AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

Dr. José Gerardo González González.Depto. Medicina InternaFac. Medicina, U.A.N.L.

1. Introducción.2. Agentes antidiabéticos orales.

• Clasificación.• Biguanidas.• Tiazolidinedionas• Inhib. Alfa glucosidasas.• Meglitinidas• Sulfonilureas

• Tratamientos combinados.• ¿Cuando utilizarlos?• Conclusiones.• Bibliografía.


ÍNDICE

INTRODUCCIÓN

AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2

PROYECCIÓN GLOBAL

McCarthy and Zimmet. 1997H King et al. 1998

250

200

150

100

50

01997 2000 2010

Núm

ero

(mill

ones

)N

úmer

o (m

illon

es)

AÑO

300

2025

120

280

““Asia, población latina en los EE.UU. y Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores América del Sur tendrán los mayores

aumentos...”aumentos...”

333

177

150

IDF Diabetes Atlas 2003

8.28.38.38.58.6

8.99.49.59.79.99.99.9

10.3

10.510.510.710.710.7

11.311.511.711.812.0

12.412.3

12.712.7

13.113.213.3

13.8

10.3

0 2 4 6 8 10 12 14 16

SLP

AGS

GTO

ZAC

CHIH

OAX

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MICH

CHIS

CAMP

MEX

TLAX

BC

SON

J AL

MOR

COL

NAY

Q. ROO

PUE

GRO

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BCS

TAB

YUC

12.5

DF

VER

DGO

NL

COAH

TAMP

%

ENSA 2000: 10.9 %

MéxicoENSA 2000

Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información preliminar

DIABETES MELLITUS TIPO 2PREVALENCIA POR ESTADOS

MORTALIDAD EN MÉXICOAÑO 2001

Enfermedad cerebrovascular3Efermedades isquémicas del corazón2

Diabetes mellitus1

Mujeres

Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado

3Diabetes mellitus2Efermedades isquémicas del corazón1

Hombres

Salud Pública de México. 2002;44:565-81.

• 15 millones de pacientes con DM en EUA.

• DM tipo 1 : 10 - 15%. - Tratamiento con insulina.

• DM tipo 2: 85 - 90%.


INTRODUCCIÓN

• Tratamiento en DM 2:

– Dieta sola: 20.1%– Insulina sola: 16.4%– Antidiabeticos orales: 52.5%– Antidiabéticos + Insulina: 11.0%


INTRODUCCIÓN

Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20

• 1980 -2004: Estudios en DM2.

– UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

– HOT. (Hypertension Optimal Treatment)

– HPS. (Heart Protection Study)

– Steno.


INTRODUCCIÓN


INTRODUCCIÓN

CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA,PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS

DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONESMICRO- Y MACROVASCULARES DM 2

50 %

• Cada disminución en 1% en la HbA1c conduce a una reducción de un 30% en las complicaciones microvasculares DM 2.


INTRODUCCIÓN

NEJM 1993; 329:977-986

• Control glucémico y metabólico total en los últimos 10 años ha empeorado:– Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años.

• Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un buen control glucémico.


INTRODUCCIÓN

JAMA 2004; 291: 335-342

• 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg.

• 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl.

• Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un colesterol total < 200 mg/dl.


INTRODUCCIÓN

JAMA 2004; 291: 335-342

– Aliviar síntomas.– Mejorar calidad de vida.– Prevenir complicaciones agudas.– Prevenir complicaciones crónicas:

• Macrovasculares.• Microvasculares.

DIABETES MELLITUS

METAS TERAPÉUTICAS

– Control de factores de riesgo de aterosclerosis:

• Hipertensión arterial.• Tabaquismo.• Obesidad.• Dislipidemias.

DIABETES MELLITUS 2

METAS TERAPÉUTICAS

RECOMENDACIONES ADULTOS CON DM 2

< 100 mg/dl < 150 mg/dl > 40 mg/dl

Lípidos LDL Triglicéridos HDL

130 / 80 mmHgPresión sanguínea

90-130 mg/dl < 180 mg/dl

< 7.0%

Gluc. preprandialGluc. posprandialHbA1C

Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003

• Dieta

• Ejercicio

• Antidiabéticos orales

• Insulina

DIABETES MELLITUS 2

INTRODUCCIÓN

• Resistencia a la insulina.

• Deficiencia en la secreción de insulina.


MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES

CLASIFICACIÓN

• Reducción en resistencia a la insulina.– Biguanidas.– Tiazolidinedionas.

• Secretagogos de insulina.– Sulfonilureas– Meglitinidas

• Retraso en la digestión y absorción de CHO´s.– Acarbosa y miglitol.


CLASIFICACIÓN

• Biguanidas.• Tiazolidinedionas.• Inhibidores de alfa glucosidasas.


