Antidiabéticos - hipoglicemiantes orales

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HIPOGLICEMIANTES ORALES Tatiana Vergara Amaya Medicina Interna 6MHB

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HIPOGLICEMIANTESORALESTatiana Vergara AmayaMedicina Interna6MHB

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Introducción

La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo en el cual la acción de la insulina está disminuida o ausente.

Clásicamente se describen dos tipos de DM:DM 1 o insulino-dependiente (5-10%).DM 2 (90-95%):

Predominantemente insulino-resistente.Predominantemente insulino-deficiente.Sobreproducción de glucosa hepática; diabetes gestacional y otros tipos secundarios a medicamentos, enfermedades pancreáticas, hormonales, etc.

La dieta y estilos de vida saludables son los pilares no medicamentosos del manejo del paciente con diabetes o síndrome metabólico.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Inventario

Secretagogos: Sulfonilureas, meglitinidas.

Sensibilizantes a la insulina:Biguanidas, tiazolidenionas.

Inhibidores de alfa glucosidasa:Acarbosa, miglitol, voglibosa.

Moduladores de incretinas:Agonistas y análogos exenatida, liraglutida.Inhibidores de la enzima DPP-4 sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.

En desarrollo o aprobados en algunos países:

Inhibidores del transportador renal de sodio/glucosa: dapaglifozina, empaglifozina.Aleglitazar: pramlintide, mecasermin.

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Sulfonilureas

Estimulan liberación de insulina al unirse al receptor de superficie SUR, que bloquea canales de potasio dependientes de ATP en la célula beta del páncreas.

De ese modo despolarizan la membrana e ingresa el calcio, señal que hace que se libere insulina por exocitosis.

Otras acciones como secreción de glucagón y mejoría de actividad periférica de la insulina en diabéticos tipo 2, especialmente con glimepirida. ht

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Sulfonilureas

Representantes

Relacionados con el tiempo de aparición:

Primera generación: Clorpropamida y tolbutamida (poco uso en la actualidad).

Segunda generación: Glibenclamida o gliburida, glipizida, glicazida y glimepirida.

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Sulfonilureas

Farmacocinética

Buena absorción vía oral. Pueden administrarse con comidas menos la glipizida pues su absorción se retardaría hasta 40 minutos.

Alta unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, excreción urinaria. t ½ de 2 a 4 horas para glipizida, 9 horas para glimepirida, 10 a 12 para glicazida y 4 a 10 horas para glibenclamida.

La glibenclamida se concentra en las células pancreáticas lo cual alarga su efecto hasta por 24 horas y se manifiesta con hipoglicemia prolongada.

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RAMS

Sulfonilureas

Precauciones y contraindicaciones

Hipoglicemia, GI, hipersensibilidad tipo rash o urticaria, discrasias sanguíneas como agranulocitosis.Hiponatremia secundaria en pacientes geriátricos o con falla cardiaca o cirrosis hepática o con uso de tiazidas. Glipizida y glibenclamida leve efecto diurético.Aumento de peso en algunos pacientes.

NO en embarazo, ellas deben tratarse con insulina.NO en situaciones de estrés como cirugías, traumatismos o infecciones severas, o en urgencia (acidosis, estado hiperosmolar).

Pacientes más susceptibles a hipoglicemia y complicaciones: > 65 años, alteración función renal o hepática, malnutrición y que reciban medicamentos que interactúen con ellas.

Hipersensibilidad cruzada con otros sulfonamídicos como sulfas y tiazidas.

15 a 20 % de estos pacientes no responderán a la medicación.

¡Uso con warfarina puede aumentar efecto anticoagulante!

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Usos

Sulfonilureas

Diabetes mellitus tipo 2 que no ha podido controlarse con dieta y ejercicio, en particular el subgrupo de pacientes insulino-deficientes.Debe iniciarse con dosis bajas e incrementar a necesidad cada 1-2 semanas, hasta el control o alcanzar las dosis máximas.

Nombre genérico

Nombre comercial

Presentación y concentración

Dosis

Glibenclamida (gliburida)

Euglucon, Glibens Tab 5 mg 2,5-20 mg/día, repartidos de 2 a 3 tomas.

Glicazida DiamicronDiamicron MR

Tab 80 mgTab 30 mg de

liberación modificada

80-240 mg/día.Do. Inicial: 60 mg en una sola toma al desayuno.

Glimepirida Glimerid, Gliride Tab 2 y 4 mg 1-4 mg/día.

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Biguanidas

Metformina

Revierte la insulino – resistencia del paciente con síndrome metabólico y diabetes.

Inhibe la producción mitocondrial de ATP y el consumo energético del hepatocito, bloqueando la gluconeogénesis, la síntesis del colesterol y la producción hepática de glucosa.

