Le suivi des traitements immunosuppresseurs :

l’essentiel pour le généraliste

Professeur F. Vandergheynst

Service de Médecine Interne

C.U.B. Hôpital Erasme

Conflits d’intérêt en rapport avec la

présentation

• Honoraires de conférence :– néant

• Participation à un « Advisory Board » :– ®Roche

• Etudes cliniques sponsorisées en cours :– néant

• Consultance :– ®Pfizer

• Voyages-Congrès :– ®Roche

Plan de l’exposé• Les corticostéroides Mode d’action

Principaux effets secondaires / leur prévention

• Les immunosuppresseurs « conventionnels » Les anti-métabolites

Les inhibiteurs de la calcineurine

• Take-home messages

Ce dont on ne parlera pas :

Schémas thérapeutiques (indications – doses) en particulier des CS

Le cyclophosphamide, les biothérapies

Mode d’action des corticostéroides

Effets génomiques pour les doses conventionnelles

Effets extra-génomiques pour les hautes doses intra-veineuses (« bolus », « pulses »)

Mode d’action des corticostéroides

Au-delà de l’action sur la synthèse de protéines de l’inflammation, action sur différents types cellulaires y compris les fibroblastes (cicatrisation).

Immunité innée

Immunité adaptative

Cellules NeutrophilesMonocytesEosinophiles

Lymphocytes (T>B)

Cytokines IL-1

Corticostéroïdes : anges ou démons ?

http://www.google.be/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.medscape.org/viewarticle/733232&ei=MLd1VcGzFeex7AbC74CoBg&bvm=bv.95039771,d.ZGU&psig=AFQjCNGoqmm-iE2YCwI8ygfFhdQyIp1wWw&ust=1433864108043191http://www.google.be/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.medscape.org/viewarticle/733232&ei=MLd1VcGzFeex7AbC74CoBg&bvm=bv.95039771,d.ZGU&psig=AFQjCNGoqmm-iE2YCwI8ygfFhdQyIp1wWw&ust=1433864108043191

Le glucocorticoids toxicity index : une « check-list » des effets secondaires en 9 domaines

Chiffrés :

• Gain pondéral (BMI)

• Hypertension artérielle

• Intolérance glucidique -diabète cortico-induit

• Ostéoporose / pénie(DEXA)

• Dyslipidémie

Miloslavsky E. Ann Rheum Dis 2017, 543-6

Non-chiffrés

• Infections

• Myopathie cortisonique

• Toxicité neurologique (« troubles de l’humeur »)

• Toxicité cutanée (atrophie, acné)

L’hypertension artérielle

• Jusqu’à 20% des patients

• 2 mécanismes :

Activation du récepteur aux minéralocorticoïdes explique l’hypoK+ et l’indication du régime désodé

Augmentation de la résistance

vasculaire

• Un traitement de choix : bloqueurs

du S(ystème) R(énine) Angiotensine A(ldostérone)

Effets secondaires métaboliques augmentant le risque CV

Elévation de la glycémie

• Résistance à l’insuline diabète cortico-induit

• Peut persister à l’arrêt

• Justifie mesures diététiques

• Glycémie à jeûnéventuellement normale

Dyslipidémie

• Mieux établi pour l’hypertriglycéridémie

• Données contradictoires pour le cholestérol avec même une étude (> 15 000 patients) montrant une élévation du HDL1

1Choi HK, Seeger JD. J Rheumatol. 2005;32(12):2311-6.

L’ostéoporose cortisonique(Glucorticoid-Induced Osteoporosis)

• Relevant pour des doses supérieures ou égales à 7,5 mg de prednisone/jour (équivalent à méthylPDN 6 mg/jour) pendant une durée d’au moins 3 mois

• Justifie au minimum une supplémentation par Ca 2+ (pour un apport quotidien de 1,2 g/j au minimum) et vitamine D (800 U/j au minimum)

• Indication de traitement préventif par biphosphonate par voie orale variable selon les recommandations, qui ont pour la plupart recours au score FRAX (fracture risk assessment tool)

• Exemple caricatural : femme de 72 ans n’ayant pas reçu de T.H.S. sous Medrol 8 mg/j au long cours pour une arthrite rhumatoïde / ostéopénie à la DEXA

Exemple de calcul avec FRAX U.K.

