Antidiabéticos Fármacos orales Fármacos Estimulantes de la Secreción de Insulina.

Antidiabéticos

Fármacos oralesFármacos Estimulantes de la

Secreción de Insulina

¿Por qué es importante el control glicémico ?

Diabetes Related Deaths

21% decrease per 1% decrement in HbA1c

p<0.0001

0.5

1

5

0 5 6 7 8 9 10 11Updated mean HbA1c

Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

All Cause Mortality


p<0.0001

0.5

1

5


Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Microvascular Endpoints

0.5

1

10

15

0 5 6 7 8 9 10 11


p<0.0001

Updated mean HbA1c

Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction


p<0.0001

0.5

1

5


Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Fatal and Non-Fatal Stroke

0.5

1

5

0 5 6 7 8 9 10 11


p=0.035

Updated mean HbA1c

Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Amputation or Death from Peripheral Vascular Disease

0.1

1

10

20

0 5 6 7 8 9 10 11


p<0.0001

Updated mean HbA1c

Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Metas del tratamiento

Sulfonilureas

Sulfonilureas

• Derivadas de las sulfamidas.

• Actúan a nivel de los canales de K ATP de la célula β.

• Constituyen un grupo grande de medicamentos con amplia variación en su potencia y propiedades farmacocinéticas.

• Todas las sulfanilureas se absorben bien por v.o.

• Se fijan fuertemente a proteínas ( 88 a 99%).

Sulfonilureas

Sulfonilureas

• Se metabolizan en proporción variable y en algunos casos producen metabolitos activos.

• La eliminación renal también es variable pero la insuficiencia renal prolonga la acción hipoglicemiante.

• Atraviesan la placenta y pasan la leche materna.

Sulfonilureas

• Sus efectos se ven:• A corto plazo: Disminución de la glicemia al disminuir la

producción hepática de glucosa por insulina en la circulación portal.

Aumentan la secreción de insulina por algún otro mecanismo independiente del canal de K.

Sulfonilureas

• A largo plazo:

Aumentan la acción hipoglicemiante de la insulina a nivel periférico por acción posreceptor.

Aumentan la expresión de transportadores de glucosa GLUT4.

Reducen la secreción de glucagón pancreático.

La glibencamida aumenta los niveles de leptina.• Fallo secundario

Sulfonilureas

SulfonilureasInteracciones

• Antagonistas• Tiazidas• Furosemida• Diazóxido• Esteroides• Anticonceptivos

• Agonistas• Salicilatos• B-bloqueadores (inhibe

gluconeogénesis y suprimen respuesta a adrenérgica).

• OH (inhibe

gluconeogénesis)

Derivados de la meglitinida


• La meglitinida es un derivado no sulfónico de la glibencamida.

• Es capaz de actuar sobre los canales de K.• Existen dos derivados: repaglinida y nateglinida.• Actúan más rápido que las sulfonilureas pero la

duración de su acción es más breve.• Su acción farmacológica depende del nivel

glicémico.


• Su mayor utilidad es controlar la hiperglicemia posprandial.

• Con ello se logra mejorar el control glicémico y de HbA1c

Derivados de la meglitinidaRepaglinida

• Se absorbe rápido por vía oral.

• Alta unión a proteínas (98%).

• T ½ de eliminación menor a 1 hora.

• La [ ] aumenta en hepatopatías.

• Bien tolerada en I.R.

Derivados de la meglitinidaNateglinida

• Se absorbe con rapidez ( < 1 hora) por lo que se puede tomar entre 30 a 1 minuto antes de la ingesta alimentaria.

• La comida grasa favorece su absorción.

• T ½ de eliminación menor a 1 hora.

• La [ ] aumenta en hepatopatías.

Derivados de la meglitinidaReacciones adversas

• Hipoglicemia, menos frecuente con nateglinida y menos frecuente con sulfonilureras.

• Molestias gastrointestinales .• Reacciones de hipersensibilidad (muy raro).• Aumento de peso

Derivados de la meglitinidaTerapéutica

• Solo se usan en DM tipo 2.

• En pacientes que no logran adecuado control a pesar de dieta y ejercicio.

• Se pueden dar como monoterapia o combinar con SU, metformina o insulinas.

• Nateglinida: 60 a 120 mgs ac tid.

• Repaglinida: 0,25 a 4 mg ac estricto.

Antidiabéticos

Fármacos relacionados con las incretinas

Incretinas

• Las incretinas modulan las acciones de la insulina y el glucagon.

• Muchas hormonas realizan funciones de incretinas pero las 2 principales son GIP (Polipéptido inhibitorio gástrico) y GLP-1 ( Péptido relacionado con glucagon).

• El GIP es secretado en el duodeno y el yeyuno proximal.

• El GLP-1 es secretado en el íleon distal y el colon.

Incretinas

• En la DM tipo 2 tienen disminución de la actividad del GIP.

• El GLP-1 mantiene su actividad en la DM tipo 2 pero sus niveles disminuyen.

• El GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibe la secreción de glucagon.

• El GLP-1 también induce la neo-génesis y proliferación de células B e inhibe su apoptosis.

Incretinas

• El GLP-1 tiene una vida media muy corta (< 2 min) porque es degradado por la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4).

• La DPP-4 también tiene acciones inmunomoduladores al activar el receptor CD26 del LT.

• El DPP-4 está presente en la sangre, páncreas, tracto gastrointestinal y riñón.