Re-sensibiliza el receptor de insulina en el músculo y tejido adiposo.

Transloca Glut-4 y aumenta la captación de glucosa.No es un hipoglicemiante sino un antihiperglicemiante.

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Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Biguanidas

MetforminaSe absorbe en el intestino delgado con biodisponibilidad de 50-60%.

No se une a proteínas plasmáticas.T ½ de eliminación de 1.5 a 4.5 horas.Eliminación en orina en forma no metabolizada.

Reacciones adversas• Hipoglicemia asociada a otros hipoglicemiantes.• Anorexia, náuseas, diarrea y sensación de sabor

metálico.• Acidosis láctica (si hay dosis excesivas,

insuficiencia renal, o estados que aumentan la producción de lactato).

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Biguanidas

MetforminaPrecauciones y contrandicaciones: NO en insuficiencia renal, hepática, cardiaca o respiratoria.

NO en ayuno prolongado, mal nutrición, deficiencias de B12 o ácido fólico, deshidratación, alcoholismo y antecedentes de acidosis láctica o cualquier afección que predisponga a ella.

NO en embarazo y lactancia ni diabéticos que tienden a cetosis.

Suspender antes y 2 días después de Rx con medios de contraste yodados.

Monitorizar periódicamente lactato plasmático y suspender si los niveles exceden los 3mM/L.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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BiguanidasMetforminaUsos y dosis: Diabéticos tipo 2, en particular insulino-resistentes ( ↓ mortalidad total y cardiovascular).

Síndrome metabólico y se evalúa en la reducción de peso.

Efectivo para restituir ovulación en el síndrome de ovario poliquistico.

Do. Inicial 500mg 3 veces al día u 850 mg dos veces al día. Con o después de las comidas, aumentando gradualmente a necesidad sin sobrepasar los 2550 mg/día.

Lo asocian con otros hipoglicemiantes orales.

Disminuye la absorción de vitamina B12.

La cimetidina, trimetropin, procainamida, digoxina, quinidina y vancomicina pueden ↑ concentraciones sanguíneas.

Algunos fármacos con actividad hiperglicemiante pueden contrarrestar su acción.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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BiguanidasMetforminaPresentaciones y dosis:

NOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIÓN

Meformina Glucophage, Gliformin, Dimefor, Glucaminol

Tab. 500, 850 y 1000 mg

Metformina + glibencamida BI - Euglucon Metformina 250-500 mg + glibenclamida 1,25, 2,5 o 5

mgMetformina + Glimepirida Amaryl M 1-2 mg+ 250-500 mg

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Tiazolidindionas

Troglitazona , rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona.

Trogli y rosi retiradas por hepatotóxica y aumento riesgo falla cardiaca, IAM, ACV y muerte.

Solo se comercializa pioglitazona sola o asociada a otros hipoglicemiantes, pero múltiples restricciones por efectos adversos.

Mejora la respuesta de los tejidos blanco a la insulina, por unión a los receptores nucleares PPAR-gamma y al RXR, presentes es músculo y adipocitos, los cuales promueven transcripción de genes insulino-sensibles, que regulan la glucosa y el metabolismo lipídico.

Estimulación de PPAR-gamma aumenta la expresión del transportador GLUT – 4.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Tiazolidindionas

Disminuyen la gluconeogénesis hepática.Biodisponibilidad del 80%.Alta unión a proteínas.Metabolismo por CYP2C8 y CYP3A4.Eliminación por heces. T ½ de 7 horas pero sus metabolitos activos duran hasta 24 horas.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Tiazolidindionas

Reacciones adversasχ ↑ del volumen plasmático y edemas, riesgo en ICC.

χ Riesgo falla cardiaca por pioglitazona + insulina.χ Usados con otros hipoglicemiantes favorecen hipoglicemia.

χ Anemia, cefalea, diarrea, infecciones respiratorias, dorsalgias y ↑ de peso.

χ Riesgo de fracturas en mujeres.χ CA vesical, neumonía y alteración agudeza visual por

empeoramiento del edema macular diabético.

Precauciones y contraindicaciones

• Pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento.• NO en DM 1, con cetoacidosis, embarazo o lactancia, niños.• Reanuda ovulación en mujeres que no ovulaban, recomendar

anticonceptivo.• NO en insuficiencia cardiaca sintomática ni en osteoporosis y

con riesgo de fracturas.• La disminución de la glicemia se puede retardar hasta los 3 o 4

meses de tratamiento.Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Tiazolidindionas

Interaciones: Con otros hipoglicemiantes favorece hipoglicemias. Inductores o inhibidores de las isoenzimas 2C8 y 3 A4 modifican niveles plasmáticos.

Usos: DM 2 insulino-resistentes.

