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REF ‒ ISSN 1808-0804 Vol. IX (3), 69 - 90, 2012.

FARMACOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO 2:

ANTIDIABÉTICOS ORAIS, INSULINA E

INOVAÇÕES TERAPÊUTICAS

PHARMACOLOGY OF DIABETES MELLITUS TYPE 2: ORAL ANTIDIABETIC

PRODUCTS, INSULIN AND THERAPEUTIC INNOVATIONS

FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: ANTIDIABÉTICOS

ORALES, INSULINA Y INNOVACIONES TERAPÉUTICAS

Vannessa Passos Lopes1, Manoelito Coelho dos Santos Júnior2, Aníbal de Freitas

Santos Júnior3*, Amália Ivine Costa Santana4.

1Farmacêutica graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).

Departamento de Saúde (DSAU). Feira de Santana – Bahia.

2Docente da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS). Departamento de Saúde.

Feira de Santana - Bahia.

3Departamento de Ciências da Vida (DCV) - Area de Farmacologia

4Enfermeira graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).

Departamento de Saúde (DSAU). Núcleo de Epidemiologia – UEFS. Feira de Santana -

Bahia.

*autor para correspondência: [email protected]

Recebido em 13/06/2012, Aceito em 28/12/2012

RESUMO:

O Diabetes mellitus do tipo 2 (DM-2) é uma desordem metabólica que apresenta a

hiperglicemia como característica principal, caracterizado pela resistência à ação da

Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de

Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. insulina e disfunção das células β pancreáticas. Este trabalho objetivou apresentar a

farmacoterapia e os avanços no tratamento do DM-2. A metodologia empregada foi a

pesquisa bibliográfica. O tratamento do DM-2 é multifatorial incluindo, primeiramente,

educação e mudanças no estilo de vida e, posteriormente intervenção farmacológica. Os

antidiabéticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 não

responsivo às medidas não farmacológicas isoladas e, classificam-se de acordo com o seu

mecanismo de ação: 1) hipoglicemiantes orais ou secretagogos (sulfoniluréias e

metiglinidas); 2) sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinodionas); 3) redutores da

neoglicogênese (biguanidinas) e; 4) redutores da velocidade de absorção de glicídeos

(inibidores da α-glicosidase). A busca por terapias com elevada eficácia e menos

ocorrência de efeitos indesejáveis é ininterrupta e, novos fármacos tornam-se

disponíveis, por exemplo, os incretinomiméticos; inibidores da Dipeptidil Peptidase 4

(DPP-IV) e análogos da amilina. Assim, devido a alta prevalência e as graves

consequências associadas ao DM-2 tornou-se de ampla relevância compilar informações

sobre os fármacos classicamente utilizados na terapêutica do DM-2, bem como os novos

fármacos disponíveis o tratamento dessa doença.

PALAVRAS-CHAVE: Diabete Melito tipo 2; insulina; hiperglicemia; antidiabéticos.

ABSTRACT:

Diabetes mellitus type 2 (DM-2) is a metabolic disorder that presents the main

characteristic of hyperglycemia, characterized by resistance to insulin action and

dysfunction of pancreatic β cells. This work aimed to present therapeutic advances for

the treatment of DM-2. The methodology was a literature research. The treatment of DM-

2 is multifactorial including, first, education and changes in lifestyle and later

pharmacological intervention. The antidiabetics are the first choice for treatment of DM-2

non-responsive to non-pharmacological measures isolated and classified according to

their mechanism of action: 1) oral hypoglycemic drugs or secretagogues (sulfonylureas

and metiglinides); 2) sensitizing action of insulin (thiazolidinediones); 3) reducing the

gluconeogenesis (biguanide) and, 4) reducing the rate of absorption of glucose

metabolism (inhibitors of α-glucosidase). The search for therapies with high efficiency

and less occurrence of side effects is seamless and new drugs become available, for

example, incretin mimetics; Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (DPP-IV) and analogues

amylin. Thus, due to high prevalence and serious consequences associated with the DM-2

has become widely compile relevant information about the drugs classically used in the

treatment of DM-2, as well as new drugs available for treating this disease.

KEYWORDS: Diabetes mellitus type 2, insulin, hyperglycemia, antidiabetics.

RESUMEN:


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es un trastorno metabólico que se presentan como

característica principal de la hiperglucemia, caracteriza por la resistencia a la acción de la

insulina y la disfunción pancreática β-células. Este estudio tuvo como objetivo presentar

la farmacoterapia y los avances para el tratamiento de la DM-2. La metodología utilizada

fue una búsqueda bibliográfica. El tratamiento de la DM-2 tiene un enfoque multifactorial,

incluyendo, la educación en primer lugar, y cambios en el estilo de vida y tratamiento

farmacológico más tarde. Los agentes hipoglucemiantes orales son la primera opción

para el tratamiento de la DM-2 que no responden a medidas no farmacológicas solas, y

se clasifican según su mecanismo de acción: 1) los agentes hipoglucemiantes orales o

secretagogos (sulfonilureas y metiglinidas), 2) la acción de sensibilizadores de la insulina

(tiazolidindionas), 3) la reducción de la gluconeogénesis (biguanidas) y 4) reducir la

velocidad de absorción de glicídeos (α-glucosidasa inhibidores). La búsqueda de terapias

con una alta eficiencia y menos efectos indeseables es continua y nuevos fármacos estén

disponibles, por ejemplo, incretina; dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-IV) y análogos amilina.