ANTIDIABETICOS ORALES

• Sulfonilureas• Meglitinidas.


HIPOGLUCEMIANTES

• Biguanidas:– Metformina.

• Tiazolidinedionas: – Pioglitazona.– Roxiglitazona.


REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA

BIGUANIDASMETFORMINA

• Introducida en Francia en 1959.• Biguanida más ampliamente utilizada

en el mundo.

CH3 NH2 N – C – NH – C – NH2

CH3 NH2Estructura química del metformin

METFORMINA


Mecanismo de acción:• Disminución en la absorción de glucosa.

• Disminución en la gluconeogénesis hepática.

• Aumento en la glucolisis anaeróbica.

• Aumento en la captación tisular de glucosa.

• Aumento en la unión de la insulina al receptor.

• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA


METFORMINA

Mecanismo de acción:

• No estimulan la producción o secreción de insulina.

• Disminuyen niveles de insulina plasmática.


METFORMINA

la glucemia en ayuno. la glucemia post-prandial. las cifras de HbA1c. los niveles de insulina plasmática. los triglicéridos. el colesterol total. el colesterol LDL y VLDL. de peso.

Efectos:Efectos:


METFORMINA

INDICACIONES:

• Droga de primer elección en DM tipo 2.

• Monoterapia.• En combinación con tiazolidinedionas. • En combinación con sulfonilureas.• Después de falla secundaria a sulfonilureas.• En combinación con insulina.


METFORMINA

• Insuficiencia renal crónica• Enfermedad hepática• Acidosis metabólica aguda o crónica• Edad >80 años• Insuficiencia cardiaca congestiva• Embarazo y lactancia

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESAGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESMETFORMINA


CONTRAINDICACIONES

Efectos colaterales:• Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.

• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal.

• Acidosis láctica.


METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONASGLITAZONAS

PIOGLITAZONAROXIGLITAZONA

MECANISMO DE ACCIÓN:

• Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.


TIAZOLIDINEDIONAS

• Actúan primariamente en tej. adiposo.– Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.– Disminuyen secreción de TNF.– Incrementan la secreción de adiponectina.


TIAZOLIDINEDIONAS

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINAEN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

Mecanismo de acción.-Mecanismo de acción.-

No tienen un efecto estimulatorio sobre la No tienen un efecto estimulatorio sobre la

secreción de insulina.secreción de insulina.

No producen hipoglucemia.No producen hipoglucemia.


TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos sobre los lípidos:Efectos sobre los lípidos: de triglicéridos.de triglicéridos. de ácidos grasos libres.de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol.de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%).de LDL -colesterol (< 10%).No cambio en Apo B.No cambio en Apo B.


TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos adversos:Efectos adversos:

Ganancia de peso:Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 librasRoxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .Troglitazona: 1.3 libras .

Anemia.Anemia.Edema.Edema.Falla hepática.Falla hepática.


TIAZOLIDINEDIONAS

Contraindicaciones:Contraindicaciones:

Embarazo.Embarazo.Lactancia.Lactancia.Pediatría.Pediatría.


TIAZOLIDINEDIONAS

• Ventajas:– No causan hipoglucemia.– Mejoría en componentes del sind. metabólico

• Lípidos.• Función endotelial.• Presión arterial.• Estado procoagulante e inflamación.

– Reducción de peso (metformina).– Reducción de IAM (metformina).– Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).


METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS

Lancet 1998; 352:854-865

INHIB. ALFA GLUCOSIDASASACARBOSA

GENERALIDADES.-

– 1982.- Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.


INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:

– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)

– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)

– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).



CHO´s complejos Oligosacáridos

Oligosacáridos Monosacáridos


DIGESTIÓN DE AZÚCARES

LIPASA PANCREÁTICA

GLUCOSIDASAS


• Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos.

• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.



Efectos:• Disminución en la digestión de los CHO´s• Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos)• Disminución de hiperglucemia postprandial• Retraso de hiperglucemia postprandial• Disminución de hiperinsulinemia postprandial



Consecuencias:

• de hiperglucemia postprandial.

• de hiperinsulinemia postprandial.

• de hiperglucemia de ayuno.

• de Hb A1c.



Efectos colaterales:

• Gastrointestinales:– Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal– Elevación de PFH´s



SECRETAGOGOS DE INSULINA

MEGLITINIDAS SULFONILUREAS

• Meglitinidas:– Repaglinida.– Nateglinida.

• Sulfonilureas:– Tolbutamida, Clorpropamida.– Glibenclamida.– Glipizida.– Glimepirida.



• La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida progresiva en la función de las células beta.

• Este evento no es alterado por dieta, metformina, sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?



PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

• Causada por una pérdida en la habilidad de la glucosa para producir el cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana plasmática de las células beta.




