3. Facteurs Influençant La Toxicité Khaoula

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Faculté de médecine de Constantine Laboratoire de Toxicologie CHUC Cours de 1 e année résidanat 2013/2014 Khaoula KOULOUGHLI Le 10 Décembre 2013 1 Facteurs influençant la toxicité

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Diapositive 1

Facult de mdecine de Constantine Laboratoire de Toxicologie CHUCCours de 1e anne rsidanat 2013/2014

Khaoula KOULOUGHLI Le 10 Dcembre 20131Facteurs influenant la toxicit1Plan : I. Introduction ;II. Facteurs lis au toxique ;III. Facteurs lis lhte ;IV. Facteurs lis lenvironnement ;V. Diffrence de sensibilit ;VI. Interactions toxicologiques ;VII. Autre exemple : Facteurs influenant la mthylation de larsenic ;VIII. Conclusion;Bibliographie. 2I. Introduction : Les tudes de toxicit aigue et chronique permettent dvaluer la toxicit relative des xnobiotiques mais les conclusions quon en tire ont une valeur indicative et non prdictive car la rponse de lorganisme dpend de plusieurs facteurs. La toxicit est une proprit de la substance. Son valuation doit prendre en considration plusieurs facteurs influenant, au premier rond desquels : La dose, et la dure et la voie dexposition.

3I. Introduction :3I. Introduction :Leffet toxique se produit en trois phases, et les facteurs modifiant la toxicit peuvent agir sur une ou plusieurs ces phases : La phase dexposition au toxique: influence par des facteurs lis au toxique et lenvironnement.La phase toxico-cintique: Facteurs lis au toxique et lhte.La phase toxico-dynamique: Facteurs lis au toxique et lhte. 4I. Introduction :II. Facteurs lis au toxique (1):1. Voie dintroduction: La voie IV est la plus dangereuse. cause de la biodisponibilit qui est de 100%. Absence de leffet du premier passage hpatique.Ex : DL50 du dichlorvos chez le rat. DL 50 orale =>56 mg/kg.DL 50 cutane=>75 mg/kg.DL 50 intra-pritonale=>15 mg/kg.CL 50 inhalation=>1,7 ppm exposition de 4 heures.

2. Rapidit de ladministration: Une injection rapide est plus dangereuse quune injection lente. Ex : Les anesthsiques gnraux comme le penthotal doivent tre injects lentement afin dviter une surcharge brutale des organes.

5II. Facteurs lis au toxique:53. Concentration : seule la dose fait le poison Paracelse. Ex : Les acides corrosifs concentrs sont plus dangereux que les solutions dilues. 4. Caractristiques physico-chimiques : A. Solubilit, ionisation : Impliques dans la rsorption du toxique. Favorise quand le produit est sous forme non ionise, lipophile. Les substances hydrophiles diffusent dans lorganisme entiers et engendrent une toxicit priphrique (aspirine). Les liposolubles peuvent traverser la barrire hmato-encphalique et entrainer une neurotoxicit (morphiniques et alcool).

6II. Facteurs lis au toxique:II. Facteurs lis au toxique: b. Volatilit et diamtre des particules: Conditionne la pntration par voie respiratoire. (si diamtre < 0.5um les particules parveinnenent aisment aux alvoles). Ex : parathion, vapeur de mercure.

5. Structure chimique : Benzne et le Tolune :

7II. Facteurs lis au toxique:La quantit darosol solide susceptible de se dposer : sur les voies respiratoires infrieures est davantage en relation avec ce dernier facteur quavec la concentration atmosphrique totale. (les particules solides doxydes mtalliques les plus ractives sont celles dont la taille est infrieure 0,5 u ce qui permet de parvenir plus aisment jusquaux alvoles pulmonaires).

76. Vhicule : Les huiles peuvent augmenter la toxicit du parathion. Lalcool facilite le passage des neuroleptiques au niveau de lestomac. 7. Mtabolisme : La dtoxification est la plus frquente. Toxification : mthanol => Formaldehyde. parathion => Paraoxon. 8II. Facteurs lis au toxique:Parathion en paraoxon par un phnomne de dsulfuration.