Por lo tanto, debido a la alta prevalencia y graves consecuencias de la DM-2 se hizo muy

recopilar información relevante acerca de los medicamentos clásicamente utilizados en el

tratamiento de la DM-2, así como los nuevos fármacos disponibles para tratar esta

enfermedad.

PALABRAS CLAVE: diabetes mellitus tipo 2, insulina, hiperglucemia, antidiabeticos.

INTRODUÇÃO

O crescimento populacional, o

aumento da expectativa de vida e,

principalmente, a crescente prevalência

da obesidade associada ao sedentarismo

e aos hábitos alimentares modernos,

vem contribuindo para o aumento do

número de indivíduos com Diabetes

mellitus (DM). No Brasil, a população

diabética, em 2000, alcançava 4,6

milhões de pessoas, sendo projetado

para 2030 um número de 11,3 milhões

de pessoas, o que corresponde a sexta

posição na classificação dos países com

maior prevalência dessa doença(1).

O DM promove drásticas

consequências sociais e econômicas

devido à natureza crônica, à gravidade

de suas complicações e aos meios

necessários para controlá-la. Todos

esses aspectos fazem do DM uma

doença extremamente onerosa, não

apenas para os indivíduos acometidos

por esta patologia, mas também para os

sistemas de saúde. (sugiro unir os

parágrafos!!!) O DM configura-se como

uma das causas mais importantes de

mortalidade e morbidade na população

em geral. Segundo dados da World

Health Organization (WHO) (2), em 2007,

o DM foi responsável por 6% da

mortalidade mundial. Vale ressaltar que

o DM é uma enfermidade

subdiagnosticada e que possui uma

mortalidade subestimada, o que


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. demonstra que sua magnitude é maior

do que pode ser traduzida com esses

dados estatísticos, acometendo um

número maior de pessoas e sendo

responsáveis por um maior número de

óbitos.

Tendo em vista que o DM constitui

um problema de saúde pública e que a

forma mais incidente é o DM-2

(associado a cerca de 90% dos casos),

justifica-se o desenvolvimento deste

presente estudo, o qual teve como

objetivo apresentar uma revisão de

literatura referente à farmacoterapia e

avanços terapêuticos disponíveis para o

tratamento do Diabete Melito tipo 2.

DIABETES MELLITUS TIPO 2:

FISIOPATOLOGIA E DIAGNÓSTICO

A homeostasia normal da glicose é

rigidamente regulada por três processos

relacionados: a produção de glicose no

fígado; sua captação e utilização pelos

tecidos periféricos, principalmente os

músculos esqueléticos; e as ações da

insulina e dos hormônios contra-

reguladores, incluindo o glucagon(3). No

DM-2, essa homeostasia é rompida e,

como efeito final, tem-se a

hiperglicemia. Esse tipo de DM é

caracterizado pela resistência a ação da

insulina e disfunção das células β

pancreáticas (4). A resistência, em

questão, refere-se à perda da

sensibilidade dos tecidos à insulina, o

que torna menos efetiva a estimulação

para captação da glicose. Já a disfunção

das células β se manifesta pela secreção

inadequada de insulina diante a

resistência à mesma e a hiperglicemia.

Na maioria dos casos a resistência à

insulina é o evento primário, seguido de

graus variados de disfunção das células

β(3). Os principais eventos envolvidos no

desenvolvimento do DM-2 são

apresentados na Figura 01.

Figura 01 Fisiopatologia do Diabetes mellitus do tipo 2(5).


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

Tais eventos podem ser

precipitados pela presença de certos

fatores como: predisposição genética,

obesidade, inatividade física e

envelhecimento, que interferem ou na

reserva funcional das células beta ou na

sensibilidade tecidual à insulina ou em

ambos os defeitos. É difícil definir, para

cada paciente, qual a participação do

componente de resistência à insulina e

da deficiência insulínica, mas na maioria

dos casos, as duas condições coexistem

em proporções diferentes para diferentes

pacientes(4). Segundo Ribeiro e

colaboradores(6), o DM pode ser

diagnosticado de três formas, segundo

recomendações da American Diabete

Association (ADA), Organização Mundial

da Saúde (OMS) e Sociedade Brasileira

de Diabete (SBD):

o Sintomas clássicos

(poliúria, polidipsia e perda de

peso) associado a uma glicemia

ao acaso igual ou superior a 200

mg dL-1. A glicemia ao acaso é

definida como aquela realizada

em qualquer horário,

independente do tempo decorrido

em relação à última refeição;

o Glicemia igual ou superior

a 126 mg dL-1, em jejum. Define-

se jejum como ausência de

ingestão calórica por pelo menos

8h;

o Glicemia após duas horas

após sobrecarga oral de glicose

igual ou superior a 200 mg dL-1

(teste de tolerância à glicose

(TTG).

A realização do teste padronizado

de tolerância à glicose deve ser

precedida de pelo menos três dias de

dieta irrestrita, contendo 150 g ou mais

de carboidratos, atividade física habitual

e no momento do teste não se deve

fumar ou caminhar(6). A Tabela 02

apresenta os critérios diagnósticos para

as diferentes categorias.

Tabela 02 Critérios diagnósticos para o DM(7)

Categoria

Glicemia

Jejum (mg

dL-1)

TTG 75g – 2h

(mg dL-1)

Casual

(mg dL-1)

Normal <110 <140

Tolerância a glicose diminuída ≥110 e <126 ≥140 e <200

Diabete Melito ≥126 ≥200 ≥200 com

sintomas


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

O diagnóstico, numa pessoa

assintomática, nunca deve ser feito com

base em um único valor anormal de

glicemia. Para o doente assintomático é

essencial, pelo menos, mais um teste

laboratorial com resultado positivo, quer

em jejum, ao acaso ou através do TTG.

