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Le suivi des traitements immunosuppresseurs : l’essentiel pour le généraliste Professeur F. Vandergheynst Service de Médecine Interne C.U.B. Hôpital Erasme

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Le suivi des traitements immunosuppresseurs :

l’essentiel pour le généraliste

Professeur F. Vandergheynst

Service de Médecine Interne

C.U.B. Hôpital Erasme

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Conflits d’intérêt en rapport avec la

présentation

• Honoraires de conférence :– néant

• Participation à un « Advisory Board » :– ®Roche

• Etudes cliniques sponsorisées en cours :– néant

• Consultance :– ®Pfizer

• Voyages-Congrès :– ®Roche

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Plan de l’exposé• Les corticostéroides Mode d’action

Principaux effets secondaires / leur prévention

• Les immunosuppresseurs « conventionnels » Les anti-métabolites

Les inhibiteurs de la calcineurine

• Take-home messages

Ce dont on ne parlera pas :

Schémas thérapeutiques (indications – doses) en particulier des CS

Le cyclophosphamide, les biothérapies

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Mode d’action des corticostéroides

Effets génomiques pour les doses conventionnelles

Effets extra-génomiques pour les hautes doses intra-veineuses (« bolus », « pulses »)

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Mode d’action des corticostéroides

Au-delà de l’action sur la synthèse de protéines de l’inflammation, action sur différents types cellulaires y compris les fibroblastes (cicatrisation).

Immunité innée

Immunité adaptative

Cellules NeutrophilesMonocytesEosinophiles

Lymphocytes (T>B)

Cytokines IL-1

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Le glucocorticoids toxicity index : une « check-list » des effets secondaires en 9 domaines

Chiffrés :

• Gain pondéral (BMI)

• Hypertension artérielle

• Intolérance glucidique -diabète cortico-induit

• Ostéoporose / pénie(DEXA)

• Dyslipidémie

Miloslavsky E. Ann Rheum Dis 2017, 543-6

Non-chiffrés

• Infections

• Myopathie cortisonique

• Toxicité neurologique (« troubles de l’humeur »)

• Toxicité cutanée (atrophie, acné)

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L’hypertension artérielle

• Jusqu’à 20% des patients

• 2 mécanismes :

Activation du récepteur aux minéralocorticoïdes explique l’hypoK+ et l’indication du régime désodé

Augmentation de la résistance

vasculaire

• Un traitement de choix : bloqueurs

du S(ystème) R(énine) Angiotensine A(ldostérone)

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Effets secondaires métaboliques augmentant le risque CV

Elévation de la glycémie

• Résistance à l’insuline diabète cortico-induit

• Peut persister à l’arrêt

• Justifie mesures diététiques

• Glycémie à jeûnéventuellement normale

Dyslipidémie

• Mieux établi pour l’hypertriglycéridémie

• Données contradictoires pour le cholestérol avec même une étude (> 15 000 patients) montrant une élévation du HDL1

1Choi HK, Seeger JD. J Rheumatol. 2005;32(12):2311-6.

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L’ostéoporose cortisonique(Glucorticoid-Induced Osteoporosis)

• Relevant pour des doses supérieures ou égales à 7,5 mg de prednisone/jour (équivalent à méthylPDN 6 mg/jour) pendant une durée d’au moins 3 mois

• Justifie au minimum une supplémentation par Ca 2+ (pour un apport quotidien de 1,2 g/j au minimum) et vitamine D (800 U/j au minimum)

• Indication de traitement préventif par biphosphonate par voie orale variable selon les recommandations, qui ont pour la plupart recours au score FRAX (fracture risk assessment tool)

• Exemple caricatural : femme de 72 ans n’ayant pas reçu de T.H.S. sous Medrol 8 mg/j au long cours pour une arthrite rhumatoïde / ostéopénie à la DEXA

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Exemple de calcul avec FRAX U.K.

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Même patiente avec prise de corticostéroides

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Le traitement en pratique

Pour qui ?• Différentes guidelines, les

plus récentes (2017) étant les américaines et britanniques

• Dénominateurs communs des indications :

Ostéoporose avérée > 70 ans > 7,5 mg/j PDN pdt 3 mois FRAX ajusté (pour la prise de

GCC) : risque de fracture ostéoporotique majeur à 10 ans > 10% (USA) ou 20% (UK)

Comment ?Biphosponates oraux en 1e

ligne :• Alendronate 70 mg/sem.• Risedronate 35 mg/sem.• Ibandronate 150 mg/mois

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N’oublions pas l’ostéoblaste !• Bénéfice du teriparatide

(®Forsteo) démontré supérieur à l’alendronate en termes de densité osseuse mais également de fracture vertébrale1

• Facteurs limitants : Critères de remboursement

très contraignants (chapitre IV § 6140000 / médecin spécialiste !)

