Universidad del Zulia Julio 2012Facultad de MedicinaEscuela de MedicinaDepartamento de Ciencias FisiológicasCátedra de Farmacología

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS

La insulina es una hormona polipeptídica producida y secretada por las células beta del páncreas. Es una hormona esencial para el crecimiento somático y desarrollo motriz; desempeña un papel muy importante en la regulación del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Está formada por dos cadenas: A y B, de 21 y 30 aminoácidos respectivamente, unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza a partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos llamado preproinsulina, el cual en el retículo endoplásmico rugoso pierde el péptido señal para formar la proinsulina de 81 residuos de aminoácidos; posteriormente en el aparato de Golgi se inicia la conversión de proinsulina en insulina, continua en los gránulos secretores y se completa en el momento de la secreción, liberándose insulina y el péptido conector o péptido C. Este último constituye un índice o marcador de secreción de insulina ya que se liberan en cantidades equimolares.

La secreción fisiológica de la insulina tiene dos componentes principales: 1)secreción basal, continua, que ocurre entre las comidas, y 2)secreción pulsátil o postprandial, estimulada por la ingestión de alimentos, es una secreción rápida en forma de pico, de intensidad acorde a la ingesta de nutrientes y de corta duración. La secreción postprandial es bifásica: después de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretor (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.

El factor clave en la secreción de insulina es la elevación de niveles séricos de glucosa. En la célula β pancreática existen unos canales específicos de K+ que son sensibles al ATP; a las concentraciones habituales de ATP estos canales están abiertos permitiendo la salida de K+, contribuyendo a mantener el potencial de membrana en reposo. Cuando el nivel de glucosa aumenta penetra a la célula por los GLUT2 (subtipo específico de transportador de glucosa), en el interior de la misma es metabolizada (glucólisis, ciclo de Krebs), lo que conlleva a un aumento del ATP intracelular que cierra el canal de K+ sensible a ATP. Esta inhibición de la salida de K+ induce despolarización de un área de la superficie celular lo que activa canales de Ca++ dependientes de voltaje tipo L, penetra el Ca++, el cual desencadena los clásicos procesos dependientes de Ca++ que determinan la liberación de insulina (ver gráfico).

RECEPTOR INSULÍNICO Y MECANISMO DE ACCIÓN:

La insulina se fija a receptores específicos de membrana presentes en casi todas las células, incluso en tejidos que no son blancos de acción clásicos. El receptor insulínico es una proteína que consta de dos subunidades proteicas α y dos subunidades β, unidas por puentes disulfuro. Las subunidades α son extracelulares y contienen el dominio de unión a la insulina, en tanto que las subunidades β son proteínas transmembranas que poseen actividad de tirosina cinasa. Luego que la insulina se une a su receptor, se autofosforila la subunidad β, y se fosforilan otras

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proteínas citosólicas llamadas sustratos del receptor de insulina (IRS) en sus residuos de tirosina, activándose una extensa red de vías de señalización de las cuales derivan los efectos de la insulina, entre los cuales destacan: activación del transporte de glucosa (al menos en parte, al favorecer la traslocación dependiente de energía de vesículas intracelulares que contienen los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4 hacia la membrana plasmática), alteración en la actividad de diversas enzimas intracelulares, modificación en la regulación de genes, y más tardíamente: transcripción de genes diana, inducción del síntesis de ADN y ARN, proteínas y lípidos, influencia sobre el crecimiento celular, regulación en baja del receptor insulínico, etc.

La insulina circula en la sangre en forma de monómero libre y su volumen de distribución se aproxima al volumen del líquido extracelular. En individuos sanos se identifica una cifra basal de 5-9 μU/ml y de 60-90 μU/ml después del consumo de alimentos. Tiene una vida media de 5 a 6 minutos. Se desintegra principalmente en hígado (60%) y riñón (35-40%). Sin embargo con la insulina administrada en forma exógena a pacientes diabéticos esta relación se invierte siendo mayormente eliminada por vía renal. La desintegración proteolítica de la insulina en el hígado ocurre de manera primaria después de la internalización de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficie celular.

EFECTOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOLÓGICOS:

La insulina desempeña un papel fundamental en el control del metabolismo intermediario. Es una hormona anabolizante que favorece la captación, utilización y almacenamiento de glucosa, aminoácidos y lípidos después de la ingesta, al tiempo que ejerce una acción inhibitoria sobre los procesos catabólicos. Los efectos glucorreguladores de la insulina se ejercen principalmente en tres tejidos: hepático, muscular y adiposo. El transporte de glucosa en el cerebro no es dependiente de insulina, esto permite que aun en presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen en el ayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, única fuente energética del cerebro en condiciones normales.