Se estes testes não permitirem

confirmação do diagnóstico de DM, é

aconselhável manter vigilância e fazer

novos testes periodicamente até que o

diagnóstico seja claro(8).

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

DO DIABETES MELLITUS DO TIPO 2

O DM é uma enfermidade

heterogênea, que compreende diversas

alterações metabólicas associadas à

hiperglicemia. Por isso, seu tratamento

requer uma abordagem ampla e

multifatorial, desde educação e

mudanças no estilo de vida que incluem

a suspensão do fumo, aumento da

atividade física e reorganização dos

hábitos alimentares até intervenções

farmacológicas. Nesse sentido, a

participação do paciente é fundamental

para o sucesso do tratamento(6,9). Os

objetivos do tratamento do DM-2

incluem trazer o paciente o mais próximo

possível da normalidade, no que se

refere ao metabolismo de carboidratos,

lipídios e proteínas e,

consequentemente, compensação dos

sintomas clínicos; além da prevenção

das complicações metabólicas agudas:

coma hiperosmolar e hipoglicemia e

prevenção das complicações

crônicas(6,11).

Na prática clínica, a avaliação do

controle glicêmico é feita através da

utilização de dois recursos laboratoriais:

os testes de glicemia e os testes de

Hemoglobina Glicada (HbA1C)(12). Os

testes de glicemia refletem o nível

glicêmico atual e instantâneo, no

momento exato do exame, enquanto os

testes de HbA1C, tendo em vista que os

eritrócitos têm um tempo de vida de

aproximadamente 120 dias, refletem a

glicemia média dos últimos dois a três

meses antes do exame. A quantidade de

glicose ligada à hemoglobina é

diretamente proporcional à concentração

média de glicose no sangue e ao tempo

de exposição da hemoglobina a glicose.

Assim, quanto mais inadequado for o

controle glicêmico mais alta a HBA1c(13)

.

Quando o paciente com DM-2 não

responde ou deixa de fazer

adequadamente as medidas não-

medicamentosas, deve ser iniciada a

farmacoterapia(7). Os antidiabéticos orais

constituem a primeira escolha para o

tratamento do DM-2 não-responsivo às

medidas não-farmacológicas isoladas,

uma vez que promovem, com controle

glicêmico, redução na incidência de

complicações, têm boa aceitação pelos

pacientes e são fáceis de ser

administrados(14).Os antidiabéticos orais

classificam-se de acordo com o seu

mecanismo de ação em(5, 15-16):

1) hipoglicemiantes orais

propriamente ditos ou


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

secretagogos, que incluem as

sulfoniluréias e as metiglinidas,

que estimulam as células β e

aumenta a insulinemia;

2) sensibilizadores da ação

da insulina: tiazolidinodionas, os

quais possuem ação periférica

melhorando a ação insulínica e a

captação de glicose pelas células;

3) redutores da

neoglicogênese: biguanidinas, os

quais reduzem a glicemia

principalmente pela redução da

formação de glicose hepática;

4) redutores da velocidade

de absorção de glicídeos:

inibidores da α-glicosidase, os

quais retardam a absorção de

carboidratos, fazendo diminuir a

glicemia pós-prandial.

O Quadro 01 apresenta as classes

de antidiabéticos orais disponíveis no

Brasil e suas principais características.

Quadro 01 Antidiabéticos orais disponíveis no Brasil(7)

Medicamento Mecanismo de

ação

Contra-

indicações

Efeitos

indesejáveis

Outros efeitos

benéficos

Sulfoniluréia

Aumento da

secreção de

insulina

Gravidez,

lactação,

insuficiência

renal e hepática

greve

Hipoglicemia e

ganho de peso

Metiglinida

Aumento da

secreção de

insulina

Gravidez,

lactação,

insuficiência

renal e hepática

grave

Hipoglicemia

leve e ganho

de peso

discreto

Biguadina

Reduz a

produção de

glicose com

menor ação

sensibilizadora

da ação da

insulina

Gravidez,

lactação,

insuficiência

renal, cardíaca,

hepática,

pulmonar e

risco

aumentado de

acidose láctica

Desconforto

abdominal,

diarréia e

náuseas

Diminuição de

eventos

cardiovasculares,

melhora do perfil

lipídico e

diminuição do

peso

Inibidores da

α-glicosidase

Retardo da

absorção de

Gravidez,

lactação,

Desconforto

abdominal,

Diminuição de

eventos


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

carboidratos doença

intestinal

inflamatória e

grave

insuficiência

hepática e renal

diarréia e

flatulência

cardiovasculares

e melhora do

perfil lipídico

Glitazonas

Aumento da

sensibilidade a

insulina em

músculos,

hepatócitos e

adipócitos

Gravidez,

lactação,

insuficiência

hepática e

insuficiência

cardíaca das

classes III e IV

Edema, anemia

e ganho de

peso

Melhora do perfil

lipídico, redução

da gordura

hepática

Sulfoniluréias

As sulfoniluréias são os

medicamentos mais antigos para o

tratamento do DM-2 e, ainda, são

amplamente prescritos. A principal ação

das sulfoniluréias é exercida sobre as

células β das ilhotas pancreáticas e

consiste em aumentar a secreção de

insulina. Adicionalmente a este efeito, os

medicamentos, dessa classe, reduzem os

níveis séricos de glucagon(17-18). É

importante salientar que esses fármacos

reduzem a glicemia em especial pelo

estímulo à secreção pancreática de

insulina, e requerem, portanto, células β

funcionantes para que possam atuar. As

sulfoniluréias são classificadas de acordo

com sua potência e época de surgimento

como de primeira e segunda geração. As

drogas consideradas de primeira geração

incluem: tolbutamida, aceto-hexamida e

clorpropamida, mas só a clorpropramida

é comercializada no Brasil. As demais

sulfoniluréias (glibenclamida, glicazida,

glipizida e glimepirida) são classificadas

como de segunda geração(5, 19).

