Toxicit des ARVMalformationDysfonction d organeTumeur

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Efavirenz et grossesseSinge cynomolgus n = 20

anophtalmie unilatrale (n = 1)

microphtalmie (n = 1)

fente palatine (n = 1)Jama 1998;280:1472

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Efavirenz et grossesseChez lenfant :

2 observations danomalie du tube neural

Incidence population gnrale1 5/1000Fundaro C AIDS 2002;16:299De Santis Arch Int Med 2002;162:355

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Toxicit mitochondriale des analogues nuclosidiquesInhibition et altration de la gamma polymrase

Incorporation dans lADN mitochondrial

Non rparation de cette intgration

AutresAction spcifique de tissusRle des associations

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Toxicit aprs exposition in uteroDonnes animales chez le singePoirier et al.Intgration de lAZT dans lADN mt

Anomalies morphologiques par microscopie lectronique

Anomalies enzymatiques sur la chane respiratoire

Dpltion de lADN mt

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Signification inconnue de ces constatations Traduction clinique ?

Rversibilit ?

Squelles ?Importance de lorgane concern !muscle, foie, cerveau

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Dysfonction mitochondriale dans lEPFEtablieProbable Total

Expos714 2644

Non expos00 1748Si Bithrapie : RR 2.5 [1-6.5] p < 0.05Frquence leve de maladie mitochondriale chez des enfants exposs aux analogues nuclosidiquesAnalyse strictement rserve aux enfants inclus dans la cohorte n = 21

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Dysfonction mitochondriale dans la Cohorte Prinatale FranaiseRsumSymptmes neurologiques26/26retard moteur, dysfonctionnement moteur, convulsions, nystagmus, malaise svre

Hyperlactatmie persistante18/26

Anomalies MRI20/26

Histologie spcifique17/19

Anomalies enzymatiques11/20

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Donnes sur toxicit mitochondriale rcemment publiesRduction persistante de la Q de mt DNA dans lymphocytesPoirier J of AIDS 2003;33:175-83

Rduction de la Q de mt DNA dans lymphocytes et placentaShiramizu J of AIDS 2003;32:370-4 Hyperlactatmie frquente et persistanteAlimenti Ped Inf Dis J 2003;22:33-6

Pas de dysfonction mitochondriale, pas daugmentation du risque de convulsion fbrileNewell J of AIDS 2003;32:380-7

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Lactates%in mmol/LN=144N=288%%%%%%

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European Collaborative StudyJ AIDS 2003;32:3802414 enfants non infects1008 exposs aux ARV

Convulsions fbrilesrapportes = 3 dont 1 avant 18 moisattendues 40 dont 20 avant 18 mois

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Nouvelles observations de dysfonctions mitochondrialesOctobre 2003Paris R. DebrCardiomyopathie2003

RennesRetard cognitif2000

Paris PitiRetard cognitif, ttraparsie2001

Paris SVPRetard cognitif, amyotrophie1996

CrteilNystagmus2001

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Symptomatologie inexplique EPFNon encore investigu n = 23Octobre 2003Troubles comportement6

Retard cognitif6

Convulsion5

Malaise svre ou dcs inexpliqu5

Nystagmus1

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Gnotoxicit potentielle des analogues nuclosidiquesWutzler Antiviral research 2001;49:55-74ACVZDV3TC

Mutation gne bactrien---Mutation gne mamifre-+?Etude L5178 YTK +/- +++Etude clastognicit +++Etude micronucleus++-Etude des SCE++?Transformation cellulaire-+-Carcinognicit-+-

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Gnotoxicit aprs exposition in utero lAZTI - Souris

Intgration de lAZT dans lADN

Mutation

Raccourcissement des tlomres

Cancrognse

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Molecules of AZT/106 nucleotidesTumor Incidence (%)Tumorigenicity AZT-DNA IncorporationAZT-DNA measured by RIAin newborn miceOffspring grown to adulthood withoutfurther exposureAZT in utero days 12-18

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II Chez lhomme ?Intgration de lAZT selon type de traitement reu

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AZT-DNA levels following in utero exposure of infants to AZT vs. AZT-3TC

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Mutation dans un gne tmoinHypoxantaine PhosphoRybosyl TransferaseTraitementmutation/106 cellulesNombre denfants

Non1.2 1.152

AZT 3TC2.8 3.337Taux de mutation ladolescence 2.5

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Signification inconnue de ces constatations

Risque de cancer ?

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Pas daugmentation de lincidence des tumeurs dans diffrentes cohortesHanson J. AIDS 1999;20:463-7727 enfantsEtude 1Etude 2

Suivi (mois) 38.314.5

Personne/annes366.9743.7Pas de tumeurRR : 0 [0 17.6]

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ARV in utero et cancerOctobre 2003Exposition ARVDijonPinealoblastome+

BordeauxRtinoblastome+

MarseilleRtinoblastome+

Paris R.DLymphome+

BrestLeucmie+

AmiensAstrocytome+

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