89II. Facteurs lis au toxique:8. Affinit du toxique :1. Diffrence entre espces. 2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique ; B. ge ; C. Sexe ; D. Etat nitritionnel ; E. Facteurs physiopathologiques ; F. Poid corporel. 10III. Facteurs lis lhte : III. Facteurs lis lhte : 1. Espce :

Les diffrences de la rponse toxicologiques entre espces ont fait lobjet de plusieurs recherches depuis les annes 50.

Ces diffrences ont t utilises pour dvelopper des insecticides plus toxiques pour les espces nuisibles.

Ces variations peuvent tre dues des variabilits du mtabolisme.

11III. Facteurs lis lhte : Cette notion a t utilise principalement pour dvelopper des pesticide plus toxique pour les espces nuisibles que pour lhomme et les mammifres. La ressemblance de la rponse entre homme et mammifres a permis la ralisation dtudes exprimentales sur ces derniers. Mais une diffrence notable de toxicit existe quand mme.

Mcanisme de dtoxification de lhexobarbital : dtoxification pas cyp450 (?)

Les psychotropes sont plus actifs chez lhomme que chez les animaux en fonction des diffrences dans le dveloppement du cerveau.

11III. Facteurs lis lhte : 1. Espce:Diffrence de dtoxification : Ex : Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est diffrent dune espce une autre : chien (dure daction 315min)>rat (90)>lapin(49)>souris (12).

Diffrence de bioactivation :

Ex 1 : Ethylne glycol est mtabolis en acide oxalique (responsable de la toxicit). En fonction de la production de lacide oxalique : il se trouve que la toxicit de let.glycol soit plus importante chez le chat>rat>Lapin.

Ex 2: Aniline : mtabolise en o-aminophnol chez le chien et le chat, en p-aminophnol moins toxique chez le rat et le hamster. (diffrence de bioactivation). 12III. Facteurs lis lhte : Le rat et le hamster se trouvent alors moins suceptibles la toxicit de laniline. Aniline cest laminobenzne. 12III. Facteurs lis lhte : 1. Espce :

Ex 3 : 2- naphtylamine produit des tumeurs de vessie chez lhomme et le chien mais pas chez le rat, lapin et cobye.

Ceci est du la production du mtabolite cancrogne par le chien et lhomme : 2 naphtylhydroxylamine (2).

13III. Facteurs lis lhte : 2-naphtylamine : La-naphthylamineest uneamine aromatique. Elle est utilise pour fabriquer descolorants azoques. Elle est rpertorie comme cancrognepour l'homme et a t en grande partie remplace par des substances moins toxiques.13III. Facteurs lis lhte : 1. Espce : Ex 4 : Actyl aminofluorne toxique pour de nombreuses espces animales mais pas pour le cobaye. Le N hydroxyfluorne est toxique pour de nombreuses espces y compris le cobaye. La diffrence ne concerne pas la rponse, mais concerne la bioactivation. 14III. Facteurs lis lhte : le matriel enzymatique du cobaye ne lui permet pas de mtaboliser le actyl aminofluorne en son mtabolite toxique le N hydroxyfluorne.

AAF : 2-Acetylaminofluorene(2-AAF) is acarcinogenicandmutagenicderivative offluorene. It is used as a biochemical tool in the study ofcarcinogenesis. It inducestumorsin a number of species in the liver, bladder and kidney. The metabolism of this compound in the body by means ofbiotransformationreactions is the key to itscarcinogenicity.141. EspcePhysiologie : La scille est un bon rodenticide car les rats ne peuvent vomir.

1. EspceAnatomie : Lhydroxyanisole butyl (BHA) est responsable de tumeur de lestomac antrieur chez le rat, organe qui nexiste pas chez lhomme (2). 15III. Facteurs lis lhte : Lhydroxyanisole butylouBHAest un mlange de 2-tertiobutyl-4-hydroxyanisole (2-BHA) et de 3-tertiobutyl-4-hydroxyanisole (3-BHA):Le BHA est unadditif alimentaire.Cest probablement lantioxydantle plus utilis dans lindustrie alimentaire. Il est notamment trs prsent dans les chewing-gums.Il est not E320 par lUnion europenneet se prsente gnralement sous la forme dune cire blanche ou jauntre.Il peut provoquer des ractions cutanes locales, ou des irritations des muqueuses (selon le rpertoire d'quivalence des laboratoires Biogaran: ouvrage donn aux mdecins par ce laboratoire, qui recense tous les gnriques et leurs excipients effets notoires).