As sulfoniluréias estão,

particularmente, indicadas para

pacientes com diabete não-obesos ou

quando há perda de peso e na fase

inicial da doença, visto que a evolução

da doença está relacionada a uma maior

disfunção das células β e,

consequentemente, uma ineficácia

desses fármacos. Os pacientes obesos,

por sua vez, respondem mal às

sulfoniluréias, possivelmente como

decorrência da resistência à insulina que

costuma acompanhar a obesidade(7, 19).

Os fármacos dessa classe

estabelecem uma resposta terapêutica

satisfatória em cerca de 25% dos

indivíduos com DM-2. Entretanto, cerca

de 75% dos pacientes com DM-2 tratado

com uma sulfoniluréia não irá alcançar o

efeito desejado e exigirá, além da

sulfoniluréia, um segundo agente oral(20).

Em geral, observa-se um decréscimo de


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 60-70 mg dL-1 na glicemia em jejum e

de 1 a 2% na HbA1c em pacientes com

níveis de glicose plasmática acima de

200 mg dL-1(5,7). Com o tempo a sua

eficácia começa a declinar,

caracterizando a falência secundária

pancreática, isto é, a incapacidade de

manter uma resposta satisfatória à

terapia com as sulfoniluréias, a longo

prazo, continua sendo um problema

desconcertante no tratamento do DM-2

com esses fármacos. Alguns fatores

podem contribuir para essa falha

secundária como, por exemplo, a

diminuição progressiva das células β, o

declínio da massa corporal magra ou o

acúmulo de gordura e o

sedentarismo(17). De um modo geral, a

freqüência da falência secundária de

cerca de 4% ao ano(5).

Metiglinidas (Glinidas)

Atualmente, existem dois

compostos disponíveis dessa classe: a

repaglinida, derivada do ácido benzóico e

a nateglinida que é derivado do

aminoácido D-fenilalanina(14, 21). Esses

fármacos apresentam a mesma ação

secretagoga das sulfoniluréias e com

rápido início de ação; a nateglinida

começa a agir após 4 minutos da sua

administração e sua ação dura duas

horas, já a repaglinida apresenta início

de ação após 10 minutos e duração da

ação de 3-5 horas(5,15).

As metiglinidas são indicadas no

tratamento inicial de pacientes com DM-

2, quando a hiperglicemia pós-prandial

pode ser a alteração principal e não é

possível controlá-la apenas com medidas

não-farmacológicas(6). Podem ser usadas

na insuficiência renal ou hepática leve ou

moderada, neste caso com pequenos

ajustes de dose(15).

As indicações dos fármacos dessa

classe são muito semelhantes às

indicações das sulfoniluréias. Portanto,

podem ser utilizados como alternativa às

sulfoniluréias em pacientes intolerantes a

estes fármacos, alérgicos a enxofre, em

idosos e, quando houver predomínio de

hiperglicemia pós-prandial(17,22). Quando

comparadas com as sulfoniluréias, as

metiglinidas apresentam um início de

ação mais rápido, possibilitando o

controle mais efetivo da hiperglicemia

pós-prandial; possuem um tempo de

ação curto estando, portanto, menos

associadas a hipoglicemia grave e;

causam menor ganho de peso.

Entretanto, são menos eficazes no

controle da HbA1c e da glicemia em

jejum(5,15).

Biguanidinas

Os dois principais representantes

desse grupo são a metformina e a

fenformina, entretanto esta última foi

retirada do mercado no Brasil, uma vez

que leva a um maior risco de acidose

láctica quando comparado à

metformina(5). Os pacientes com DM-2

apresentam um grau considerável de

menor hiperglicemia em jejum, bem

como níveis menores de glicemia pós-

prandial após a administração da


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. metformina(17). Como monoterapia, a

metformina reduz a glicemia de jejum

em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial

em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2%(5, 21).

A metformina é indicada a

pacientes cuja hiperglicemia está

relacionada com uma ação ineficaz da

insulina, ou seja, a uma síndrome de

resistência insulínica. Como se trata de

um agente poupador de insulina, que

não aumenta o peso corporal, é

particularmente indicada no tratamento

inicial dos pacientes obesos, de modo

usual, é a primeira escolha no

tratamento do indivíduo obeso com DM-

2, mas também pode ser utilizadas em

pacientes não-obesos(5, 6, 17, 19, 21).

A metformina é indicada também

no tratamento da Síndrome dos Ovários

Policísticos (SOP), esteato-hepatite não-

alcoólica e em pacientes com tolerância

diminuída à glicose a fim de prevenir o

surgimento do DM-2. O uso da

metformina induz melhoras no perfil

lipídico, caracterizadas pela redução nos

níveis de triglicerídeos e Lipoproteína de

Baixa Densidade (LDL) em cerca de 10 a

15%, enquanto os níveis de colesterol

HDL não se alteram ou aumentam

discretamente(20); esses efeitos são

benéficos para a redução dos riscos de

doenças cardiovasculares e mortalidade

relacionada ao diabete. A metformina é o

único agente terapêutico que reduz os

eventos macrovasculares no DM-2(5, 11, 20,

22, 23).