Nausées – vomissements

1Saag et al. N Engl J Med 2007 : 2028-39.

Bilan calcique négatif

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Quid du denosumab(®Prolia) ?

• Agit également sur la résorption osseuse

• La G.I.O. est une indication reconnue mais NON remboursée

• Récemment démontré supérieur au risedronateen termes de densité osseuse

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Les ulcères gastro-duodénaux : « fake news » ?• L’induction d’ulcères gastroduodénaux est surestimée, ne justifiant

pas la prescription systématique d’IPP. Cf.méta-analyse portant sur > 6 000 patients : pas d’association significative entre la corticothérapie et la survenue d’ulcères ou leur risque de complication hémorragique1. • Cas particuliers requérant des IPP : Association - à éviter (!)- de corticoïdes et d’AINS Certains patients avec antécédent d’ulcère hémorragique :

traités endoscopiquement / uniquement pour des patients traités par des doses de PDN supérieures à 20 mg/jour Odds Ratio d’un nouvel ulcère hémorragique = 10,6 2.

• Autres complications digestives : pancréatites diverticulites avec majoration du risque de perforation

1Conn H. J Chronic Dis. 1994:619-32 . 2Kondo Y. Dig Dig Sci 2018;63(11):3033-40

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L’inhibition de l’axe corticotrope• Non relevante pour des traitements de

courte durée (ex. exacerbation de BPCO - sinusite, …)

• Pour les traitements plus prolongés, sevrage progressif

• Parfois, insuffisance surrénalienne très prolongée R/ hydrocortisone P.O. (petites doses)

• Concept de l’insuffisance surrénalienne « relative » (sepsis, chirurgie) R/ hydrocortisone I.V. (hautes doses)

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Retour à la pharmacologie

Par rapport à l’hydrocortisone :

Diminution de l’activité minéralocorticoïde

Augmentation de la liphophilie

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Les immunosuppresseurs

« Conventionnels » :

1. Les inhibiteurs de synthèse des bases = anti-métabolites (inhibition enzymatique)

1.1. Puriques et pyrimidiques :

Le méthotrexate

1.2. Puriques :

L’azathioprine et le mycophenolate

2. Les inhibiteurs de la calcineurine :

La ciclosporine et le tacrolimus

Action ciblée sur le lymphocyte T

Ce dont on ne parlera pas :

• Cyclophosphamide(quasi-exclusivement intra-hospitaliers)

• Thérapies ciblées :

Anticorps monoclonaux (… mab)

Récepteurs solubles (etanercept – ®Embrel)

Inhibiteurs de J.A.Kinases

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Les immunosuppresseurs conventionnels : exemple d’indications

Epargnant cortisonique

• Sarcoidose (MTX >AZA)

• Artérite à cellules géantes (Horton)(MTX)

• Myopathies inflammatoires idiopathiques (MTX > AZA, MMF)

• Myasthénie

Indication « incontournable »

• Prévention de rejet d’organes (MMF, CNI)

• Arthrite rhumatoïde (MTX comme Tt initial)

• Néphropathie lupique en maintenance (MMF, AZA)

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Quelques mots sur les biothérapies et l’épargne cortisonique

• Parmi les dix médicaments qui génèrent les plus gros chiffres d’affaires au monde, on trouve huit biothérapies

• un produit en développement sur deux est un « biologique ».

• Espoir à court terme de traiter sans stéroides P.O. une poussée de néphropathie lupique, vascularite à ANCA, artérite à C.G. - Horton

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Le methotrexate (®Ledertrexate , ®Metoject)

• Compétition avec les folates au niveau de la dihydrofolate réductase inhibition de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques

• Explique l’association à la prise hebdomadaire d’acide folique (4 à 10 mg/semaine), 48h. après la prise hebdomadaire de MTX

• Quelques recettes pour diminuer les effets secondaires « mineurs », notamment le principal : les nausées

Diminuer la dose de MTX

Fractionner la prise sur les 24 heures (matin et soir)

Augmenter la dose de folates

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10 red-flags du méthotrexate• Grossesse (attention particulière femmes jeunes et PR)

• Ethylisme

• Hépathopathie fibrosante - apparition d’une altération des tests hépatiques – à surveiller après 4 semaines après instauration au augmentation des doses – impose rarement l’arrêt thérapeutique : 3 % seulement dans une série suédoise (N>200) 1

• Insuffisance rénale (ct’indication absolue si DFG < 30 ml/min.)

