisatrice :

Laugmentation de toxicit dune substance

par une autre substance non toxique ou

moins toxique.

Ex: Lisopropanol na pas deffet sur le foie,

mais peut augmenter considrablement

lhpatotoxicit du CCl4.

2/A t i


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2/Antagonisme:

Lintroduction dune substance dans

lorganisme rduit la toxicit dune autre

substance.


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A*Antagonisme chimique:

La raction entre deux substances conduit un

compos chimique moins toxique.

Ex: la chlation des mtaux lourds (Pb) par le

dimercaptol.


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B*Antagonisme fonctionnel:

Les deux substances produisent des effets

opposs sur le mme paramtre

physiologique.

Ex: les actions contraires des dpresseurs et des

stimulants du SNC (Morphine /Cocane).


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D*Antagonisme non comptitif:

Leffet toxique dun produit chimique est

bloqu par un autre nagissant pas sur le

mme rcepteur.

Ex: latropine rduit la toxicit des OP; en

agissant pas sur lactylcholinestrase(AChE), mais sur les rcepteurs de lACh.


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Lantagonisme peut tre partielou total:

1ercas : Diminution de leffet.

2me cas: Abolition de laction toxique.

3 /Induction enzymatique:


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3 /Induction enzymatique:

Une substance mdicamenteuse ou autre

peut intensifier le mtabolisme dune

autre substance associe, par

stimulation des enzymes impliqus

dans la biotransformation de celle-ci.


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Il peut en rsulter soit:

Une dtoxification :Phnobarbital diminue le temps desommeil induit par lhxobarbital en augmentant sonmtabolisme.

Une toxification: Phnobarbital /Paractamol*Induction : cyt p-450 2E1.

*Mtabolite plus toxique :NAPQI .*Cytolyse hpatique centrolobulaire.

Ladministration rpte dune molcule peut induire sespropres enzymes de mtabolisation:Auto-induction

Ex : Chlorure de vinyle.

4 /Inhibition enzymatique


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4 /Inhibition enzymatique.

Une substance peut inhiber, supprimer ou

affaiblir lactivit des enzymes de

mtabolisation dune autre substance,

intensifiant ou prolongeant ainsi les effets ducompos inchang.

Ex:L isoniazide; Inhibition enzymatique/

diphnylhydantoine : allonge la demi-vie

plasmatique + augmente la toxicit en

diminuant le mtabolisme .


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VI/ Tolrance et intolrance

1 /Tolrance:

Cest la proprit que possde un organisme de

supporter, sans manifester des symptmesdintoxications des doses habituellement nocives

dune substance.


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A*Congnitale (naturelle ou inne):

Ex: Lapin possde une atropine estrase ; ce que luipermet de supporter latropine sans manifester dessymptmes dintoxication ,contrairement lhomme.

B*Acquise:

Cest une diminution de leffet de doses identiqueslorsque celle-ci est rgulirement rpte.

Ex : Alcool, opiacs

C*Tachyphylaxie:

Cest une tolrance aigue qui peut se manifester enquelques minutes suite ladministration rptedune substance.

Ex: drivs nitrs/ ouvriers qui les fabriquent.

2/Intolrance:


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2/Intolrance:

A*Naturelle :

Ex: chien / chocolat*Dose ltale:100-250mg/kg.

*Chien de 10 kg/60g chocolat noir.

B*Acquise :

Cest une raction de sensibilisation ou raction

dallergie ou encore dite dhypersensibilit; provient

dune sensibilisation pralable cette molcule ou une molcule apparente.

Ex:Les cimentiers et professionnels du btiment se

sensibilisent aux chromates alcalins .


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C*Idiosyncrasie :

Cest une ractivit anormale de lorganisme au toxique,

dorigine gntique inattendue, rsultant dune

prdisposition particulire du sujet .

Ex: Lhyperthermie maligne sous anesthsie

gnrale,dont la frquence est de 1 cas pour 15000

patients traits.


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VII/ Conclusion

La toxicit des xnobiotiques est

tributaire de nombreux facteurs ,dont il

faut tenir compte dans llaboration de

protocoles dexprimentation

toxicologiques, afin dvaluer les

donnes toxicologiques et prvoir lerapport risquescurit pour lhomme.


71/72

Merci pour

votre attention


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Facteurs influençant la toxicité Yamoun A

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