L'Institut National de Sant des USA souligne que le BHA peut tre raisonnablement considr comme ayant des effets cancrignes sur l'homme, comme en tmoigne des tudes ralises sur des rats et des hamsters.

152. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique :

Ex 1 : Les Hommes de race jaune et les indiens sont moins sensibles laction de lisoniazide que les Hommes blancs ou les noirs.

Indiens et les individus de race jaune dtoxifient rapidement et intensemment lisoniazide.

par actylation = actyleur rapide.

Les blancs et les noirs, le dtoxifient lentement = actyleurs lents.

16III. Facteurs lis lhte : Toxicit a lisoniazide entraine des neuropathies priphriques.16III. Facteurs lis lhte : 2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique :

Ex 2 : Les individus avec un niveau de choline estrase faible (ou ayant une forme atypique de cette enzyme) peuvent dvelopper une relaxation musculaire et une apne prolonge aprs injection dune dose standard de chlorure de succinyl choline (2). 17III. Facteurs lis lhte : Chlorure de succinyl-choline : suxamthonium. est le seulcurare dpolarisantutilis en mdecine. Il a un dlai daction rapide. dimred'actylcholine. Il agit en se fixant de faon non comptitive sur lesrcepteurs nicotiniques. induit une paralysie totale de la musculature volontaire dans un dlai de 30 60 secondes et pour une dure brve, n'excdant pas 10 minutes.17III. Facteurs lis lhte : 2. Diffrence au sein de la mme espce :A. Variation gntique :

Ex 3 : La dficience en G6PD, et une diminution de la stabilit du glutathion rduit, entrainent des anmies hmolytiques chez les individus traits par la prymaquine, antipyrine.

18III. Facteurs lis lhte : Prymaquine : antipaludique.

antipyrine : analgsique et hmostatique.18III. Facteurs lis lhte : B. Age :

Pour la grande majorit des toxiques les jeunes sont de 1.5 10 fois plus sensibles (Goldenthal, 1971).

19III. Facteurs lis lhte : Plus sensibles la morphine immaturit de la barrire hmato encphalique. 19III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Cependant, les jeunes rats prsentent une relative insensibilit vis vis du DDT, li une sensiblit moins leve des rcepteurs (2). (La DL50 est 20 fois plus leve chez le rat n.n que chez ladulte).Pareil pour la dieldrine (n.n DL50= 167.8 mg/kg, adulte DL50 = 37 mg/kg).

N.ns sont plus sensibles au malathion que ladulte. (N.n:DL50=134.4mg/kg. Adulte : DL50 = 3697mg/kg).

20III. Facteurs lis lhte : DDT : Dichlorodiphnyltrichlorothane, une substance cristalline incolore de la famille des organochlors, un insecticide puissant.

Ladieldrineest un insecticide organochlor qui a t utilis comme une alternative au DDT.20III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Enfant : Les jeunes enfants absorbent de 4 5 fois plus le plomb que les adultes, et 20 fois plus de cadmium. Pnicilline et ttracycline sont plus lentement excrtes.Methmoglobinmie est plus frquente chez lenfant cause de la faible acidit gastrique. 21III. Facteurs lis lhte : La faible acidit gastrique va permettre un dveloppement plus en amont de la folre microbienne intestinale => rduction des nitrate en nitrite. En plus lHb foeutale soxyde facilement en methmoglobine. 21III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Enfant : Cette sensiblit est due une dficience du systme de dtoxification de phase I ou de phase II (immaturit enzymatique).

Les enfants sont plus sensibles la morphine en raison de limmaturit de la BHE. 22III. Facteurs lis lhte : 22III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Sujet ag : La pluspart des dpresseurs du SNC, certains ATB, les glycosides cardiotoniques, agents hypotenseurs sont plus toxiques chez le sujet g. Causes : Diminution de la clrance rnale, de lactivit enzymatique hpatique, et du flux sanguin hpatique. 23III. Facteurs lis lhte : C. Sexe : Diffrences toxicocintiques entre homme/femme:

24III. Facteurs lis lhte : Diffrence HormonaleTGI >Vd > Vd Masse grasse > Taille des organes >24III. Facteurs lis lhte : C. Sexe : Les animaux mles et femelles de la mme espce, mme souche ragissent en gnral identiquement au mme toxique (2).

