CONGRESO INTERNACIONAL SOBRE ENFERMEDAD CELÍACA

Florencia, 29-30 de marzo de 2012 La Asociación de Celíacos de Italia organizó esta r eunión científica en la que participaron expertos de todo el mundo. Mostramos lo más destaca do de cada tema.

Patogénesis Aunque se conocen muchas de las características que rodean el proceso inflamatorio y autoinmune que ocurre en el intestino delgado de las personas celíacas, aún no se ha determinado el orden en el que se suceden los acontecimientos y se desconoce por qué unas personas desarrollan la intolerancia y otras no pese a presentar las proteínas de riesgo HLA-DQ2 y/o DQ8 y consumir gluten. Es necesario un proceso inflamatorio inicial en el intestino delgado, que puede ser inducido por el propio gluten o por algún agente infeccioso, según comentó el Dr. Ludvig Sollid (Noruega), pero también por los inhibidores de la amilasa tripsina (ATI), proteínas presentes en el trigo y otros cereales, en los que actualmente está trabajando el Dr. Lefflet Schuppan (Estados Unidos). En personas con predisposición genética, dicha inflamación intestinal puede dar lugar a la activación de linfocitos T CD4+ específicos de gluten productores de interferón gamma (IFN-γ), importante inductor o potenciador de la inflamación, así como de linfocitos T intraepiteliales CD8+, implicados en la destrucción de las células intestinales. Sin embargo, el proceso anterior requiere también de la pérdida de tolerancia oral frente al gluten, fenómeno en el que está muy implicada la interleuquina 15 (IL-15) y que está siendo investigado por la Dra. Bana Jabri (Estados Unidos) en ratones.

Genética Las principales investigaciones en este campo van dirigidas a identificar nuevas variantes genéticas de riesgo, a parte de las ya conocidas en los genes HLA-DQ, que permitan predecir con mayor exactitud las posibilidades de desarrollo de la EC. El Dr. Luigi Greco (Italia) propone 3 genes (LPP, RGS1 y CCR3), cuyas variantes de riesgo son fácilmente identificables y permitirían incrementar, según sus cálculos, entre un 2% y un 25%, la capacidad predictiva del análisis genético. Por otro lado, el grupo de la Dra. Cisca Wijmenga (Holanda), sigue evaluando el papel de las 39 regiones genéticas asociadas a la EC fuera de la región HLA que fueron identificadas recientemente. La mitad de ellas están también implicadas en otras enfermedades autoinmunes así como en enfermedades neurológicas, hematológicas y el cáncer. Clínica El Dr. Stefano Guandalini (Estados Unidos), tras repasar la evolución histórica de la EC y del conocimiento que tenemos de ella, recordó que se trata de una enfermedad sistémica que afecta a personas de todas las edades y que puede ir acompañada de una sintomatología muy diversa. Los síntomas digestivos predominan en la infancia y en los casos de atrofia total de vellosidades intestinales, mientras que las manifestaciones extraintestinales son más propias de la edad adulta y de los pacientes con lesiones intestinales leves. También destacó el papel de los factores ambientales en el aumento de la prevalencia observado en las últimas décadas, que no es sólo atribuible a la mejora de las pruebas diagnósticas. Comentó la influencia de las pautas de introducción de gluten en la dieta del bebé (edad y cantidad), la importancia de la lactancia materna en la prevención y el mayor riesgo asociado al nacimiento por cesárea puesto de manifiesto por un estudio reciente. El Dr. Ricardo Troncone (Italia) se centró en la EC potencial, cuya definición, diagnóstico y opción terapéutica son controvertidos. Se considera que un paciente tiene EC potencial cuando, consumiendo gluten, no muestra lesiones histológicas en la biopsia duodenal pero presenta alteraciones inmunológicas características de la EC, generalmente valores positivos de autoanticuerpos en sangre. Además, puede presentar o no síntomas digestivos. El principal problema es saber si dichos pacientes desarrollarán atrofia en el futuro y, por tanto, si es recomendable que hagan dieta sin gluten, ya que dichas alteraciones inmunológicas fluctúan y llegan a normalizarse en algunos casos. Se investigan, por tanto, marcadores que sean predictivos de atrofia en estos casos, entre ellos los depósitos de IgA en el intestino, el porcentaje de linfocitos T intraepiteliales tipo γδ en la biopsia, los niveles de ciertas citoquinas o la proporción de algunos tipos celulares, como las células T reguladoras, que son clave en los fenómenos de tolerancia frente a antígenos de la dieta. Entre los casos que se encuentran en el límite de la EC están los pacientes con sensibilidad al gluten, que muestran resultados negativos de anticuerpos antitransglutaminasa tisular y, como mucho, lesiones Marsh tipo 1 en la biopsia duodenal, pero que experimentan problemas de salud derivados del consumo de productos que contienen gluten. Según la Dra. Katri Kaukinen (Finlandia), solo el 9% de los pacientes que sienten malestar intestinal tras consumir gluten padecen EC, y otro 9% tiene alergia al trigo. El 82% restante no recibe ningún tipo de diagnóstico, a pesar de que algunos de ellos tienen enteritis linfocítica (Marsh 1) y cerca de la mitad valores positivos de anticuerpos antigliadina (AGA) y genética HLA-DQ2 y/o DQ8 positiva. La respuesta clínica a la dieta sin gluten es más probable en los pacientes con genética de riesgo que tienen valores positivos de anticuerpos AGA. Por último, en este apartado, el Dr. Di Sabatino (Italia) presentó el hipoesplenismo (disfunción del bazo) como posible causa de infecciones y autoinmunidad en personas con EC. El bazo está implicado, a través de los linfocitos B de memoria, que expresan inmunoglobulina M (IgM), en la