En el hígado la insulina inhibe la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y glucogenólisis, fomentando el almacenamiento de glucógeno (glucogenogénesis). Además induce las enzimas de la vía glucolítica e inhibe la conversión de ácidos grasos a cetoácidos. Inhibe el catabolismo proteico.

En el tejido muscular la insulina estimula la captación, almacenamiento (síntesis de glucógeno) y empleo de la glucosa. Estimula síntesis proteica.

En el tejido adiposo favorece el depósito de grasa, inhibe la lipólisis, favorece el transporte de glucosa al interior de la célula y su utilización.

Otros efectos: – Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. – En el riñón favorece reabsorción de Na+ y agua en el túbulo contorneado proximal. – En gónadas favorece la esteroidogénesis. – Induce síntesis de ADN, ejerciendo función de factor de crecimiento. – Tiene acción vasodilatadora, al parecer medida por la producción y liberación de óxido

nítrico (ON).

DIABETES MELLITUS (DM).

Es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia crónica. En su fisiopatología subyace un déficit en la secreción de insulina, absoluto o relativo, y/o en la actividad de la misma, que puede estar condicionado por factores genéticos y ambientales. Este trastorno metabólico predispone al desarrollo de complicaciones (retinopatía, nefropatía, neuropatía, ACV, cardiopatía isquémica, etc) que determinan la alta morbimortalidad asociada a esta enfermedad.

Casi todos los enfermos se clasifican, sobre las bases clínicas, en los tipos 1 y 2 de la DM; DM tipo 1 anteriormente llamada “insulino dependiente - DMID” y DM tipo 2 anteriormente llamada “no insulino dependiente - DMNID”. Sin embargo la diabetes se vincula con otros

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cuadros o síndromes (después de alguna pancreatopatía, como consecuencia de otras endocrinopatías, secundaria a supresión inmunitaria, asociada a farmacoterapia, DM asociada a mutaciones genéticas, entre otras).

Diabetes Mellitus tipo 1: Suele aparecer antes de los 30 años, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Estos pacientes carecen de secreción endógena de insulina, habitualmente existe destrucción de la célula beta, ocurriendo en aproximadamente 5-10% de los casos de diabetes; se ha relacionado con destrucción autoinmune de las células beta del páncreas. Se han detectado en algunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las células de los islotes y autoanticuerpos contra insulina. En esta forma de diabetes, el grado de destrucción de la célula beta es variable y en algunos pacientes, sobre todo niños y en algunos adultos, la hiperglicemia y los síntomas clásicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso son de aparición rápida y pueden manifestarse en primera instancia como una cetoacidosis, habitualmente en relación con procesos infecciosos o estrés. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables de péptico C. Aunque la destrucción autoinmune de las células beta tiene múltiples predisposiciones genéticas, también guarda relación con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1 no se conoce la etiología, denominándose como diabetes tipo 1 idiopática. En cualquiera de los casos, en la DM tipo 1 se requiere desde un principio REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA y modificaciones del estilo de vida que incluyan ejercicio físico aeróbico, alimentación saludable, eliminación del hábito tabáquico, entre otros.

Diabetes Mellitus tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabéticos, en ellos existe deficiencia relativa de la producción pancreática de insulina con un componente de resistencia a la misma. Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiología específica no es conocida; no ocurre destrucción autoinmune de las células beta. La mayoría de estos enfermos son obesos y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, con un predominio de distribución de grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente es diagnosticada muchos años después de que se ha iniciado el mecanismo fisiopatológico, ya que la hiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es habitual que el paciente no presente manifestaciones clásicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad, pueden detectarse incluso niveles séricos elevados de insulina, como consecuencia de la resistencia tisular a la misma; sin embargo, estos niveles decrecen progresivamente con los años debido a una disminución de la producción de insulina por el agotamiento del páncreas, permaneciendo el componente de resistencia a la insulina. El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Es altamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones terapéuticas en el paciente con DM tipo 2 se incluyen: SECRETAGOGOS DE INSULINA como las sulfonilureas (SU) y NO-SU (Repaglinida, nateglinida), SENSIBILIZADORES DE INSULINA como las tiazolidinedionas (TZD) y la metformina, INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE CARBOHIDRATOS a nivel GI, POTENCIADORES DE INCRETINAS, y la INSULINA en: pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales, pacientes con episodios de descontrol agudo de la glicemia que impidan el uso de antidiabéticos orales (infecciones, procedimientos quirúrgicos, accidentes cerebrovasculares), pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales (insuficiencia renal crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática) y pacientes diabéticas que se embarazan.