Tiazolidinodionas (Glitazonas)

As duas tiazolidinodionas

disponíveis, à princípio, no Brasil foram a

rosiglitazona e a pioglitazona. Em 2010,

a rosiglitazona teve sua comercialização

proibida no país, após a identificação da

relação benefício-risco desfavorável, pela

alta probabilidade de doenças isquêmicas

em usuários deste medicamento. Um

terceiro composto dessa classe, a

troglitazona, também, foi retirada do

mercado em virtude a sua

hepatotoxicidade(6,20). Esses fármacos

mostram-se eficientes em pacientes

obesos e não-obesos, sendo eficazes em

70% dos usuários iniciais. As glitazonas

reduzem a glicemia em torno de 20% e

a HbA1c em 1 a 1,5% e apresentam bom

resultado na prevenção da progressão

para DM-2, como também, são utilizadas

como alternativa à metformina em

pacientes com SOP ou esteato-hepatite

não-alcoólica. Existem também

evidências de que elas podem ter um

efeito benéfico na preservação da função

β, pela inibição da lipotoxicidade e

glicotoxicidade(5,20).

As tiazolidinodionas apresentam

um custo mais elevado quando

comparadas com a metformina,

entretanto são vantajosas por não

apresentarem predisposição a acidose

láctica, causarem menos efeitos

gastrintestinais, além de oferecerem a

possibilidade da sua administração em

pacientes com insuficiência renal leve a

moderada. As glitazonas podem ter um

efeito benéfico sobre o perfil lipídico,

reduzindo o colesterol total e


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. triglicerídeos (10 a 20 %) e elevando o

colesterol HDL em cerca de 10%. Esses

fármacos podem também aumentar os

níveis de LDL em até 12% entretanto,

predominando a elevação de partículas

com maior poder de flutuação e menos

susceptíveis a oxidação e, portanto,

menos aterogênica(21-23).

Inibidores da α-glicosidase

Os inibidores da α-glicosidase

incluem: arcabose, coglibose e miglitol,

entretanto somente a arcabose é

comercializado no Brasil(7). A

monoterapia com arcabose está

relacionada a uma pequena redução nos

níveis de HbA1c (0,5-1%) e a um declínio

de 20-25 mg dL-1 nos níveis de glicose

em jejum, sendo seu efeito mais

pronunciado em pacientes com alta

ingestão de carboidratos(7, 21-23).

Devido ao seu modesto efeito

redutor da glicemia e HbA1c , bem como

seus efeitos colaterais gastrintestinais, o

emprego dessa droga, apesar de poder

ser utilizada como terapia inicial do DM-

2, é mais indicado para situações

especiais incluindo: hiperglicemia

predominantemente pós-prandial;

pacientes idosos, não-obesos, com

hipoglicemias freqüentes ao usarem

sulfoniluréias e glinidas; como terapia

adicional combinado com outros

antidiabéticos oral(5). Esse fármaco

também pode ser útil em pacientes com

tolerância alterada à glicose impedindo o

a evolução para o DM-2, estando ainda

ligados a restauração da função das

células β(17, 21).

Insulina no Tratamento do DM-

2

A insulinoterapia deve ser

considerada em diabéticos tipo 2

quando, apesar do tratamento com

agentes antidiabéticos orais, uma ou

mais das seguintes situações estiverem

presentes:

1) pacientes muito sintomáticos;

2) HbA1c > 7%; surgimento de

disfunção hepática e renal grave. É,

também, indicada temporariamente

durante a gestação e doenças agudas

como, por exemplo, sepse e infarto

agudo do miocárdio ou complicações

agudas hiperglicêmicas (estado

hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico

e cetoacidose diabética)(5,24).

Além disso, deve ser considerada

também na ocasião do diagnóstico,

quando os níveis de glicose estiverem

muito elevados (275 - 300 mg dL-1). A

insulinoterapia deve ser individualizada,

principalmente, de acordo com o grau de

hiperglicemia e os momentos em que

esta ocorre(5,24).

As insulinas disponíveis têm origem

suína, bovino-suína (mista) e humana,

além dos análogos e são classificadas de

acordo com a farmacocinética em: de

ação rápida, o único representante deste

grupo é a Insulina Regular (IR); ultra-

rápida, representadas pelos análogos

Lispro, Aspart e Glulisina, intermediária,

que incluem a Neutral Protamine


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Hagedorn (NPH) e Lenta e; lenta, que

engloba a Ultralenta, a Glargina e

Detemir(25).

A insulina de ação rápida, IR, tem

seu início de ação, após injeção

subcutânea, entre 30 e 60 minutos, seu

efeito máximo é observado em 2 a 3

horas e apresenta duração efetiva de 8-

10 horas. A variabilidade inter e intra-

individual é baixa, o que contribui para a

previsibilidade de seus efeitos

terapêuticos. A principal indicação é o

controle da glicemia pós-prandial. A

insulina regular deve ser administrada

30 a 60 minutos antes das refeições,

para evitar o desencontro entre o seu

pico de ação e a absorção de

carboidratos da refeição (1 a 2 horas

após o início da refeição)(26).

A insulina de ação ultra-rápida tem

início de ação mais rápido e duração

mais curta em comparação a IR com a

qual compartilha a mesma indicação.