Cependant il existe des exceptions notables dans la sensiblit, particulirement chez le rat o les femelles sont plus sensibles Ex : hexobarbital, OP, warfarine, strychnine.

Les rat mles sont plus sensible au chloroforme, ergot de seigle, Pb (2). 25III. Facteurs lis lhte : La sensibilit des rats femelles aux OP peut tre annule par la castration et les trt hormonaux. Les jeunes rats des deux sexes sont plus sensibles ces toxiques. Parathion est mtabolise plus rapidement chez les femelles que chez les males = paraoxon plus toxique que la molcule mre.

Lastrychnineest un alcalode trs toxique extrait de la noix vomique, fruit du Strychnos nux-vomica. A trs faibles concentrations, il est utilis comme stimulant. 25III. Facteurs lis lhte : C. Sexe :Hexobarbital : Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est plus long chez le rat femelle. La rduction du temps de sommeil chez le rat mle est impute lactivit plus leve des enzymes microsomales hpatiques hydrolysant cette molcule. Chloroforme : Lintoxication aigue au chloroforme est nphrotoxique pour la souris mle, mais pas pour la femelle (cette sensibilit est explique par une concentration leve en cyt P450 chez les mle).

26III. Facteurs lis lhte : Hexobarbital : Cette activit microsomale est rduite aprs castration.Chloroforme : la nephrotoxicit est rduite par castration ou administration deostrogne. Trt androgne augmente la sensibilit des femelles. Le chloroforme est metabolise en dioxyde de carbone, avec formation de phosgene comme metabolite intermediaire toxique au niveau du foie, et donne aussi naissance a des radicaux libres.26D. Grossesse :

Effet sur le feotus : Certains toxiques traversent la barrire feotoplacentaire et perturbent le dveloppement normal du foetus. Ex : Ethanol : tratogne, les aminosides entrainent une anomalie du dveloppement de loreille interne. 27III. Facteurs lis lhte : Mtabolisme -Vd ++ => T1/2++Filtration glomrulaire +++Albumine ---Le mtabolisme de la cafine est 3 7 fois plus lent pendant la grossesse.27III. Facteurs lis lhte :D. Etat nutritionnel :

La toxicit est plus marque jeun que lorsque lestomac est en tat de rpletion (1).Ex : labsorption de lalcool est favorise par le jene.

Les carences en fer et en calcium favorisent labsorption du Cd. 28III. Facteurs lis lhte : III. Facteurs lis lhte :D. Etat nutritionnel :

Des facteurs dordre nutritionnel peuvent affecter lactivit des MFO: La dficience en AG et en protine dpriment leur activit (2):

Un rgime riche en sucre diminue leur activit.

29III. Facteurs lis lhte : III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel :Ex : Hexobarbital et aminopyrine (dtoxifis par MFO) sont plus toxiques chez les rats prsentant une dficience nutritionnelle.

La toxicit de laflatoxine, CCl4, hptachlore est plus basse chez les animaux en tat de mal nutrition. (la bioactivation diminue). 30III. Facteurs lis lhte : L'amidopyrine est un puissant sdatif de la douleur (antalgique) et de la fivre (antipyrtique). Connue galement sous le nom de aminopyrine, aminophnazone ou amidopyrazoline. 30III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel :

La dficience protique entraine diminution du pouvoir tumurogne de substances cancrignes telque aflatoxine B1, et le dimthyl nitrosamine.

31III. Facteurs lis lhte : 31D. Etat nutritionnel :

Certains aliments comportent des inducteurs de MFO en quantit apprciable :safrole, flavone, xantine, indoles, rsidus DDT(2). 32III. Facteurs lis lhte : La dficience en vit A entraine une augmentation de la sensibilit des voies respiratoires aux cancrignes. Dficit en vit A et C, E : Diminue lactivit MFO. Dficience en thiamine augmente lactivit MFO. La survenu de cancer augmente avec la nourriture abondante. Une alimentation moins abondante.

Lesafroleest unphnylpropne. Aussi connu sous le nom deshikimol, on le retrouve sous forme de liquide lgrement jaune ou incolore. Il est le principal constituant de l'huile desassafras.