INSULINA

PREPARADOS DE INSULINA.

Las insulinas se clasifican en:

Insulinas de origen animal: porcina y bovina, similar a la humana, solo difieren en la composición de uno y tres aminoácidos respectivamente. Actualmente en desuso, tenían el inconveniente de inducir reacciones alérgicas.

Insulinas humanas:

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Insulina Humana Semisintética : Donde se transforma la insulina porcina en una molécula igual a la humana mediante conversión enzimática.

Insulina Humana recombinante o biosintética : producida a través de técnicas de recombinación de ADN, donde plásmidos de ADN que contienen el gen de la insulina humana son inyectados en la E. coli o levaduras. Muy utilizadas en la actualidad.

Análogos de la insulina : Obtenidas mediante el cambio de aminoácidos en la insulina humana (insulina aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir). Utilizan las mismas técnicas recombinantes. Muy utilizadas en la actualidad.

Asimismo las insulinas y sus análogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de acción en: insulinas de acción ultrarrápida, rápida, intermedia y prolongada. Existiendo además preparados premezclados donde se combinan insulinas de acción rápida con una de acción intermedia.

Cabe señalar que todas las moléculas insulina de estos preparados tienen la tendencia a autoagregarse y formar hexámeros luego de su inyección subcutánea, por lo que deben disociarse en dímeros y luego en monómeros para difundir a través del líquido intersticial, penetrar la pared capilar y alcanzar el torrente circulatorio.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA:

Insulina regular o rápida, (Humulin® R, Novolin® R) se le conoce también como cristalina por su semejanza al agua. Única que puede administrarse por vía SC, IM y IV; útil por vía IV en situaciones de emergencia (cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no cetósico). Cuando se utiliza para el control de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas.

Insulinas ultrarrápidas (análogos de insulina): se forman modificando la secuencia de aminoácidos de la molécula de insulina, al sustituir o intercambiar alguno de ellos. Su aspecto es transparente. Se aconseja administrarlas inmediatamente antes o durante los alimentos. Entre ellas está la insulina Aspart (NovoRapid®) donde se da la sustitución de la prolina en la posición 28 de la cadena B por un ácido aspártico, la insulina Lispro (Humalog®) donde se intercambian de posición la prolina de la posición 28 de la cadena B por la lisina de la posición 29, y la insulina Glulisina donde la asparagina ha sido sustituida por la lisina en posición B3 y la lisina ha sido reemplazada por ácido glutámico en posición B29. Ellas ofrecen un inicio de acción más rápido y duración de acción más corta que la insulina regular, tienen menor tendencia a formar hexámeros lo que facilita su rápida absorción. Mimetizan mejor la secreción postprandial fisiológica.

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA: Se utilizan para proporcionar niveles de insulinemia basal.

Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) (Humulin® N, Novolin® N) se forma por la adición de protamina (que enlentece su absorción) a la insulina cristalina en cierta proporción. Luego de su inyección SC enzimas hísticas proteolíticas degradan la protamina y con ello es factible la absorción de la hormona.

Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones retardan la absorción y duración de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso.

Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere propiedades de inicio de acción y duración de efecto similares a la NPH.

INSULINAS DE ACCION PROLONGADA:

Insulina ultralenta: Consiste en una suspensión con zinc.

Insulina ultralarga es un análogo y se dispone de una presentación conocida como insulina glargina (Lantus®), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminoácidos añadiéndose 2 residuos de argininas en la región C terminal de la cadena B y sustituyendo la asparagina por glicina en la posición 21 de la cadena A, estos cambios

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alteran el punto isoeléctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego de la inyección SC precipita en forma de hexámeros, además se prolonga su disociación y consecuente absorción. Esta no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro análogo de este grupo es la insulina Detemir (Levemir®), en donde la molécula de insulina se une a un ácido graso (ácido mirístico), unido al residuo de lisina en posición B29, estos cambios retardan su absorción luego de su administración SC a través de: la formación de hexámeros más estables y una alta unión a proteínas (reversible) en el tejido subcutáneo.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes, se necesita de la combinación de dos insulinas (ej.: intermedia con rápida o prolongada con rápida). Algunos pacientes necesitan de la titulación variable de esas mezclas. Para ello se dispone de diferentes combinaciones, las insulinas humanas premezcladas, por ejemplo la insulina 70/30 NPH-regular: esta presentación, tiene 70% de insulina intermedia (NPH) y 30% de insulina regular, su efecto, por tanto, es dual (acción rápida para cubrir la hiperglicemia postprandial, y acción intermedia para cubrir la hiperglicemia del resto del día). La premezcla asegura la precisión de la dosis; la insulina 75/25 NPL tiene 75 unidades de insulina Lispro-protamina, de acción intermedia y 25 unidades de insulina lispro, entre otras.