Incretinas

• Existen 2 grupos de medicamentos que actúan sobre las incretinas:

1. Análogos del GLP-1

2. Inhibidores de DDP-4

• Ambos grupos constituyen la terapia farmacológica más reciente en el tratamiento de la DM

Análogos de GLP-1

• Aumentan secreción de insulina dependiente de glucosa.

• Suprimen la secreción del glucagon dependiente de glucosa.

• Disminuyen el vaciamiento gástrico.• Son de aplicación parenteral.• Disponibles: Exenatide y Liraglutide.• Disminuyen glucohemoglobina entre 0,5 a 1• Producen peso , pero son caros y aun falta

información

Análogos de GLP-1

• Un forma de exenatide de larga acción que se aplica una vez por semana podría ser la mejor opción para su uso.

Inhibidores de DPP-4

• Prolongan la acción del GLP-1 y el GIP.

• Incrementan la respuesta de secreción de insulina dependiente de glucosa.

• Disponible: Sitagliptin (Januvia ®), vildagliptina y saxagliptina.

• No alteran el peso y se dan vía oral.

• Son caros y aun falta información.

• Disminuyen la glucohemoglobina en 0,5 a 0,8.

Antidiabéticos

Fármacos oralesFármacos que disminuyen la

Resistencia a la Insulina

Biguanidas

• Son antihiperglicemiantes pero no producen hipoglicemia (en teoría).

• La única biguanida en uso es la metformina.• Se absorbe bien por vía oral.• No se fija a proteínas plasmáticas.• No sufre biotransformación.• Se elimina casi por completo por orina.• T1/2 de eliminación plasmática en de 2-4 horas.

Metformina

• No afecta la secreción plasmática.

• No es activa en ausencia de insulina.

• Aumenta la captación y utilización periférica de glucosa.

• Disminuye la gluconeogénesis hepática.

Metformina

• Disminuye la absorción intestinal de glucosa ( poca importancia).

• Disminuye el apetito

• Mejora el perfil lipídico: Reduce TG, VLDL y LDL y a veces aumenta el HDL.

• Reduce la agregación plaquetaria.

MetforminaReacciones adversas

• Gastrointestinales ( 5-20%).

• Acidosis láctica

• Está contraindicada en cualquier condición que favorezca el desarrollo de acidosis: IC, IR, I. respiratoria, embarazo, OH.

Acidosis láctica por biguanidas

Glicólisis LactatoPiruvato

Lactato

PiruvatoOxalacetatoGluconeogénesis

Piruvato descarboxilasa

Biguanidas

Músculo

Hígado

Lactacto

MetforminaTerapéutica

• Se usa en DM tipo 2 y en DM tipo 1 que muestre resistencia a la insulina

• Puede usarse como monoterapia farmacológica o en combinación con otros medicamentos.

• La dosis varía de 1 a 3 g / día dada de 1 a 3 veces por día.

TIAZOLIDINANDIONAS(GLITAZONAS)

• Sensibilizan los tejidos a la acción insulínica sin aumentar su secreción.

• Actúan sobre el subtipo de receptor nuclear γ de peroxisomas activados de proliferadores (PPAR γ).

• La activación de estos receptores desencadena la trascripción de genes de enzimas que son inducidos por la insulina.

• ↑ la captación de glucosa especialmente en músculo.• Disminuyen la gluconeogénesis hepática.• Disminuyen la expresión de FNT. • Favorecen la aparición de adipocitos más sensibles a la

insulina y que estos se distribuyan en tejido subcutáneo y no perivisceral.

GLITAZONAS

• Al final: Mejoran la utilización periférica de glucosa y diminuyen la gluconeogénesis.

• Existen 3 glitazonas: rosiglitazona (Avandia ®) , pioglitazona (Actos ®) y ciglitazona.

• Se absorben bien por vía oral.

• Se unen extensamente a proteínas y tienen metabolismo hepático.

GLITAZONASReacciones adversas

• Expansión del volumen vascular con formación de edemas.

• Contraindicadas en ICC y en presencia de derrame pleural.

• Anemia.

• Aumento de peso.

• Molestias gastrointestinales.

GLITAZONAS

• En DM tipo 2 o en DM tipo 1 con resistencia a la insulina.

• Pueden usarse como monoterapia o en asociación con HO e insulinas.

• La rosiglitazona se da de 4 a 8 mg / día sid o bid.

• La pioglitazona se da de 15 a 30 mg /d.

Antidiabéticos

Fármacos oralesFármacos que inhiben la

absorción de glucosa

Inhibidores de α- Glucosidasas

• Las glucosidasas convierten los polisacáridos, oligosacáridos y los disacáridos en monosacáridos para que puedan ser absorbidos por el intestino.

• La inhibición de la α-glucosidasas produce la no absorción de hexosas.

• Las dos más utilizadas son la acarbosa y el miglitol.

Inhibidores de α- Glucosidasas

• Disminuyen la elevación posprandial de glicemia en un 20%

• Disminuyen la dosis de HO y los niveles de HbA1c.

• Se utilizan en combinación con otros medicamentos.

• Son muy mal tolerados.• Acarbosa (Glucobay): 25 mg con cada comida

principal y subir la dosis a tolerancia.

Agonistas de amilina

• Enlentecen el vaciamiento gástrico.

• Inhiben la producción de glucagon dependiente de glucosa.

• Es de uso parenteral.

• Se usa como terapia adjunta para la insulina.

• Disponible: Pramlintida (Symilin ®).

Las odiosas comparaciones

Algoritmo de la ADA/EADS para el manejo de las DM tipo 2-2009

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