Nombre genérico

Nombre comercial

Presentación y concentración

Dósis

Pioglitazona Actos, Glusemin, Duplot

Tab 15 y 30 mg 15 a 30 mg una vez al día

aumentando a necesidad. Máx.

45 mg día.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Activadores de incretinas

Las incretinas (péptido-1 análogo del glucagón GLP-1 y péptido inhibidor gástrico o péptido insulino trópico dependiente de glucosa GIP), son hormonas liberadas en el intestino luego de ingestión de alimentos ricos en glucosa, las cuales estimulan la liberación y producción de insulina y estimulan la proliferación y absorción de las células beta del páncreas e inhiben su apoptosis. Retardan Vaciamiento gástrico, aumentan la saciedad y disminuyen peso.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Incretinomiméticos

(parenterales)

ExenatidaObtenido de la glándula salival del monstruo de Gila, y tiene analogía del 53% con GLP-1 lo que confiere agonismo sobre el receptor de éste, pero es resistente a la enzima DPP-4. Así promueve liberación de insulina de las células beta pancreáticas.Administración sub cutánea, excreción renal.

LiraglutidaRiesgo tumores tiroideos de células C, no se comercializa en Colombia.

Dulaglutida y lixisenatidaMayor duración de acción y menos potencial inmunogénico.

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Inhibidores de la

Dipeptidil sintasa IVDPP - 4

Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.

Inhiben la proteína DPP-4 (ez. que activa las incretinas GIP y GLP-1).

Buena abs. GI, biodisp. 80%. Metabolismo CYP3A4/2C8 y eliminación renal (sitagliptina).

t ½ 10 a 12 horas. Solo se elimina el 22% por vía renal (vildagliptina).

Eliminación hepática 80% y renal 5% (linagliptina).

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Inhibidores de la

Dipeptidil sintasa IVDPP - 4 Precauciones y contraindicaciones

No en reemplazo de insulina en DM 1 o cetoacidosis.

No en embarazo, pueden pasar por la leche.

Reacciones adversas• Cefalea, mareos, nasofaringitis y otras infecciones del tracto respiratorio superior

y urinarias.• Nauseas, dolor abdominal, vómito y

diarrea.• Pancreatitis y reacciones de

hipersensibilidad.

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Inhibidores de la

Dipeptidil sintasa IVDPP - 4

Usos y dosis DM 2 solos o en combinación con tiazolidindionas.

Sitagliptina 100 mg una vez al día. Vildagliptina 50 a 100 mg/día repartidos en una o dos tomas antes de las comidas. Reajustas en insuficiencia renal.

Fármaco Presentación y concentraciónSitagliptina Sitagliptina + metformina tab. 100 mg

Tab. 50/500 mg y 50/1000 mgVildagliptina Tab 25, 50 y 100 mg

Saxagliptina Tab 2.5 y 5 mg

Linagliptina Tab 5 mg

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Inhibidores de la alfa-glicosidasa

Acarbosa y miglitol. Inhiben enzimas glicosidasas de las vellosidades intestinales, retardando así el desdoblamiento de los polisacárdios a monosacáridos como la glucosa, que es la forma en que se absorben los carbohidratos, de este modo hay menos glucosa disponible para su absorción.

No impide la absorción sino la formación de glucosa. En hipoglicemia puede darse glucosa vía oral para corregirla.

Actúa en intestino delgado. Poca absorción sistémica. No hay metabolismo. Lo absorbido se elimina por orina, lo no absorbido en heces.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Inhibidores de la alfa-glicosidasa

Reacciones adversas: Su concentración ↑ en intestino grueso generando diarrea, distensión y flatulencia, que se minimizan con el incremento gradual y el tiempo de uso.

Acarbosa>300mg/día aumento transaminasas hepáticas.

Precauciones y contraindicaciones: Afecciones gastrointestinales, hepáticas o cetoacidosis diabética.

No embarazo y lactancia. Pueden interferir absorción o metabolismo del hierro, ↓ biodisponibilidad de la ranitidina y del propanolol.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Inhibidores de la alfa-glicosidasa

Usos y dosis: DM 2. Dosis varía de 50 a 100 mg/día, comenzando con dosis bajas y ascenso gradual cada 6-8 semanas.

Nombre genérico Nombre comercial Presentación y concentración

Acarbosa Glucobay, Precose Tab 50 y 100 mg

Miglitol Diastabol, Glyset Tab 50 mg

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Meglitinidas

Repaglinida y nateglinida. Igual que sulfonilureas incrementan secreción de insulina durante la fase temprana de su liberación. Se unen a un sitio diferente del canal de K de las sulfonilureas.

Disminuye picos de glicemia postprandial. Deben administrarse antes de las comidas principales.

Absorción GI rápida, alta unión a proteínas. Repaglinida metabolizada por CYP3A4 y nateglinida por CYP2C9 y 3 A4.

