Attività fisica e stress cellulare: la ricetta dell’eterna giovinezza ?

Claudio Stefanelli

Dipartimento di Biochimica Università di Bologna

Istituto Nazionale per la Ricerca Cardiovascolare

Invecchiamento (a livello di organismo)

Progressivo declino delle capacità fisiologiche (fisiche e intellettive)

Modifiche nella composizione dei tessuti

Aumentata suscettibilità alle malattie (infezioni, atrofia muscolare, funzionalità cardiaca, cancro, neurodegenerazione, malattie metaboliche)

Ridotta capacità di rispondere e adattarsi a stimoli esterni

Perdita di omeostasi

capa

cità

fisio

logi

che

Durata della vita

AGING HEALTH AGING

LIFE SPAN LONGEVITY

HEALTH LONGEVITY (EULONGEVITY)

GERONTOLOGY RESEARCH GROUPLos Angeles, New York, Washington, D.C., Atlanta

http://www.grg.org/calment.html

Jeanne-Louise Calment[1875 - 1997]

Habib Miyan. La sua carta della pensione (maturata nel 1939 !!!) certificava come data di nascita il 20 Maggio 1879 . E’ morto nel 2008 (129 anni?)

Modelli per lo studio dell’invecchiamento

Saccharmyces Cerevisiae(muffa unicellulare)

Caenorhabditis Elegans(nematode: verme microscopico)

Drosophila Melanogaster(insetto: moscerino)

Topo Uomo

IL MITOCONDRIO E’ LA CENTRALE ENERGETICA DELLA CELLULA

IL LISOSOMA E’ DEPUTATO ALLA DIGESTIONE DIPROTEINE E ORGANULI CELLULARI

TEORIE SULL’INVECCHIAMENTO

MODELLO STOCASTICO

Accumulo di mutazioni (accumulo di proteine mutate a causa di mancanza di selezione)

Modificazione di proteine ( ossidazione, glicosilazione, lipidazione, formazione di aggregati)

Ridotta attività del sistema Ubiquitina/Proteasoma (ridotta degradazione di proteine cellulari)

Radicali liberi/DNA mitocondriale (stress ossidativo con danni al DNA mitocondriale)

MODELLO GENETICO

L’invecchiamento è parte di un programma, geneticamente controllato, come lo sviluppo, il differenziamento e la morte cellulare, nell’ambito di una durata della vita predefinita.

Invecchiamento (a livello molecolare/cellulare)

L’invecchiamento è un processo multifattoriale caratterizzato dall’accumulo di macromolecole e organuli cellulari difettosi

Accumulo di aggregati proteici e proteine modificate

Cambiamento della velocità dei processi di turn-over e modificazione post-traduzionale di numerose proteine

Cambiamento nell’espressione di specifici geni

Accumulo di mitocondri e altri organuli malfunzionanti

Perdita di omeostasi

L’invecchiamento è caratterizzato dall’accumulo di m acromolecole e organuli difettosi (specialmente mitocondri) e dall’incapacità di eliminarli

Fattori che possono modificare il processo di invecchiamento

EUCARIOTI INFERIORI:La durata della vita è aumentata da

Stress metabolico: RESTRIZIONE CALORICA

Aumentata espressione di proteine deputate alla risposta agli stress cellulari (stress metabolico, stress ossidativo)

Diminuita espressione di proteine deputate alla crescita cellulare

MAMMIFERI:La durata della vita sembra influenzata in modo analogo dagli stessi meccanismi visti negli organismi più semplici, che influiscono anche sullo sviluppo delle patologie caratteristiche dell’invecchiamento

Sirtuine

Le Sirtuine sono gli omologhi nei mammiferi del prodotto del gene silent information regulation-2 (Sir2) del Saccharomyces cerevisiae

LE SIRTUINE SONO CLASSIFICATE COME ISTONE DEACETILASI DI CLASSE III

Sono enzimi che deacetilano numerose proteine cellulari (test!) , levando loro un gruppo acetile legato all’amminoacido Lisina e usando come cofattore il NAD+

Sono attivate:- dalla RESTRIZIONE CALORICA e da svariati stress cellulari (incluso l’esercizio fisico)

- da molecole naturali con effetto anti-aging come il RESVERATROLO

LOCALIZZAZIONE CELLULARE DELLE SIRTUINE

• SIRT1 nucleo citosol

• SIRT2 citosol• SIRT3 nucleo mitocondrio

• SIRT4 mitocondrio• SIRT5 mitocondrio

• SIRT6 nucleo• SIRT7 nucleo

Nei mammiferi sono note 7 sirtuine: SirT1 – SirT7

Handling stress. SIRT1 is a deacetylase that is activated by a variety of stressors and targets transcriptional regulators including p53, NF-kB, HSF1, FOXO1, 3, and 4, and PGC-1 . These factors then control adaptiveresponses that modulate life span . AC, acetyl group.