Perfil de actividad de las insulinas

FACTORES DETERMINANTES EN LA ABSORCIÓN DE LA INSULINA (SC).

– Sitio de administración: la aplicación en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia por su absorción más rápida y homogénea, seguidos de glúteos y muslos.

– Circunstancias que incrementan el flujo sanguíneo en el sitio de inyección dan lugar a una mayor absorción (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte, cabe señalar que, en posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared abdominal.

– Profundidad de la inyección: El inicio de acción es más rápido en la administración intramuscular.

– pH del preparado: la absorción es más rápida con preparados de pH neutro.– Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que

su elevada cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su absorción. Tampoco debe mezclarse en la misma jeringa insulinas de acción rápida con glargina, ya que el pH ácido de esta última afectaría la neutralidad de las de acción rápida.

EFECTOS ADVERSOS.

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1. Hipoglicemia: Efecto adverso más frecuente, por lo que debe enseñarse al paciente y a sus familiares a reconocer los signos y síntomas de hipoglicemia (sudoración, temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas, sensación de hambre, cefalea, fatiga, confusión mental, incluso convulsiones y coma si no se corrige a tiempo). Cuando más cerca de los objetivos de control glicémico se encuentre el paciente, mayor será el riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad más importante del tratamiento insulínico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El exceso relativo se debe a cambio de los hábitos del paciente que desequilibran la relación dosis de insulina-glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reducción de ingesta calórica). Por esto se le recomienda al paciente llevar consigo alguna forma de glucosa de absorción rápida.

2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administración de insulina, puede ser atrófica o hipertrófica. La lipodistrofia atrófica o hipotrófica consiste en una pérdida de tejido graso subcutáneo en los lugares de inyección de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres y niños. La incidencia de esta complicación ha disminuido por la mayor disponibilidad de insulina humana (ya que este efecto adverso era más frecuente con el uso de insulinas de origen animal). Sin embargo, puede presentarse con cualquier tipo de insulina. La fisiopatología de esta complicación es aún indeterminada, pero se plantea que puede deberse a reacciones inmunes a la insulina o a excipientes presentes en la solución de inyección, a lesiones por la inyección de insulina fría o por el trauma de inyecciones repetidas en el mismo sitio. Las áreas de depresión pueden disminuir gradualmente (en promedio puede demorar más de 10 meses) cuando se deja de inyectar la insulina en dichas zonas. La lipodistrofia hipertrófica es generalmente ocasionada por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyección y obedece a la actividad lipogénica de la insulina. Se manifiesta como una tumoración blanda e indolora. Su corrección consistirá en no inyectar en esa zona y rotar diariamente el lugar de inyección.

3. Resistencia a la insulina: Por aparición de anticuerpos antiinsulina (más frecuente con las de origen animal, aunque pueden presentarse incluso con la insulina humana).

4. Reacciones alérgicas (raras): Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistémicas de fondo inmunológico, más frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto prácticamente ha desaparecido con el uso de insulina humana.

5. Aumento de peso: Para muchos el aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de un mejor control metabólico. El aumento de peso con la terapia insulínica se atribuye a una menor pérdida calórica por disminución de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento en la frecuencia de episodios hipoglicémicos y una mayor eficiencia en el gasto energético.

6. Edema: por retención hidrosalina, efecto transitorio y reversible.

INDICACIONES.

DM tipo 1, como tratamiento continuo y en cuadros de descompensación aguda (cetoacidosis diabética).

DM tipo 2 en caso de:o Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar

recibiendo un tratamiento con antidiabéticos oraleso Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales (insuficiencia renal

crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática severa).o En las siguientes situaciones: gestación y lactancia, infecciones, traumatismos graves,

procedimientos quirúrgicos, accidentes cerebrovasculares, IM, tratamiento esteroideo, descompensaciones agudas (coma hiperosmolar no cetósico), etc.

Diabetes secundaria a enfermedad pancreática. Diabetes gestacional.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO.