Excreción vía renal. t ½ de 1 a 1.5 horas.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Meglitinidas

Reacciones adversas: Hipoglicemia (bajo riesgo). Bronquitis, sinusitis e infecciones de vías respiratorias superiores.

Alergias, angina, IVU, cefalea, nauseas, constipación, arritmias, parestesias, leucopenia, trombocitopenia.

Efecto hipoglicemiante incrementado por AINES, iMAOs, beta bloqueantes no selectivos, warfarina y alcohol.

Eficacia reducida por diuréticos, glucocorticoides y hormonas tiroideas.

Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Meglitinidas

Usos:DM 2, alternativa, cuando no se tolera o esta contraindicado la metformina.Se usan solos o combinados con metformina o tiazolidindionas.

Fármaco Presentación y concentración

Dósis

Repaglinida Tab 1 y 2 mg Inicio 0.5 mg si no han recibido hipoglicemiante antes o si HbA1C <8%.

Nateglinida Tab 60 y 120 mg 120 mg, 10 minutos antes de las comidas

p/pales.Tomado del libro: Principios de farmacología en terapéutica, 6ª edición, Editorial médica Celsus.

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Inhibidores del cotransportador renal de sodio/glucosa SGLT2

Canaglifozina, dapaglifozina, serglifozina y empaglifozina.

Introducidos recientemente.Reabsorción de glucosa.SGLT2 se expresa solo en riñones.Asociados con CA vesical e infecciones genitourinarias.

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Aleglitazar

Análogo sintético de la amilina, hormona producida por células beta y secretada junto con la insulina.

Retarda vaciamiento gástrico por mecanismo vagal y disminuye secreción de glucagón.

Utilidad en glicemia postprandial. Admin. Sub cutánea.

Pramlintida

Nuevo grupo de los glitazares. Agonista PPARα y PPARγ. Rápida absorción oral. Vida media de 6 a 9 horas. Eliminación por heces. Aumento riesgo de muerte, IAM y ACV.

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Enfermedadrenal crónica

A medida que ↑ la albuminuria y ↓ disminuye la filtración glomerular estimada, el paciente con DM2 presentaba + eventos cardiovasculares y renales.

Riesgo doble de hipoglicemia grave. Vida fármacos hipoglicemiantes ↑ en ERC. Objetivos de control glucémico en ERC: HbA: 6,5 – 7% (ERC

leve). En ERC metabolitos de fármacos de eliminación renal

duran más tiempo en el riñón y por ende se potencia su efecto.

Ricardo Gómez, Alberto Martínez, Sara Artola, José Górriz, Edelmiro Menéndez. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Revista Nefrología 2014.

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Ricardo Gómez, Alberto Martínez, Sara Artola, José Górriz, Edelmiro Menéndez. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Revista Nefrología 2014.

Sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida)

• No de elección en ERC, se acumulan en riñón, menor riesgo hipoglicemias

graves.• Usar ajustando dosis y monitorizando

función renal.• No usar si TFG >45ml/min/1,73m2• No se podrían eliminar por diálisis pues

se metabolizan en el hígado.Glinidas

• Secretagogos pueden dar hipoglicemias aunque con menor

riesgo.• Metabolismo hepático, 10%

eliminación renal.• Repiglinida se puede usar en cualquier grado de insuficiencia

renal, incluso si tiene diálisis, iniciando con bajas dosis de 0.5 mg.

• Nateglinida no recomendada en ERC.

MetforminaMenos riesgos hipoglicemia, beneficios

a largo plazo1. NO recomendada si TFG <60

ml/min/1,73m2 y monitorizar anualmente función renal.

2. Si TFG 30-45 reducir al 50% la dosis, monitorizar función renal cada 3

meses y no iniciar nuevos tratamientos.

3. Evitar si TFG <30 ml/min/1,73m2 Glitazonas• Metabolismo hepático, casi no excreción en

orina (2%). No acumulación metabolitos activos.

• No afecta función renal.• Pioglitazona no hipoglucemia, mejora perfil lipídico, beneficio CV y nefroprotector

en ERC.• Retención hidrosalina si se combina con

insulina.• ↑ riesgo osteoporosis y fracturas

(menopáusicas).• ↑ riesgo CA vejiga e ICC.

• Precaución si TFG <60, Evitar si TFG <30.

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Inhibidores de alfa glucosidasa• Acarbosa y miglitol se acumulan

metabolitos.• No recomendados: potencial toxicidad

hepática, reacciones adversas gastrointestinales.

Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4:• Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y

linagliptina. • Bajo riesgo hipoglicemia (↑ secreción

insulina).• Eliminación renal sin metabolizar

(sitagliptina) y los demás como metabolitos activos.

• Ajuste dosis de TFG <50.

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