Assim, pode ser aplicada logo antes das

refeições, enquanto a IR requer

administração 30 minutos antes. Em uso

subcutâneo, ambos têm início entre 5 e

15 minutos com pico entre 1 e 2 horas e

término de ação entre 4 a 6 horas.

Apresenta um perfil farmacocinético que

se aproxima da secreção fisiológica de

insulina pelas células β em resposta a

alimentação rica em carboidratos em

indivíduos não diabéticos. Dessa forma,

propiciam melhor controle da glicemia

pós-prandial e menor risco de

hipoglicemias quando comparadas a IR.

Pode ser utilizada por via intravenosa ou

intramuscular e pode ser associada a

uma insulina de ação intermediária ou

longa para melhor mimetizar a secreção

hormonal diária normal(5, 19, 25-26).

A NPH, insulina de ação

intermediária, após a injeção

subcutânea, tem início de ação em 2-4

horas, pico de ação de 4-10 horas e

duração efetiva de 12-18 horas. Já a

insulina lenta, que também é uma

insulina de ação intermediária, apresenta

a duração efetiva de até 20 horas. A

principal finalidade das insulinas NPH e

lenta é o controle glicêmico durante a

noite e madrugada, bem como, nos

períodos interprandiais através da

suspensão da glicogenólise e

gliconeogênese hepática(5,25).

A insulina de ação lenta tem como

principal representante a Glargina, cujo

início de ação ocorre dentro de 2 a 4

horas, após injeção subcutânea. Tem

duração uniforme durante

aproximadamente 24 horas, sem picos,

com variabilidade inter e intra-individual

baixa, menor do que a encontrada com a

insulina NPH. É a insulina que mais se

aproxima do perfil insulínico obtido com

a infusão subcutânea contínua (bomba

de insulina). A insulina ultralenta é

pouco utilizada devido a sua

variabilidade inter e intra-individual o

que dificulta a padronização de doses e

consequentemente gera resultados

terapêuticos pouco satisfatórios. A

insulina Detemir apresenta uma ação

lenta, nas doses usuais, de até 20 horas.

A principal indicação das insulinas


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Glargina e Detemir é prover a insulina

basal. Portanto, é necessária a co-

administração da IR, Lispro, Aspart ou

Glulisina para evitar hiperglicemia pós-

prandial. Tem como vantagens sobre a

NPH o fato de necessitarem apenas uma

aplicação diária (no caso da Glargina),

terem melhor previsibilidade de ação,

ausência de picos e menores riscos de

hipoglicemia, principalmente noturna(25).

Os principais efeitos indesejáveis

relacionados à insulinoterapia incluem: a

hipoglicemia, sendo mais comum com a

insulinoterapia intensiva, omissão de

refeição, erro na dose da insulina, bem

como excessiva atividade física e

ingestão de bebidas alcoólicas; o ganho

de peso e; as reações alérgicas,

principalmente no local da injeção,

caracterizadas por eritema,

endurecimento, prurido ou sensação de

queimor, mais presente no tratamento

com a insulina animal, estando presente

em menos de 1% dos pacientes tratados

com insulina humana. A alergia sistêmica

é rara, devido, principalmente, ao alto

grau de pureza com que a insulina é

fabricada(25,27).

Uma nova opção para a

insulinoterapia é o advento da insulina

inalada, que foi aprovada pelo Food and

Drugs Adminsitartion (FDA) em 2006.

Porém, existem relatos que a FDA não

aprovou o uso da insulina em pó

(Afrezza®) e, a insulina inalável

Exubera® teve sua comercialização

interrompida pela Pfizer em 2007.Trata-

se de uma insulina de ação rápida em pó

para administração de maneira inalável.

Após a inalação a insulina é absorvida

pelos pulmões atingindo, em seguida, a

corrente sanguínea. Apresenta controle

glicêmico semelhante ao observado com

a administração subcutânea de uma

insulina de ação rápida, sendo indicada à

pacientes com DM-2 maiores de 18 anos

que necessitem da insulina para atingir

um controle glicêmico e deve ser

administrada antes das refeições. Possui

sua biodisponibilidade aumentada pelo

tabagismo e diminuída pela asma. Os

efeitos indesejáveis mais comuns são a

tosse e a hipoglicemia(7, 22, 25).

NOVAS OPÇÕES PARA O

TRATAMENTO DO DM-2

A busca por novas terapias para o

DM-2 com elevada eficácia e menor

ocorrência de efeitos indesejáveis é

ininterrupta e facilita o propósito

interdisciplinar e multiprofissional no

tratamento da DM-2. Nesse contexto, há

um incremento no desenvolvimento de

novos fármacos abrangendo áreas

anteriormente inexploradas da

fisiopatologia do diabete e alguns destes

já estão disponíveis no mercado como,

por exemplo, os incretinomiméticos;

inibidores da Dipeptidil Peptidase 4

(DPP-IV) e análogos da amilina.

Incretinomiméticos e

Inibidores da DPP-IV

Especificamente, essas terapias

inovadoras no tratamento do DM-2 são

baseadas nos efeitos glicorregulatórios


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. das incretinas(22). O conceito de incretina

foi criado a partir de estudos que

relataram maior resposta da insulina à

glicose administrada por via oral, contra

uma concentração equivalente de glicose

intravenosa(28). Assim se presumiu que

determinados hormônios gastrintestinais

deveriam ter uma ação aditiva sobre a

secreção de insulina estimulada pela

glicose por via oral, esses hormônios

foram denominados incretinas(29).