Lespolychlorobiphnyles(PCB), aussi appelsbiphnyles polychlors(BPC), ou encore parfois improprement dits pyralnes (du nom commercial d'un produit base de PCB autrefois trs utilis en Europe dans les transformateurs) forment une famille de 209composs aromatiquesorganochlorsdrivs dubiphnyle.32E. Facteurs pathologiques :

Les pathologies hpatiques (cirrhose, hpatite, necrose) diminuent la biotransformation.

Rnales : diminution de la fonction rnale : atteinte de la fonction mtabolique et excrtoire. 33III. Facteurs lis lhte : 33E. Facteurs pathologiques :

Pathologies cardiaques : affecte le flux sanguin hpatique, et rnale.

Pathologie rspiratoires : les asthmatiques sont plus sensibles aux polluants atmosphriques.

34III. Facteurs lis lhte : F. Poid corporel : Le mtabolisme et l'limination dpendent du rapport "surface corporelle/poids". Plus ce rapport est grand, plus ces deux phnomnes sont importants. Un petit animal supporte des doses leves quun grand animal.35III. Facteurs lis lhte : La DL50 mg/kg est inversement proportionnelle au poids corporel. S/P plus lev /individu petit. Le petit animal est moins sensible. 351. Temprature : Elle est lie aux ractions biochimiques resposables de la toxicit et de la biotransformation de la molcule.

La vasodilatation provoque par laugmentation de la temprature favorise le passage des toxiques par voie cutane. 36IV. Facteur environnementaux : 362. Altitude : Laltitude diminue la toxicit des digitalines et de la strychnine, augmente celle des amphtamines (2).

3. Lumire : Implique dans les ractions photoallrgiques. Ex : La peau expose lthylne diamine peut devenir plus sensible la lumire. 37IV. Facteur environnementaux : 374. Rythme nycthmral : Les effets sont lis au cycle lumineux, chez les rats et les souris, car lactivit de la CYT P450 est plus forte au dbut de la phase nocturne (2).

5. Facteurs sociaux : Les conditions dlevage des animaux et dautres facteurs sociaux peuvent modifier la toxicit : Manipulation, conditionnement (isoprotrnol), type de cage...

38IV. Facteur environnementaux : 5. Facteurs sociaux : Une altration de ltat psychique altre la fonction immunitaire, ainsi que les mcanismes hpatiques de dtoxification (3).

La situation socio-familiale exerce une influence sur limpact du tabagisme chez lenfant (enfant ns de parents fumeurs).

39IV. Facteur environnementaux : 1. Tolrance :Traduit ladaptation de lorganisme certaines substances. Elle consiste dans la diminution de leffet de doses identiques lorsque celles-ci sont rgulirement ritres. Pour un mdicament, ce phnomne implique la ncessit daugmenter les quantits administres pour obtenir leffet initial.La tolrance ne concerne pas la totalit des effets de la substance (ex : morphine).

40V. Diffrence de sensibilit:Mcanisme de tolrance de mithridate colite arsenicale empchant la rsorption. Ou une transformation accentue de lAs III en As V moins toxique.Dans dautre cas cest linduction enzymatique qui est lorigine. 401. Tolrance :Types de tolrance :

Le lapin tolre latropine grce une atropine estrase. : alcool, opiacs.

Cest une tolrance aigue qui peut se manifester en quelques minutes suite ladministration rpte dune substance. Ex:drivs nitrs/ ouvriers qui les fabriquent.

41V. Diffrence de sensibilit:TachyphylaxieAquiseNaturelle2. Intolrance : Elle peut tre :Naturelle : (chien/chocolat), ouIdiosyncrasique : Le comportement particulier dun individu vis vis dune substance trangre. perturbation de la cintique, modification de leffet ou apparition dun nouvel effet (chien trs sensible latropine, pigeon aux digitaliques) (1).Aquise : allrgie.

42V. Tolrance/Intolrance :V. Diffrence de sensibilit:3. Dpendance : Etat rsultant de labsorption priodique ou continuelle de certaines drogues.Peut tre psychique, physique ou les deux.

Ex : dep. Physique : Morphine. Dep. Psychique : LSD.

43V. Diffrence de sensibilit:La toxicit dune substance peut tre augmente ou diminue par exposition simultane ou conscutive une autre molcule. Les effets peuvent samplifier, sadditionner, ou se combattre.