Existen muchos esquemas de tratamiento para la iniciación y mantenimiento de la terapia con insulina, la elección del mismo dependerá de cada paciente y del criterio médico.

Régimen fisiológico: intenta imitar el perfil de secreción de insulina endógena. Compensan hiperglicemias basales y postprandiales con diferentes insulinas:

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- Régimen convencional: Mezcla de insulina rápida e insulina intermedia administradas 2 veces al día, habitualmente antes del desayuno y cena. Presenta la ventaja del reducido número de inyecciones diarias, pero requiere un control estricto de los horarios, ya que un retraso en la hora de las comidas puede ocasionar hipoglicemias.

- Otro régimen es administrar 3-4 dosis de insulina rápida o ultrarrápida antes de las comidas, y además, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de insulina de acción intermedia (antes desayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este régimen requiere un mayor número de inyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las comidas.

Ejemplos de régimen fisiológico

Régimen no fisiológico: la administración de insulina exógena no reproduce el perfil de secreción de insulina endógena. Se ha demostrado claramente su utilidad cuando se utiliza en terapia combinada de insulina con fármacos orales.

- Administración de una o dos dosis diarias de insulina de acción intermedia o una dosis diaria de insulina de acción prolongada. Este tipo de régimen se utiliza fundamentalmente en pacientes con DM 1 de reciente diagnóstico o DM 2 al inicio de la insulinización.

Dispositivos de administración de insulina.

Viales: Son los dispositivos tradicionales. El contenido se extrae con una aguja y jeringa desechable graduada para 100 unidades. Las ventajas son: la posibilidad de mezclar diferentes tipos de insulina en una misma administración y el bajo costo. El inconveniente fundamental es el uso de jeringas para su administración; por otro lado, el paciente debe tener cierto manejo, estar familiarizado con la graduación de las mismas para evitar errores de dosificación.

Plumas o Bolígrafos: Facilitan la dosificación y administración. No se necesita el uso de jeringas. Presentan ventajas fundamentalmente en pacientes con limitaciones físicas o aquellos que se inyectan muchas veces al día. Pueden presentarse como cartuchos recambiables o como plumas precargadas desechables.

Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina de acción rápida o ultrarrápida de modo continuo durante las 24 horas, pudiéndose programar también bolos rápidos para controlar las hiperglicemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias. Se considera que es el método más fisiológico para la reposición de insulina.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Las más descritas son interacciones de tipo farmacodinámicas. Muchos medicamentos pueden causar hipoglicemia o hiperglicemia, alterando la respuesta del paciente al régimen terapéutico que está recibiendo, por lo que debe ser modificado según sea el caso. Fármacos con efecto hipoglicemiante: Salicilatos, beta bloqueantes, etanol, clofibrato, teofilina, sulfonamidas, entre otros. Fármacos con efecto hiperglicemiante: adrenalina, glucocorticoides, antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina), diuréticos (tiazidas), clonidina, bloqueadores de los canales de calcio, entre otros.

HIPOGLICEMIANTES ORALES

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Dentro de este grupo de fármacos se encuentran las sulfonilureas, la repaglidina (meglitidina) y nateglinida (derivada de la D-fenilalanina). Son secretagogos de insulina, es decir, actúan sobre la célula beta pancreática estimulando la liberación de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de funcionabilidad de la célula beta pancreática para poder actuar, de allí que están indicados en pacientes diabéticos tipo 2.

SULFONILUREAS (SU).

Se han sintetizado un gran número de sulfonilureas de primera y segunda generación, que tienen amplia utilización en el tratamiento de la DM tipo 2, en la que hay deterioro en la secreción de insulina. Pueden utilizarse solas, pero en la actualidad en la mayoría de los casos se utilizan conjuntamente con un antihiperglicemiante (p.e. metformina, tiazolidinedionas) que mejore la sensibilidad periférica a la insulina, ya que un problema característico de los pacientes diabéticos tipo 2 es la insulinoresistencia.

Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones: primera generación: acetohexamida, clorpropamida, tolbutamina, tolazamida; segunda generación: glibenclamida, (gliburida), glicazida, glipizida, glimepirida. Las de primera generación son menos potentes que las de segunda generación. Las SU de 2da generación son las más utilizadas.

Mecanismo de acción: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en la célula beta pancreática; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a despolarización de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contracción de los microtúbulos y exocitosis de las vesículas con insulina. También pueden incrementar los niveles de insulina al reducir su depuración en el hígado.