defensa frente a bacterias y en la generación de fenómenos de tolerancia inmunológica. Su disfunción incrementa el riesgo de infecciones y de autoinmunidad, y la vacunación es una buena estrategia preventiva. Se recomienda evaluar la función del bazo en pacientes diagnosticados de EC con una historia previa de múltiples infecciones o autoinmunidad y vacunarles si la proporción de células B IgM, identificadas mediante citometría de flujo, es inferior al 10%. Diagnóstico El diagnóstico de la EC, aunque actualmente se apoya también en pruebas serológicas y genéticas, se ha basado tradicionalmente en la biopsia intestinal, y la clasificación propuesta por el Prof. Michael N. Marsh en 1992, modificada posteriormente por Oberhuber, ha sido la más utilizada en la evaluación de las biopsias. En este aspecto, y dejando a un lado las especificaciones técnicas sobre la manipulación de las muestras, el Dr. Vincenzo Villanacci (Italia) mostró las novedades relativas a las pruebas histológicas. La siguiente tabla muestra la evolución en la clasificación de las lesiones intestinales: Marsh

(1992) Oberhuber

(1999)

Corazza & Villanacci

(2005)

Nueva propuesta

Enteritis linfocítica Tipo 1 Tipo 1 Grado A Tipo 1

Hiperplasia de criptas Tipo 2 Tipo 2 Atrofia parcial

Tipo 3 Tipo 3a

Grado B1 Tipo 2 Atrofia subtotal Tipo 3b Atrofia total Tipo 3c Grado B2 Tipo 3 Lesión hipoplásica Tipo 4 Tipo 4 - -

La tendencia es simplificar la clasificación de las lesiones con el fin de alcanzar un mayor consenso entre patólogos a la hora de informar sobre el tipo de lesión, ya que en la actualidad existe mucha disparidad en las interpretaciones, especialmente cuando las lesiones son leves. Es de especial interés la enteritis linfocítica, definida cuando el número de linfocitos T intraepiteliales, identificados mediante tinción con hematoxilina-eosina o bien mediante inmunohistoquímica con anticuerpos anti-CD3, es superior a 25-30 por cada 100 células epiteliales. Actualmente, se considera suficiente para el diagnóstico de la EC si existe sospecha clínica y los valores de anticuerpos específicos en sangre son positivos. Sin embargo, el gluten está también detrás del 10% de los casos de enteritis linfocítica en los que la EC ha sido descartada. Para confirmar si se trata de sensibilidad al gluten, es necesario descartar también otras patologías que pueden dar lugar a dicha alteración histológica, como son:

• Intolerancias alimentarias (huevo, soja, cereales, proteína de leche de vaca, arroz, pescado, pollo).

• Infecciones (enteritis vírica, Helicobacter pylori, Cryptosporidia, Giardia). • Sobrecrecimiento bacteriano. • Consumo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. • Inmunodeficiencias (deficiencia aislada de IgA, inmunodeficiencia común variable). • Autoinmunidad (tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico). • Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Cröhn). • Colitis linfocítica o colitis colágena.

En cuanto a las complicaciones más graves derivadas de la EC, se encuentran la EC refractaria (tipos 1 y 2), la yeyunitis ulcerativa y el linfoma de células T. Estas patologías, anteriormente diagnosticadas como entidades independientes, son ahora consideradas diferentes estadíos de un proceso de malignización caracterizado la proliferación de células T anómalas, que carecen de los marcadores superficiales CD3 y CD8 y no muestran la variabilidad habitual en su receptor (TCR).

El Dr. Steffen Husby (Dinamarca) presentó la nueva guía de diagnóstico de la EC elaborada por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN), que ya hemos tratado en publicaciones anteriores (Boletines Sin Gluten 93, 94, 95 y 96; ver http://www.celiacosmadrid.org/boletin_sin_gluten_1b.html). De su ponencia cabe destacar el carácter sistémico de la EC, que puede presentarse con síntomas digestivos (vómitos, diarrea, distensión y dolor abdominal, malnutrición, pérdida de peso, hepatitis, colangitis), manifestaciones cutáneas (dermatitis herpetiforme, aftas orales, alopecia), problemas óseos (osteoporosis, fracturas, artritis, anomalías dentales), alteraciones neurológicas (ataxia, depresión), trastornos reproductivos (infertilidad, abortos) y otras complicaciones (anemia ferropénica, retraso del crecimiento, retraso puberal, miocarditis). También es interesante recordar los grupos con mayor riesgo de sufrir EC, generalmente asintomáticos, en los que está recomendado hacer las pruebas de diagnóstico al existir en ellos mayor prevalencia de EC (se indica entre paréntesis):