44VI. Interactions toxicologiques : 44Les types dinteractions : 1. Synergie: -Additive; -Renforatrice; -Potentialisatrice ;2. Antagonisme: -Chimique;-Fonctionnel;-Comptitif;-Non comptitif ;3. Induction enzymatique ;4. Inhibition enzymatique.45VI. Interactions toxicologiques : Linduction peut tre une consquence de linteraction.451. synergie (1) : Additive : si leffet global est gale la somme des effets de chaque substance prise sparment. Ex : action des OP sur la choline estrase.

Renforatrice : si leffet global est plus grand que la somme des effets individuels.Ex : interaction entre amiante et cigarette, multiplie le risque du cancer de poumon par 55.

Potentialisation: lorsque lon observe une augmentation de la toxicit dune substance par une autre substance non toxique ou moins toxique.Ex : lisopropanol est sans effet sur le foie, mais aggrave celui du CCl4. 46VI. Interactions toxicologiques : Isopropanol dcapant et dissolvant en industrie. Dcapant : limine les couche minces de peintures, de vernis. 46Synergie :

La prsence dans lair dun mlange de polluants (22 composs organiques volatils) entraine des effets que ne permet pas de prvoir la concentration de chaque produit pris isolement (3). 47VI. Interactions toxicologiques : 2. Antagonisme :

Lintroduction dune substance dans lorganisme rduit la toxicit dune autre substance. 48VI. Interactions toxicologiques : Antagonisme chimique : La raction entre deux substances conduit un compos chimique moins toxique.Ex : chlation du Pb par le dimercaptol.

Antagonisme fonctionnel :Les deux substances produisent des effets opposs sur les mmes paramtres. Ex:strychnine/diazepam.

49VI. Interactions toxicologiques : Dimercaptol = british anti lewisite ; BAL

C'est donc unantidoteutilis dans le traitement des intoxications l'arsenic, aumercure, l'tainainsi que de l'oret duplomb.Antidote des intoxication par les mtaux lourds.

Strychnine alcaloide du noix vomique, a faible concentratio, : stimulant su SNC. Le premier poison classique contre les corbeaux et les petits rangeurs. Diazepam : anxiolytique anticonvulsivant. 49Antagonisme comptitf : Lagoniste et lantagoniste agisse sur le mme recepteur. Ex : BDZ/flumaznil.

Antagonisme non-comptitif : Lagoniste et lantagoniste nagissent pas sur le mme rcepteur.Ex: Latropine rduit la toxicit des inhibiteurs de lactylcholinestrase, en agissant sur le rcepteur de lAch et non sur lenzyme.50VI. Interactions toxicologiques : 3. Induction enzymatique (1) : Une substance mdicamenteuse ou autre, peut intensifier le mtabolisme dune autre substance par stimulation de lactivit des enzymes impliques.

Il peut en rsulter soit une augmentation de la toxicit (phnobarbital/bromobenzne) ou diminution de la toxicit (phnobarbital/hexobarbital) en fonction de la toxicit du produit par rapport la molcule mre.

51VI. Interactions toxicologiques : Bioactivation + induction => aug tox Dtox + induction => dim tox513. Induction enzymatiqueLadministration rpte dune substance peut induire les enzymes impliques dans son mtabolisme (ex: chlorure de vinyl).

Ex dinducteurs enzymatiques (2) : Phnobarbital, 3-methyl cholanthrne (3MC), DDT. 52VI. Interactions toxicologiques : Plus dtaill dans le cours de biotransformation : linduction est un phnomne progressif dans son apparition et dans sa disparition. 3MC : hydrocarbure aromatique polycyclique hautement cancrigne. Produit par combustion de composs organiques haute temprature. Cancer de la prostate. 524. Inhibition enzymatique : Une substance peut inhiber, supprimer ou affaiblir lactivit des enzymes de mtabolisation dune autre substance, intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du compos inchang.

Ex : Iproniazide inhibe la MAO et augmente les effets cardiovasculaires de la tyramine prsente dans les fromages et normalement mtabolises par les oxydases. 53VI. Interactions toxicologiques : Liproniazide est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non spcifique, irrversible, de structure hydrazidique. Les tyramine on les trouve dans bcp daliment pas unquement les fromages + autre aliment viandes, fruits... Une assimilation trop importante de tyramine peut causer une crise d'hypertension. Elle peut galement provoquer la libration d'histamine stock dans lesmastocytes.