As incretinas são secretadas pelas

células endócrinas localizadas no epitélio

do intestino. Existem dois hormônios

principais: o Peptídeo-1 Semelhante ao

Glucacon (GLP-1) e o Peptídeo Inibitório

Gástrico (GIP)(30). Esses hormônios são

secretados em resposta a nutrientes e

estimulam a secreção de insulina

glicose-dependente(31-32). O GIP e o GLP-

1 possuem alguns efeitos divergentes, o

GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico,

suprime a secreção de glucagon e

aumenta a saciedade, diminuindo o

apetite. Já o GIP acelera o esvaziamento

gástrico e não afeta a secreção de

glucagon ou a saciedade(33).

No DM-2 a secreção do GIP é

preservada, enquanto a do GLP-1 é

diminuída cerca de 20 a 30%. Além

disso, os pacientes com DM-2 têm

resposta insulinotrópica deficiente à

administração exógena de GIP, mas têm

resposta preservada ao GLP-1 exógeno.

Portanto, o GLP-1 é a incretina mais

importante na patogenia do DM-2. Cerca

de 60% da secreção de insulina pós-

prandial é devida a ação das

incretinas(28-29).

Um entendimento maior sobre a

função das incretinas no DM-2 levou à

pesquisa e desenvolvimento de fármacos

que objetivam a ampliação da

estimulação e da ação do GLP-1. O uso

terapêutico do GLP-1 é inviabilizado por

este possuir meia-vida plasmática

extremamente curta, inferior a 3

minutos, devida à sua rápida inativação

pela enzima DPP-IV. Para contornar essa

limitação foram desenvolvidas duas

estratégias: o desenvolvimento de

incretinomiméticos (análogos do GLP-1

resistentes à inativação enzimática e

agonistas do receptor do GLP-1) e; a

criação de agentes inibidores da DPP-IV.

Tanto os agonistas quanto os análogos

do GLP-1 apresentam o inconveniente de

serem drogas injetáveis enquanto os

inibidores da DPP-IV são ativos por via

oral(34-35).

Análogos do GLP-1

O liraglutide é um análogo de

longa duração do GLP-1, com 97% de

homologia, que tem a propriedade de ser

mais resistente a ação da enzima DPP-

IV, que é responsável pela degradação

do GLP-1(7,36). A administração de

liraglutide em ensaios clínicos tem se

mostrado eficiente em melhorar o

controle glicêmico de pacientes com DM-

2 com eficácia na redução tanto da

hiperglicemia de jejum quanto da pós-

prandial(37).


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

Foi evidenciado em um recente

estudo desenvolvido com1091 pacientes

com DM-2 durante 26 semanas, tratados

aleatoriamente (2:2:2:1:2) com:

Liraglutide (0.6; 1,2; ou 1,8 mg/dia);

placebo e; glimepirida (4 mg/dia), todos

os tratamentos foram em terapia de

combinação com metformina (1g, duas

vezes por dia), que os grupos recebendo

Liraglutide (1,2 e 1,6 mg) e glimepirida

(4mg) apresentaram uma redução da

HbA1c de 1%, os pacientes tratados com

Liraglutide (0,6 mg) reduziu o HbA1c em

0,7%, enquanto o grupo placebo

apresentou uma elevação de 0,1%. A

liraglutide apresentou incidência de

hipoglicemia comparável ao placebo e

náusea foi relatada por 11-19%, essa

incidência diminuiu ao longo do

tempo(36).

Em estudos de fase II, a liraglutide

obteve reduções de 0,8% na

hemoglobina glicada em comparação

com o placebo(37). Estudos adicionais são

necessários para determinar seu pleno

potencial terapêutico, mas estudos

atuais apontam esse fármaco como

promissor para o tratamento do DM-2.

Liraglutide está atualmente em análise

pela FDA para o tratamento do DM-2(38).

Agonistas do GLP-1

O fármaco representante dessa

classe é a exenatida, um composto

sintético análogo da exendina-4

(hormônio isolado da saliva do lagarto

Gila monster). A exenatida mimetiza os

efeitos do GLP-1 e compartilha com este

50% de identidade da seqüência de

aminoácidos. A exenatida é útil no

tratamento do DM-2 pelo seu efeito

redutor sobre as glicemias de jejum e

pós-prandial. A exenatida foi aprovada

nos Estados Unidos, pelo FDA, em maio

de 2005(37,39). Atualmente, está

disponível também nos países membros

da União Européia e partes da América

Latina, incluindo o Brasil, onde passou a

ser comercializado no primeiro semestre

de 2008(31).

Em ensaios clínicos o tratamento

com exenatida resultou em significativas

reduções significa nos níveis de HbA1C

variando de 0,77% a 1,1%(31).

Observou-se, também, uma redução do

peso corporal de 2 a 3 kg ao longo de

seis meses(40). A exenatida foi testada

em associação com metformina e

sulfoniluréias com segurança e eficácia.

As associações com inibidores de α-

glicosidase e glinidas não foram

testadas, mas devido ao modo de ação e

alvo terapêutico específico sobre a

glicemia pós-prandial, não foi

considerada esta combinação. Existe

uma base teórica para a combinação

com glitazonas em função de

mecanismos de ação diferentes e

complementares, no entanto, não

existem dados clínicos sobre esta

combinação(41).

Inibidores da DPP-IV

(Gliptinas)


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.