Se han descrito acciones adicionales de las SU sobretodo a largo plazo, como por ejemplo aumento de la utilización periférica de glucosa, al aumentar la expresión y translocación a la membrana de transportadores de glucosa, GLUT4 y GLUT1; supresión de la secreción de glucagon, entre otros. Sin embargo, estos efectos, no tienen mucha significancia clínica. Glicazida inhibe la formación de trombos y la agregación plaquetaria.

Farmacocinética: Se absorben bien por vía oral, los alimentos pueden reducir su absorción. Se unen a proteínas plasmáticas como la albúmina. Son predominantemente metabolizadas en el hígado y eliminadas por riñón (ver tabla)

Fármaco Vida media

(h)

Fijación a proteínas

(%)

Metabolitos Excreción renal (% de la

dosis)

Duración de efecto

Dosis diaria (mg)

Número de dosis/día

Primera generaciónAcetohexamidaTolbutamidaTolazamidaClorpropamida

3.5-114.0-25

724-48

95-97

88-96

Activos e inactivosInactivosInactivos y activosActivos e inactivos

601009560

12-186-12

12-1820-60

500-1500500-3000100-1000100-500

22-31-21

Segunda generaciónGlibenclamidaGlicazidaGlimepiridaGlipizida

10-16129.23-7

9994

>9992-99

InactivosInactivosActivos e inactivosInactivos

5060-70

6068

10-246-24

16-246-12

1.5-2080-240

2-82.5-30

1-21-21

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Tomado de: Florez J. Farmacología Humana. Elservier Masson. 5ta edición. 2008

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia y la ganancia de peso. La mayoría de los episodios de hipoglicemia son leves, sin embargo, pueden presentarse

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episodios prolongados y severos, especialmente en pacientes con deterioro de la función hepática y/o renal y en pacientes ancianos. Este efecto es más frecuente con las SU de vida media más larga (clorpropamida y glibenclamida), donde puede ser necesario incluso tratar al paciente hipoglicémico durante 24-48 horas con una infusión endovenosa de solución glucosada. Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen: náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia, entre otros. La clorpropamida puede producir reacciones tipo disulfiram e hiponatremia.

Contraindicaciones: En pacientes con disfunción hepática moderada o severa, disfunción renal moderada o severa, diabéticos tipo 1, embarazo, lactancia.

Interacciones: Farmacocinéticas: los salicilatos inhiben su excreción renal; rifampicina, fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad hipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante; clofibrato y salicilatos incrementan su fracción libre al desplazarlas de su unión a proteínas plasmáticas. Farmacodinámicas: tiazidas y furosemida inhiben liberación de insulina; glucocorticoides y ACO aumentan gluconeogénesis; salicilatos aumentan secreción de insulina; beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglicemia.

SECRETAGOGOS DE INSULINA NO SULFONILUREAS (Repaglinida, Nateglinida).

Mecanismo de acción: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP, despolarización de la membrana, apertura de canales de Ca y secreción de insulina. Se une al receptor de SU pero en un sitio diferente, y con una cinética distinta.

Farmacocinética: Rápida absorción por vía oral. Inicio de acción más rápido que las SU y vida media más corta. La respuesta insulinosecretora es más rápida con la nateglinida pero también más corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo hepático por la citocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 80% por orina.

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las SU (ocurre sobretodo si se retrasa o no se realiza la ingesta de alimentos). También producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas hepáticas al iniciar su uso.

Contraindicaciones: Pacientes con disfunción hepática severa. Debe reducirse la dosis en pacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso simultáneo de Repaglinida y Gemfibrozil, ya que este último inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su acción y riesgo de hipoglicemia.

Se utilizan para el control de hiperglicemias postprandiales, debido a su rápido comienzo de acción y corta duración de acción.

ANTIHIPERGLICEMIANTES

METFORMINA (Biguanida)

Recomendada actualmente como tratamiento de primera línea en la DM tipo 2. Utilizada sola o en combinación con otros antidiabéticos orales, como las sulfonilureas, TZD, o incluso con insulina.

Mecanismo de acción: Los mecanismos por los cuales ejerce sus efectos antihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal acción es que disminuye la producción hepática de glucosa, principalmente por inhibición de la gluconeogénesis y en menor grado inhibe la glucogenólisis. Incrementa la captación y utilización de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos periféricos). También se ha descrito que disminuye la absorción intestinal de glucosa, pero no se ha demostrado que este efecto tenga importancia clínica.