Même patiente avec prise de corticostéroides

Le traitement en pratique

Pour qui ?• Différentes guidelines, les

plus récentes (2017) étant les américaines et britanniques

• Dénominateurs communs des indications :

Ostéoporose avérée > 70 ans > 7,5 mg/j PDN pdt 3 mois FRAX ajusté (pour la prise de

GCC) : risque de fracture ostéoporotique majeur à 10 ans > 10% (USA) ou 20% (UK)

Comment ?Biphosponates oraux en 1e

ligne :• Alendronate 70 mg/sem.• Risedronate 35 mg/sem.• Ibandronate 150 mg/mois

N’oublions pas l’ostéoblaste !• Bénéfice du teriparatide

(®Forsteo) démontré supérieur à l’alendronate en termes de densité osseuse mais également de fracture vertébrale1

• Facteurs limitants : Critères de remboursement

très contraignants (chapitre IV § 6140000 / médecin spécialiste !)

Nausées – vomissements

1Saag et al. N Engl J Med 2007 : 2028-39.

Bilan calcique négatif

Quid du denosumab(®Prolia) ?

• Agit également sur la résorption osseuse

• La G.I.O. est une indication reconnue mais NON remboursée

• Récemment démontré supérieur au risedronateen termes de densité osseuse

Les ulcères gastro-duodénaux : « fake news » ?• L’induction d’ulcères gastroduodénaux est surestimée, ne justifiant

pas la prescription systématique d’IPP. Cf.méta-analyse portant sur > 6 000 patients : pas d’association significative entre la corticothérapie et la survenue d’ulcères ou leur risque de complication hémorragique1. • Cas particuliers requérant des IPP : Association - à éviter (!)- de corticoïdes et d’AINS Certains patients avec antécédent d’ulcère hémorragique :

traités endoscopiquement / uniquement pour des patients traités par des doses de PDN supérieures à 20 mg/jour Odds Ratio d’un nouvel ulcère hémorragique = 10,6 2.

• Autres complications digestives : pancréatites diverticulites avec majoration du risque de perforation

1Conn H. J Chronic Dis. 1994:619-32 . 2Kondo Y. Dig Dig Sci 2018;63(11):3033-40

L’inhibition de l’axe corticotrope• Non relevante pour des traitements de

courte durée (ex. exacerbation de BPCO - sinusite, …)

• Pour les traitements plus prolongés, sevrage progressif

• Parfois, insuffisance surrénalienne très prolongée R/ hydrocortisone P.O. (petites doses)

• Concept de l’insuffisance surrénalienne « relative » (sepsis, chirurgie) R/ hydrocortisone I.V. (hautes doses)

Retour à la pharmacologie

Par rapport à l’hydrocortisone :

Diminution de l’activité minéralocorticoïde

Augmentation de la liphophilie

Les immunosuppresseurs

« Conventionnels » :

1. Les inhibiteurs de synthèse des bases = anti-métabolites (inhibition enzymatique)

1.1. Puriques et pyrimidiques :

Le méthotrexate

1.2. Puriques :

L’azathioprine et le mycophenolate

2. Les inhibiteurs de la calcineurine :

La ciclosporine et le tacrolimus

Action ciblée sur le lymphocyte T

Ce dont on ne parlera pas :

• Cyclophosphamide(quasi-exclusivement intra-hospitaliers)

• Thérapies ciblées :

Anticorps monoclonaux (… mab)

Récepteurs solubles (etanercept – ®Embrel)

Inhibiteurs de J.A.Kinases

Les immunosuppresseurs conventionnels : exemple d’indications

Epargnant cortisonique

• Sarcoidose (MTX >AZA)

• Artérite à cellules géantes (Horton)(MTX)

• Myopathies inflammatoires idiopathiques (MTX > AZA, MMF)

• Myasthénie

Indication « incontournable »

• Prévention de rejet d’organes (MMF, CNI)

• Arthrite rhumatoïde (MTX comme Tt initial)

• Néphropathie lupique en maintenance (MMF, AZA)

Quelques mots sur les biothérapies et l’épargne cortisonique

• Parmi les dix médicaments qui génèrent les plus gros chiffres d’affaires au monde, on trouve huit biothérapies

• un produit en développement sur deux est un « biologique ».

• Espoir à court terme de traiter sans stéroides P.O. une poussée de néphropathie lupique, vascularite à ANCA, artérite à C.G. - Horton

Le methotrexate (®Ledertrexate , ®Metoject)

• Compétition avec les folates au niveau de la dihydrofolate réductase inhibition de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques

• Explique l’association à la prise hebdomadaire d’acide folique (4 à 10 mg/semaine), 48h. après la prise hebdomadaire de MTX

• Quelques recettes pour diminuer les effets secondaires « mineurs », notamment le principal : les nausées

Diminuer la dose de MTX

Fractionner la prise sur les 24 heures (matin et soir)

Augmenter la dose de folates

10 red-flags du méthotrexate• Grossesse (attention particulière femmes jeunes et PR)

• Ethylisme

• Hépathopathie fibrosante - apparition d’une altération des tests hépatiques – à surveiller après 4 semaines après instauration au augmentation des doses – impose rarement l’arrêt thérapeutique : 3 % seulement dans une série suédoise (N>200) 1

• Insuffisance rénale (ct’indication absolue si DFG < 30 ml/min.)