Esses fármacos são uma nova

classe de agentes antidiabéticos orais,

devido à sua capacidade de prolongar a

atividade do GLP-1 através da inibição

da DPP-IV, consequentemente, os seus

efeitos biológicos serão mais

evidenciados(42). A DPP-IV é uma

representante de uma família de

enzimas existentes na circulação e na

superfície de múltiplos tecidos,

principalmente células epiteliais e

endoteliais. Sua atividade consiste em

clivar cadeias peptídicas nas quais está

presente a prolina ou a alanina, como o

segundo aminoácido a partir da

extremidade N-terminal. A DPP-IV

também está presente na membrana

celular dos linfócitos T ativados, co-

estimulando a molécula CD-45 na

transdução do sinal. Nesta localização e

com esta função a DPP-IV é conhecida

como CD-26. Estudos recentes sugerem

que a função enzimática de protease não

é requerida para a função imunológica

da CD-26, por conseguinte não se

observa deficiência imunológica nos

pacientes tratados com gliptinas. O perfil

de segurança observado nos estudos

clínicos sugere a existência de vias

alternativas de degradação para outros

peptídeos bioativos metabolizados pela

DPP-IV, o que compensa a inativação

dessa enzima(34).

Dois inibidores da DPP-IV,

sitagliptina e a vildagliptina, já foram

aprovados para o tratamento do DM-2 e

estão disponíveis em diversos países,

incluindo o Brasil. Têm demonstrado

eficácia clínica em reduzir a excursão da

glicemia pós-prandial através da melhora

da função na célula β com aumento da

secreção de insulina pós-prandial e pela

supressão da secreção de glucagon na

presença de níveis glicêmicos

elevados(7,31).

Os inibidores da DPP-IV são

indicados para o tratamento do DM-2 em

monoterapia ou em terapia combinada

com a metformina ou glitazonas. Nestas

condições, os estudos clínicos mostram

que a incidência de hipoglicemia é

comparável ao grupo placebo. A

associação dos inibidores da DPP-IV com

medicações secretagogas de insulina ou

com a própria insulina, traz um risco

potencial de hipoglicemias severas pela

supressão simultânea do glucagon.

Quando utilizados em monoterapia, os

inibidores da DPP-IV podem levar a uma

redução da HbA1c entre 0,6% e 1,8%. De

um modo geral, como ocorre com os

outros agentes orais, a redução é maior

nos pacientes que têm hemoglobina

glicada inicial acima de 9%(34).

Análogo da amilina

A amilina ou polipeptídio

associado à ilhota é um peptídeo com 37

aminoácidos que é co-secretado com a

insulina pelas células β das ilhotas

pancreáticas(43). A sua secreção é

estimulada pela ingestão de alimentos,

glucagon, GLP-1 e agonistas colinérgicos

e inibida pela somatostatina e insulina.

Suas ações são semelhantes às do GLP-


Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 1, com a diferença de que não possuem

nenhum poder secreção de insulina(44).

Os receptores da amilina localizam-

se, principalmente, no SNC e estão

relacionados com a regulação de muitos

tecidos periféricos, tais como o pâncreas

(inibe a secreção pós-prandial de

glucagon e, portanto, evita a produção

hepática de glicose) e o trato

gastrintestinal (promove o atraso do

esvaziamento gástrico). Além disso, atua

sobre o centro da saciedade reduzindo a

ingestão de alimentos(44-45). Os níveis de

amilina são deficientes no DM-1 e

insuficiente no estado pós-prandial no

DM-2.

O representante da classe dos

análogos da amilina é a pramlintida, um

análogo sintético do hormônio

amilina(22,40). A pramlintida foi aprovada

em 2005 nos EUA e Europa e, é indicada

para o tratamento do DM-2 com

pacientes tratados com insulina e como

adjuvante no tratamento do DM-1(22, 44-

45). A HbA1c foi reduzida entre 0,5 a

0,7% com a utilização deste

medicamento(40).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O DM-2 constitui um dos mais

sérios problemas de saúde pública da

atualidade, sendo uma das principais

enfermidades crônicas que acometem a

população. Ademais, apresenta alto

custo financeiro para o controle

metabólico e tratamento de suas

complicações.O objetivo principal do

tratamento é adequar os níveis

glicêmicos para o mais próximo possível

da normalidade, de maneira rápida e

eficiente, com o menor número de

efeitos indesejáveis associados.

A busca por terapias com elevada

eficácia e menor ocorrência de efeitos

indesejáveis é constante e o

conhecimento mais detalhado da

fisiopatologia aliado a caracterização dos

genes envolvidos no desenvolvimento

dessa doença configura-se como um

caminho promissor para a obtenção de

uma terapia mais racional e específica.

Nos últimos anos houve avanços

importantes no conhecimento de novas

estratégias de tratamento e várias

classes de medicamentos foram

introduzidas recentemente no mercado.

Apesar dos avanços terapêuticos no

tratamento do DM-2, o controle do nível

glicêmico e das complicações crônicas

ainda não são totalmente satisfatórios.

Diante disto, a equipe

multiprofissional de saúde deve

posicionar-se de forma interdisciplinar e

ativa na orientação e educação do

paciente diabético, no que diz respeito

tanto a aspectos relacionados com a

terapia farmacológica quanto à conduta

adequada que deve ser seguida para

alcançar o controle da doença, bem

como prevenir o surgimento das suas

complicações.


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Nota: Artigo elaborado a partir da Monografia Final do Curso de Ciências Farmacêuticas,

da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_serial&pid=0104-4230

FARMACOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO 2: … · ref ‒ issn 1808-0804 vol. ix (3), 69 - 90, 2012....

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