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Farmacocinética: Buena absorción oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se une a proteínas plasmáticas. No es metabolizada. Rápidamente excretada, sin cambios, por la orina. Puede entorpecer y disminuir el metabolismo de ácido láctico por el hígado, de allí el riesgo de acidosis láctica (dosis-dependiente), sobretodo en pacientes con falla renal.

Efectos adversos: Gastrointestinales (dosis dependiente, suelen ser transitorios): malestar y distensión abdominal, anorexia, diarrea, sabor metálico; se observan en el 10-15% de los casos. No produce hipoglicemia cuando se utiliza como monoterapia ya que no influye en la secreción de insulina. Menos frecuentes: riesgo de acidosis láctica (efecto adverso más temido, aunque en caso de no haber hipoxia, insuficiencia renal o hepática es poco frecuente), mala-absorción de vitamina B12 y folato.

Contraindicaciones: en pacientes con disfunción renal moderada o severa, disfunción hepática, alcoholismo, disfunción cardiaca, neumopatía hipóxica crónica, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo celular favorecen la producción de lactato, aumentando el riesgo de desarrollo de acidosis láctica. Es necesario interrumpir su uso antes de administrar medio de contraste por vía IV y antes de cualquier procedimiento quirúrgico (ya que predisponen al incremento de la producción de lactato), y no se debe administrar antes de las 48h posteriores a estos procedimientos y hasta evaluar la función renal. Contraindicado su uso en cetoacidosis diabética. No debe administrarse durante períodos de ayuno prolongado.

Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis láctica. Los glucocorticoides y las tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.

TIAZOLIDINEDIONAS-TZD (Rosiglitazona, Pioglitazona).

Incrementan o facilitan la acción de la insulina. Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina.

Mecanismo de acción: Actúan como ligando del receptor PPARγ (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un papel fundamental en la regulación de la expresión de una variedad de genes involucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. En el adipocito reduce la lipólisis reduciendo los niveles circulantes de ácidos grasos libres. Estimulan captación periférica de glucosa, inhiben la gluconeogénesis hepática e inducen la acumulación de glucógeno en el músculo. Incrementan síntesis de GLUT4 y su traslocación a la membrana tanto en el adipocito como en el músculo. Inhiben la liberación de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la función de la célula beta pancreática (no demostrado en humanos).

Farmacocinética: Buena absorción por vía oral. Alta unión a proteínas. Metabolismo hepático: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminación renal y biliar. Efecto clínico observable después de 6 semanas.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema periférico, anemia (se piensa que por hemodilución al favorecer retención de Na y agua, sin aumento de TA); menos frecuentes pero más graves: edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotóxico. El riesgo de aparición de edema aumenta con el uso de insulina. Rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de IM, sin embargo los estudios sobre el riesgo cardíaco con su uso son controversiales. Se ha reportado mayor incidencia de fracturas óseas, que dependen de la menor formación de osteoblastos.

Contraindicaciones: En pacientes con daño hepático, o cuando exista aumento importante de transaminasas, embarazo, pacientes con ICC coexistente.

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Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su eficacia, por lo que en dichos casos se recomienda recurrir a otros métodos anticonceptivos.

INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol)

Mecanismo de acción: son inhibidores competitivos de las enzimas α-glucosidasas presentes en el borde en cepillo del intestino delgado, más específicamente en la mitad proximal, responsables de la degradación de carbohidratos complejos y disacáridos a monosacáridos para su posterior absorción. Esto lentifica la absorción de dichos carbohidratos, por lo que disminuyen el aumento de la glucosa postprandial. Al retrasar su digestión, los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentación que causa flatulencia, diarrea, distensión abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinación con otros antidiabéticos orales, metformina o insulina.

Farmacocinética: Actúan localmente, la acarbosa apenas es absorbida (<2%), es degradada por las bacterias intestinales y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y heces. El miglitol se absorbe bien (90%), no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de alimentos.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos fármacos son gastrointestinales como se mencionó anteriormente: meteorismo, dolor y distensión abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los casos), malabsorción, síntomas que pueden disminuir con el uso continuo. Cerca del 4% de los pacientes pueden presentar elevación de las enzimas hepáticas. No producen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia.

Contraindicaciones: pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Debe evitarse en caso de insuficiencia hepática.

INCRETINAS

El concepto de “efecto incretina” o “acción tipo incretina” se basa en estudios que observaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administración de glucosa por vía oral (enteral) comparado con la administración de cantidades equivalentes de glucosa por vía endovenosa. Por ello se planteó que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestión oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina, es decir, que aumentan su liberación. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas “incretinas”.

Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal; entre ellas el péptido 1 parecido o similar al glucagón (GLP-1) producido por las células L (ileon y colon) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) producido por las células K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberación inducen la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente (sólo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores específicos y ejercen su función en los diferentes órganos y sistemas, sin embargo son rápidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la acción de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).

El GLP-1 además de inducir la secreción de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la secreción de glucagon; aumenta la secreción de somatostatina; retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal; actúa como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferación y neogénesis de las células beta a partir de células de los conductos pancreáticos, e inhibe su apoptosis; también se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gástrico, la secreción de glucagon, ni el consumo de alimentos.

En los pacientes diabéticos tipo 2 está reducido el efecto incretina, debido a una menor concentración plasmática de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son normales).

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Existen dos estrategias terapéuticas basadas en las incretinas como blanco farmacológico:

– El empleo de análogos del GLP-1 (incretinomiméticos) de acción prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable SC: EXENATIDE, LIRAGLUTIDE.

– El empleo de inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevación de las concentraciones de GLP-1 endógeno (activo biológicamente); estos a diferencia de los incretinomiméticos son activos por VO: SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA, LINAGLIPTINA. Actualmente existen preparados con la combinación: sitagliptina-metformina, vildagliptina-metformina, saxagliptina-metformina y linagliptina-metormina.

INCRETINOMIMETICOS.

Indicados en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicémico, a pesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabéticos orales. No deben utilizarse en diabéticos tipo 1, ni en casos de complicación aguda.

EXENATIDE: Es un péptido sintético estructuralmente idéntico a la exendina 4, un péptido natural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por vía SC dos veces al día. Luego de su administración por vía subcutánea, alcanza su concentración plasmática media aproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excreción renal. Efectos adversos: el efecto adverso más frecuente son las náuseas (15-30%) que ceden espontáneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobretodo si se combina con secretagogos de insulina. También se ha descrito vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tiene repercusión clínica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa e insuficiencia renal severa.

LIRAGLUTIDE: Vida media más larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra una vez al día por vía SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos adversos más frecuentes son de carácter intestinal (35% de los casos) entre los que destacan diarrea y náuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide.

Cabe destacar que los análogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicación de insulina.

INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES.

Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP-1 es evitar que sea inactivado tan rápidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque estos elevan los niveles plasmáticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gástrico, ni en la disminución del peso. Están indicados en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metabólico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los fármacos inhibidores de la DPP-IV tenemos:

SITAGLIPTINA: Administración por vía oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la Citocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 11-14h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son leves: vómitos, náuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infección de vías urinarias etc, sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado o severo se deberá realizar un ajuste de la dosis. Se puede utilizar como monoterapia o en combinación con otros fármacos hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes.

VILDAGLIPTINA: Administración oral (biodisponibilidad del 85%). Baja unión a proteínas plasmáticas (9,3%). El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina (69% de la dosis). La hidrólisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151. Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en heces. La semivida de eliminación es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinación con otros fármacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos

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adversos: cuando se usa en monoterapia los más frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema periférico, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorización de enzimas hepáticas antes del inicio de tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa elevación de tres veces o más su valor, ictericia u otro signo de disfunción hepática. Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática, e insuficiencia renal moderada o grave.

SAXAGLIPTINA: Se absorbe rápidamente. Metabolismo hepático (metabolito con la mitad de la potencia de la droga original). Se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Efectos adversos: Infección del tracto respiratorio superior y urinario, gastroenteritis, cefalea, vómitos, pancreatitis (los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis, si se sospecha del cuadro debe suspenderse el tratamiento). Precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, contraindicado en insuficiencia hepática severa. Ajustar dosis en caso de insuficiencia renal moderada y severa.

LINAGLIPTINA: rápida absorción oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 1.5h. Biodisponibilidad absoluta: 30%. Amplia distribución en tejidos. Se excreta principalmente por heces (80%). No se requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal o hepática (leve, moderada o grave). Efectos adversos reportados: nasofaringitis, tos, reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis (poco frecuente)

AGONISTAS DE LA AMILINA

La amilina también llamada polipéptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la insulina en las células beta pancreáticas. Su liberación es estimulada por la ingestión de alimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinérgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secreción de insulina. Efectos: inhibe la secreción de glucagon evitando la producción hepática de glucosa, retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad.

PRAMLINTIDE: Primer análogo sintético de la amilina, de administración subcutánea antes de cada comida. Útil en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicémico. Efectos adversos: gastrointestinales (náuseas, vómitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia la secreción de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debe reducirse a la mitad la dosis de insulina.

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