SCIENCE 2009

Differenti tipi di stress convergono su SIRT1 che poi regola numerosi effettori della risposta allo stress

INIBIZIONE DEL PROCESSO DIINVECCHIAMENTO

AMPK : appartiene ad una famiglia di enzimi altamente conservati che vengono attivati in risposta a stress metabolico

E’ CONSIDERATA IL PRINCIPALE REGOLATORE DEL METABOLISMO ENERGETICO E DELLA RISPOSTA A NUMEROSI STRESS

AMPK : Proteina chinasi attivata da AMP

L’attivazione della AMPK :attiva vie metaboliche deputate alla produzione di ATP

- inibisce vie metaboliche che consumano energia

La AMPK ha un’azione insulinosimilesull’assorbimento e l’uso del glucosio ma inibisce l’effetto anabolico dell’insulina

ESERCIZIO AEROBICO

AMPK SIRT1

PGC1-α

Biogenesi mitocondri

+ Mitocondri Capacità aerobica

AMPKSIRT1

Summary of role of major mitochondrial regulators on lifespan and aging.

CR= Restrizione Calorica

Ageing Research Reviews July 2009

I fattori che preservano la funzionalità dei mitocondri rallentano l’invecchiamento

Fattori che possono modificare il processo di invecchiamento

EUCARIOTI INFERIORI:La durata della vita è aumentata da

Stress metabolico: RESTRIZIONE CALORICA

Aumentata espressione di proteine deputate alla risposta agli stress cellulari (stress metabolico, stress ossidativo)

Diminuita espressione di proteine deputate alla crescita cellulare

MAMMIFERI:La durata della vita sembra influenzata in modo analogo dagli stessi meccanismi visti negli organismi più semplici, che influiscono anche sullo sviluppo delle patologie caratteristiche dell’invecchiamento

Molti fattori in grado di rallentare l’invecchiamento rallentano la crescita cellulare e inibiscono anche la crescita delle cellule tumorali

La proteina TOR (Target Of Rapamycin) è il principale regolatore della sintesi proteicaE’ attivata in risposta a svariati stimoli di crescita (ipertrofica e iperplastica) sia fisiologici che patologici

Negli eucarioti inferiori la riduzione della sua attivazione raddoppia la vita (aumento della longevità)

mTOR : mammalian Target Of RapamycinLa sua attivazione aumenta la sintesi proteica (proliferazione e/o ipertrofia)

ATTIVATO DA:

IGF-1InsulinaAbbondanza di nutrientiFattori di crescita

INIBITO DA:

AMPKRESTRIZIONE CALORICA

SINTESI PROTEICA

Nel topo, la riduzione della attivazione di mTOR attraverso l’inibizione della via di segnalazione attivata da INSULINA E IGF-1, aumenta la durata della vita fino al 60% anche se i topi sono obesi e sviluppano resistenza all’insulina

Insulina, IGF-1

× LONGEVITA’

mTOR

INIBIZIONE DI mTORATTIVITA’ FISICASTRESS METABOLICO

LIMITAZIONE NUTRIENTI

ATTIVAZIONE DI mTORIGF-1

INSULINAABBONDANZA DI NUTRIENTI

IPERTROFIAPROLIFERAZIONE

INVECCHIAMENTO

L’AUTOFAGIA E’ IL PROCESSO CELLULARE SU CUI SEMBRANO CONVERGERE MOLTI SEGNALI CHE REGOLANO IL PROCESSO DIINVECCHIAMENTO

NEL PROCESSO DI AUTOFAGIA ORGANULI DANNEGGIATI, AGGREGATI PROTEICI E ALTRE STRUTTURE SONO INGLOBATI IN UN VACUOLO (AUTOFAGOSOMA) CHE POI SI FONDE A UN LISOSOMA, DOVE AVVIENE LA DIGESTIONE E IL RICICLAGGIO DEL CONTENUTO

L’AUTOFAGIA E’ IL PRINCIPALE MECCANISMO DI ELIMINAZIO NE DIPROTEINE E ORGANULI DANNEGGIATI (SPECIALMENTE MITOC ONDRI)

L’AUTOFAGIA CONTRIBUISCE A MANTENERE L’OMEOSTASI CELLULARE

IL PROCESSO RICHIEDE MOLTI PASSAGGI E MOLTE PROTEINE CHE SONO REGOLATI DA DIVERSI EFFETTORI

INIBITO DA mTOR

EXERCISEMETABOLIC STRESS

EXERCISEMETABOLIC STRESS

AMPK

CELLULAR STRESS, EXERCISE, NUTRIENTS

REGULATORY PROTEINS