• Hypoalbuminémie : attention à l’augmentation de la fraction libre

• Prise de cotrimoxazole à dose thérapeutique (débattu pour doses prophylactiques)

• Association aux AINS : attention à la diminution de l’élimination

• Au cours de la PR, association avec leflunomide ou tocilizumab

• Dyspnée – toux (+/- pyrexie) envisager pneumopathie interstitielle

• Erreur d’administration : prise quotidienne plutôt qu’hebdomadaire

1 Karlsson J et al. Int J Rheum Dis. 2019

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Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine(®Imuran)

le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)

• Exemples d’indications communes :

anti-rejet en transplantation (MPA>AZA),

néphropathie lupique (MPA>AZA)

hépatites auto-I (AZA>MPA)

• Effets secondaires communs :

Cytopénies - en particulier, leucopénie

Digestifs : nausées – vomissements, également diarrhées pour le MPA (®Cellcept > ®Myfortic)

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Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine (®Imuran)

le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)

AZA MPA

Adaptation au poids oui : 2 (à 3 mg/kg/j) non

Dosage en routine(therapeutic drug monitoring)

non établi en Tt anti-rejet

Risque particulier de cytopénie - leucopénie

- Polymorphisme de la T.P.M.T.- Réaction idiosyncrasique- Interaction avec les inh. de la xanthine oxydase (febuxostat – allopurinol) !

Non (leucopénie moins fréquente qu’avec l’AZA)

E.sec. gastro-entérologiquesparticuliers

hépatotoxicitépancréatites

diarrhées

Ct’indication pdt grossesse –allaitement

non oui

Risque oncogénique ++ (en particulier cutanés « non-mélanome »)

+

T.P.M.T. = thiopurine méthyl-transférase

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Anti-métabolites : vue d’ensemble des effets secondaires

MTX AZA MPA

Hématoxicité ++ ++ ++

Leucopénie + +++ ++

Anémie + ++ +

Thrombopénie ++ + +

Hépatotoxicité ++ ++ 0

Effets gastro-intestinaux ++ + +++

Infections opportunistes ++ + ++

CMV + + ++

BK virus ? + ++

Autres Mucite, aphtes PancréatitesHypersensibilité

Aphtes

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Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus

(®Prograft ®Advagraf)

Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T

Indications :

- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)

- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique

Toxicité principale = rénale

- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)

- A plus long terme - lésionnelle

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Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus(®Prograft®Advagraf)

Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T

Indication :

- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)

- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique

Toxicité principale = rénale

- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)

- A plus long terme -lésionnelle

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Interactions des inhibiteurs de calcineurine via le cytochrome P3A4 et la glycoprotéine P (chiffres donnés pour la ciclosporine)

Augmentation des taux de ciclosporine : Télaprévir (4,5 x taux) Vérapamil (2 à 3x taux) Clarithromycine (2x) Azolés : fluco, itraco,

vorico (2x) Dilitiazem (x 1,5) Azithromycine (x1,2) Non chiffré :

AMIODARONE Jus de pamplemousse

Diminution des taux de ciclosporine : Rifampicine Anti-E : phénytoïne,

carbamazépine, oxcarbazépine

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Take home messages (1)• Les corticostéroides (CS) = médication anti-inflammatoire /

immunosuppressive particulièrement rapide aux modes d’actions multiples

• > 7,5 mg/j PDN soit > 6 mg/j Medrol = doses aux toxicités multiples sur le long terme « the lower, the better » / recours aux épargnants cortisoniques

• Prévention des e.sec. des cortico : plus de biphosphonates et surtout moins d’I.P.P.

• Place du généraliste évidente dans la surveillance et « l’éducation » aux e.sec. des CS mais aussi des immunosuppresseurs conventionnels / exemples principaux :

Connaissance de la toxicité digestive fréquente des anti-métabolites

Surveillance de l’hémogramme sous anti-métabolites (MTX, AZA, MMF), des tests hépatiques sous MTX / AZA

Interactions importantes avec des molécules d’usage courant – Ex :AZA et allopurinol – febuxostat / inh. de calcineurine et azolés -

clarithromycine

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Take home messages (2)

Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux) vont continuer de faire avancer - révolutionner les Tt immunosuppresseurs et contribuer à l’épargne cortisonique