Inhibition => augmentation du produit inchang. 53 Autre exemple : Facteurs influenant la mthylation de lAs54 Sensibilit aux risques de sant induits par l'arsenic varie selon les individus. Une partie de cette sensibilit inter-individuelle peut tre attribue des diffrences dans le mtabolisme de l'arsenic.

Comprendre le processus de mthylation de l'arsenic, les diffrents effets cellulaires des mtabolites et les facteurs affectant son mtabolisme sont d'une importance clinique (4).

55VII. Exemple de facteurs influenant la mthylation de lAs :Tableau 2 : Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental factors regulating arsenic methylation in humans.Toxicology and Applied pharmacology 235 (2009) 338350. (4)

56VII. Exemple de facteurs influenant la mthylation de lAs :Origine ethniqueCapacit de mthylation: Chili>mexique>Taiwan. Facteurs gntiques, histoire de lexposition lAS, le rgime alimentaire, le mode de vie, peuvent y tre responsables. FamilleUne tude Chilienne montr une correlation dans le type de mthylation de lAs parmis les membre dune mme famille. La correlation du type de mthylation est plus forte entre frres et soeurs. Intra-individuelleDMA lev et l'arsenic inorganique basse le matin. Variation diurne de l'apport de la quantit de l'eau pourrait tre responsable de cette variation. Dose dexposition Des doses dexpositions levs peuvent diminuer la capacit de mthylation (aug du MMA et dim du DMA)/ Mais une adaption pourrait sinstaller avec laugmentation de la dure dexposition.Un excs dAs inorganique pourrait inhiber la deuxime tape de mthylation. Adulte/Enfant Les tudes comparant la capacit de mthylation entre les adultes et les enfants ont montr des rsultats non concluants.Une tude au Bangladesh a suggr une seconde capacit de mthylation plus actif chez les enfants que chez les adultes. Cependant, les diffrences n'ont pas atteint la signification statistique. Une autre tude en Inde na pas montr une meilleur seconde mthylation chez les enfants.57VII. Exemple de facteurs influenant la mthylation de lAs :SexeLes femmes ont une meilleure capacit de mthylation que les hommes, ceci a t prouv par la majorit des tudes. GrossesseLes femmes enceintes semblent avoir mthylation plus efficace de l'arsenic que les femmes non enceintes, et les capacits de mthylation augmentent avec la dure de la grossesse. Facteurs alimentairesUne prise protique suffisante pourrait amliorer la capacit de mthylation. Un faible apport en folate peut augmenter le risque de lsions cutanes lies l'arsenic et la supplmentation en folates peut amliorer la mthylation58VII. Exemple de facteurs influenant la mthylation de lAs :Indice de Masse CorporelleRarement considr dans les analyses statitiques.Association (+) avec DMA et(-) avec MMA : car les lipides peuvent avoir un effet sur le stokage et le mtabolisme de lAs.Appel la ralisation dautre tude. TabagismeLe tabagisme est associ une diminution de la capacit de methylation dans qq tudes et non pas toutes. La cigarette comporte de lAs et dautre produits chimiques pouvant interfrer avec lanalyse. 58Il faut tenir compte des facteurs influenant la toxicit lors de llaboration de protocoles exprimentaux toxicologiques, afin dvaluer les donnes toxicologiques, et prvoir le rapport risque/scurit. 59VIII. Consclusion 59

Les proccupations et les doutes associs aux effets sur la sant aprs une exposition des xnobiotiques est principalement due l'chec de considrer les variables qui influent sur la rponse toxique dans chaque cas.

L.D. Karalliedde et al. (5)

60VIII. Consclusion 60

611. Alain viala et Alain Botta. Tixicologie, 2e dition. 2. Toxicologie gnrale.3. Trait de toxicologie gnrale, ; du niveau molculaire lchelle plantaire/ Michel Bounias.4. Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental factors regulating arsenic methylation in humans.Toxicology and Applied pharmacology 235 (2009) 338350.5. L.D. Karalliedde et al. Variables influencing the toxic response to organophosphates in humans. Food and Chemical Toxicology 41 (2003) 113. 62Bibliographie :