• En forma directa aumentan el cierre estimulado por la glucosa de los canales de potasio dependientes de ATP.



MEGLITIDINAS

REPANGLINIDA NATEGLINIDA

MECANISMO DE ACCIÓN

• Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana.– Mejoría en glucemia en ayuno.

– Mejoría en glucemia postprandial.


MEGLITINIDAS

• Simular el perfil de liberación de insulina con

respecto al estimulado por la glucosa

fisiológicamente ( fase 1).

• Diseñada para ser tomada solo cuando el

paciente va a comer.

• Vida media corta con baja probabilidad de

producir hipoglucemia.


MEGLITINIDAS

• Producen un cierre de los canales de potasio ATP dependientes lo cual conduce a aumento en el calcio intracelular y a la secreción de insulina.

• Instalación de acción mas rápida y vida media mas corta que las sulfonilureas.


MEGLITINIDAS

Indicaciones:

• Diabetes mellitus tipo 2.

– Monoterapia.

• En combinación con:

– Metformin.

– Tiazolidinedionas


MEGLITINIDAS

SULFONILUREAS

• Aumentan la secreción de insulina en ayuno.

• Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos.

• NO estimulan la biosíntesis de insulina.


SULFONILUREAS

• Primera generación:– Carbutamida.– Tolbutamida.– Clorpropamida.– Acetohexamida.– Glucodiacina.– Tolazamida.

• Segunda generación:– Glibenclamida.– Glipizida.– Glibomurida.– Gliclazida.– Glimepirida.


SULFONILUREAS

Eficacia.-

• 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.– Adherencia a la dietaAdherencia a la dieta– Disminución severa en la función de la célula Disminución severa en la función de la célula

beta pancreáticabeta pancreática


SULFONILUREAS

Falla secundaria:

5-10 % por año.50 - 75% en buen control a 10 años.

Causas:Paciente no bien seleccionadoDietaCélula exhaustaMedicamento (tiazidas, Bloqueadores)


SULFONILUREAS

Indicadores de éxito:• Mayor de 40 años

• DM tipo 2 de < 5 años

• Peso corporal entre 110-160% del ideal

• Glucemia en ayuno 180 mg/dl


SULFONILUREAS

Contraindicaciones:

• Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1• Embarazo y lactancia• Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV


SULFONILUREAS

Efectos colaterales.-• Ocurren en 2% de los pacientes

– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.

– Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s.– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,

hipoglucemia.


SULFONILUREAS

Hipoglucemia.-• Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas.• 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un

episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.• FACTORES DE RIESGO

– Mayor de 60 años.Mayor de 60 años.– Disminución del aclaramiento renal.Disminución del aclaramiento renal.– Malnutrición.Malnutrición.– Polifarmacia.Polifarmacia.


SULFONILUREAS



SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA

DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos

GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl

GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto

INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr.

PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg

HbA1c 1.5% 1.5% 0.8%

COSTO Económicas Cara Cara

TRATAMIENTOSCOMBINADOS


EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C

• Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %

• Metformina 1.5 a 2.0 %

• Glitazonas 1.5 a 2.0 %

• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %

• Insulina 2.0 a 4.0 %

(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

• Biguanidas + Tiazolidinedionas.• Biguanidas + Meglitinidas.• Biguanidas + Sulfonilureas.• Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.


TRATAMIENTOS COMBINADOS

¿CUÁNDO UTILIZARLOS?

• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:– Biguanidas o TZD´s

• Después de 5 años:– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos

• Para mejorar glucemia postprandial:– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas


¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años

Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina


¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Inhibidores de alfa glucosidasas

+

• La DM 2 es una enf. con una alta incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad.

• De todas las opciones terapéuticas farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más utilizados.

• Múltiples estudios científicos han demostrado la eficacia del control glucémico para prevenir las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM 2.


CONCLUSIONES

• A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el control metabólico ha empeorado.

• En las metas de tx. en la DM 2, además de la glucemia es muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular.

• Los principales mecanismos patogénicos en DM 2 son la resistencia a la insulina y una deficiente secreción de insulina.


CONCLUSIONES

• Para mejorar la resistencia a la insulina:– Biguanidas– Tiazolidinedionas - Glitazonas

• Para mejorar la secreción de insulina:– Meglitinidas.– Sulfonilureas.

• Para disminuir la absorción de disacáridos:– Inhib. alfa glucosidasas.


CONCLUSIONES

• Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2.

• Al fallar las biguanidas puede añadirse:1.Tiazolidinediona2.Meglitinida.3.Sulfonilurea.4.Inhib. alfa glucosidasas.


CONCLUSIONES

1. Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4.

1. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – 78.

1. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9. pag. 1747 – 1756 y 1759 - 1780


BIBLIOGRAFÍA

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