• Hypoalbuminémie : attention à l’augmentation de la fraction libre

• Prise de cotrimoxazole à dose thérapeutique (débattu pour doses prophylactiques)

• Association aux AINS : attention à la diminution de l’élimination

• Au cours de la PR, association avec leflunomide ou tocilizumab

• Dyspnée – toux (+/- pyrexie) envisager pneumopathie interstitielle

• Erreur d’administration : prise quotidienne plutôt qu’hebdomadaire

1 Karlsson J et al. Int J Rheum Dis. 2019

Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine(®Imuran)

le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)• Exemples d’indications communes :

anti-rejet en transplantation (MPA>AZA),

néphropathie lupique (MPA>AZA)

hépatites auto-I (AZA>MPA)

• Effets secondaires communs :

Cytopénies - en particulier, leucopénie

Digestifs : nausées – vomissements, également diarrhées pour le MPA (®Cellcept > ®Myfortic)

Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine (®Imuran)

le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)AZA MPA

Adaptation au poids oui : 2 (à 3 mg/kg/j) non

Dosage en routine(therapeutic drug monitoring)

non établi en Tt anti-rejet

Risque particulier de cytopénie - leucopénie

- Polymorphisme de la T.P.M.T.- Réaction idiosyncrasique- Interaction avec les inh. de la xanthine oxydase (febuxostat – allopurinol) !

Non (leucopénie moins fréquente qu’avec l’AZA)

E.sec. gastro-entérologiquesparticuliers

hépatotoxicitépancréatites

diarrhées

Ct’indication pdt grossesse –allaitement

non oui

Risque oncogénique ++ (en particulier cutanés « non-mélanome »)

+

T.P.M.T. = thiopurine méthyl-transférase

Anti-métabolites : vue d’ensemble des effets secondaires

MTX AZA MPA

Hématoxicité ++ ++ ++

Leucopénie + +++ ++

Anémie + ++ +

Thrombopénie ++ + +

Hépatotoxicité ++ ++ 0

Effets gastro-intestinaux ++ + +++

Infections opportunistes ++ + ++

CMV + + ++

BK virus ? + ++

Autres Mucite, aphtes PancréatitesHypersensibilité

Aphtes

Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus

(®Prograft ®Advagraf)

Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T

Indications :

- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)

- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique

Toxicité principale = rénale

- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)

- A plus long terme - lésionnelle

Inhibiteurs de la calcineurine : Ciclosporine (®Neoral)et Tacrolimus(®Prograft®Advagraf)

Diminution de la synthèse d’IL-2 inhibition de l’activation des lymphocytes T

Indication :

- 1er choix : transplantation d’organe solide (association avec MPA)

- 2e ou 3e choix : immunosuppression, la plus E.B.M. : néphropathie lupique

Toxicité principale = rénale

- Précoce – fonctionnelle (vasoconstriction)

- A plus long terme -lésionnelle

Interactions des inhibiteurs de calcineurine via le cytochrome P3A4 et la glycoprotéine P (chiffres donnés pour la ciclosporine)

Augmentation des taux de ciclosporine : Télaprévir (4,5 x taux) Vérapamil (2 à 3x taux) Clarithromycine (2x) Azolés : fluco, itraco,

vorico (2x) Dilitiazem (x 1,5) Azithromycine (x1,2) Non chiffré :

AMIODARONE Jus de pamplemousse

Diminution des taux de ciclosporine : Rifampicine Anti-E : phénytoïne,

carbamazépine, oxcarbazépine

Take home messages (1)• Les corticostéroides (CS) = médication anti-inflammatoire /

immunosuppressive particulièrement rapide aux modes d’actions multiples

• > 7,5 mg/j PDN soit > 6 mg/j Medrol = doses aux toxicités multiples sur le long terme « the lower, the better » / recours aux épargnants cortisoniques

• Prévention des e.sec. des cortico : plus de biphosphonates et surtout moins d’I.P.P.

• Place du généraliste évidente dans la surveillance et « l’éducation » aux e.sec. des CS mais aussi des immunosuppresseurs conventionnels / exemples principaux :

Connaissance de la toxicité digestive fréquente des anti-métabolites

Surveillance de l’hémogramme sous anti-métabolites (MTX, AZA, MMF), des tests hépatiques sous MTX / AZA

Interactions importantes avec des molécules d’usage courant – Ex :AZA et allopurinol – febuxostat / inh. de calcineurine et azolés -

clarithromycine

Take home messages (2)

Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux) vont continuer de faire avancer - révolutionner les Tt immunosuppresseurs et contribuer à l’épargne cortisonique