• Familiares de primer grado (10-20%) • Hepatitis autoinmune (12-13%) • Síndrome de Down (5-12%) • Diabetes mellitus tipo 1 (2-12%)

• Síndrome de Williams (9%) • Deficiencia de IgA (2-8%) • Tiroiditis autoinmune (7%) • Síndrome de Turner (2-5%)

En el caso concreto de la diabetes tipo 1, el Dr. E. Liu (Estados Unidos) insistió en la necesidad de realizar las pruebas de diagnóstico de EC a los afectados por esta enfermedad autoinmune anualmente, y recomendar incluso dieta sin gluten si presentan síntomas o si existen otras complicaciones asociadas, especialmente en niños, con el fin de prevenir posibles problemas de crecimiento. Respecto a la relación entre la dieta sin gluten y la diabetes tipo 1, aún no hay estudios que evalúen si la dieta previene la diabetes, y por ahora no está claro de que la EC no tratada aumente el riesgo de diabetes. En cuanto a las pruebas serológicas, la Dra. Ilma Korponay-Szabo (Hungría), comentó los principales problemas que presentan, como son la ausencia de un estándar para que diferentes tests ofrezcan los mismos resultados o la escasa sensibilidad en los casos de lesiones intestinales leves, que dificulta la detección de posibles casos de EC. Mencionó la utilidad de los nuevos tests que detectan anticuerpos anti péptidos deamidados de gliadina (DGP), que son más específicos que los test de gliadina clásicos y permiten detectar posibles casos de EC en menores de dos años y en pacientes con deficiencia de IgA.

Asociación de Celiacos de Madrid 5

Terapias alternativas No hay ninguna alternativa terapéutica a la dieta sin gluten para tratar la EC, pero son muchas las líneas de investigación dedicadas a ello. Una primera estrategia se basa en la destrucción del gluten en el propio alimento durante su elaboración. El Dr. Marco Gobetti (Italia) aprovecha la actividad degradadora de gluten de algunas bacterias presentes en las masas fermentadas de los cereales para lograrlo. Con ello, ha conseguido elaborar magdalenas y galletas que en un primer ensayo con pacientes, que las han consumido durante 2 meses, no ha tenido consecuencias negativas, aunque le queda evaluar la evolución de estos pacientes a largo plazo. Otra estrategia prometedora consiste en administrar por vía oral enzimas degradadoras de gluten de manera que, consumidas antes o junto con los alimentos, eliminen la toxicidad de éstos antes de que alcancen el intestino delgado. El Dr. Frits Koning (Holanda) ha desarrollado una combinación enzimática, denominada AN-PEP, que ha demostrado su capacidad para degradar el gluten en el laboratorio. En los ensayos realizados con pacientes ha probado ser segura, pero queda pendiente verificar su eficacia. En esta misma línea, el Dr. Marku Makki (Finlandia) presentó otra combinación enzimática, ALV003, que se mostró efectiva en un ensayo realizado con pacientes durante 6 semanas. No obstante, ambos tratamientos se conciben como un complemento a la dieta sin gluten para minimizar el riesgo de las transgresiones, sobre todo fuera de casa, nunca como un sustituto de la dieta sin gluten. Una tercera línea de actuación está encaminada a evitar el contacto entre los péptidos tóxicos del gluten y el sistema inmune en el intestino. Una manera de lograrlo consiste en impedir el aumento de la permeabilidad intestinal, de forma que estos péptidos no puedan atravesar la pared intestinal. El Dr. Alessio Fasano (Estados Unidos) presentó los resultados preliminares del medicamento AT-1001, desarrollado por la empresa Alba Therapeutics para este fin. En los primeros ensayos clínicos, de 6 semanas de duración y con pocos pacientes, ha demostrado ser seguro y eficaz. El siguiente paso es evaluar sus efectos a más largo plazo y con un mayor número de pacientes. En este momento los ensayos están interrumpidos por falta de financiación. El Dr. Robert Anderson (Australia) va un paso más allá y trabaja en la desensibilización de los pacientes celíacos de manera análoga a como se hace con las personas alérgicas. Su estrategia consiste en administrar periódicamente pequeñas dosis de péptidos tóxicos de gluten por vía cutánea, como si se tratase de una vacuna, que han denominado NexVax2, para lograr que el paciente desarrolle tolerancia y así pueda consumir gluten sin consecuencias negativas. Los resultados obtenidos, primero en el laboratorio y después con ratones, son prometedores, aunque los primeros ensayos realizados con pacientes no lo son tanto. Otras investigaciones tratan de modular la respuesta inmunológica frente al gluten actuando sobre citoquinas como la IL-15 o bien sobre células T reguladoras.

Juan Ignacio Serrano Vela Investigación y Formación