Antidiabéticos orales

y seguridad cardiovascular

Manel Mata Cases

EAP La Mina. Sant Adrià de Besòs

ICS SAP Litoral (Barcelona). GEDAPS

Tejido Adiposo

Músculo Hígado

Páncreas

Sulfonilureas y meglitinidas

aumentan la liberación de insulina en el páncreas

Metformina reduce la producción hepática de glucosa

Agonistas del GLP-1 Inhibidores de DPP-4

estimulan secreción insulina e inhiben la del glucagón

Pioglitazona disminuye la resistencia

a la insulina

Fármacos antidiabéticos y riesgo cardiovascular en ensayos clínicos aleatorizados

Inhibidores de -glucosidasas

retrasan la absorción de hidratos de carbono

Insulina =

? ?

?

Metformina ¿el único antidiabético que ha demostrado

beneficios cardiovasculares?

Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2: Reduce la producción hepática de glucosa No aumento de peso ni riesgo de hipoglucemias Reducción HbA1c similar o superior a otros ADOS Reducción morbimortalidad cardiovascular (UKPDS 34)

METFORMINA

Mejora el riesgo cardiovascular: Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, Aumenta HDL Reduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetaria Reduce estrés oxidativo Mejora relajación vascular ( Presión Arterial)

Efectos adversos gastrointestinales (diarrea, dosisdependiente)

Contraindicada en insuficiencia renal (MDRD<30), cardiaca (NYHA III-IV), respiratoria o hepática (riesgo de acidosis láctica)

56 I Metformin

En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:

32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *

42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017

36% mortalidad total p=0,011 *

39% IAM p=0,001

41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53

Metformina en el estudio UKPDS

UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)

21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01

30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01

27% mortalidad total p=0,002

33% IAM p=0,005

20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.

HbA1c media 8%

Boussageon et al. PLoS Med 2012; 9(4): e1001204. doi:101371/journal.pmed.1001204

Conclusiones: Beneficio/riesgo incierto. No se puede descartar

una reducción del 33% o un aumento del 64% en la mortalidad CV. Se necesitan más estudios para clarificar esta situación

Consenso de

tratamiento de la DM2

SED 2010

HbA1c<6,5% Edad <70 años

Duración <10 años

Sin complicaciones

ni comorbilidades

HbA1c<7,5% Edad >70 años

Duración >10 años

Con complicaciones

o comorbilidades

Glitazonas

Pioglitazona y ECV: estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)

N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años

La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:

10% Cualquier evento CV (p=0.095)

16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48

Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007

47% AVC

NNT 21 28% IAM

NNT 50

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC

n= 5.238 597 (11,6%) IRC

3 años

Schneider CA, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):182-7.

Estudio PROACTIVE Pioglitazona vs placebo, en prevención secundaria

Análisis de subgrupos: pacientes con función renal alterada

HR 0,66

Los pacientes con IRC tratados con Pioglitazona tuvieron una

reducción significativa del 33% en el endpoint secundario principal

(IAM+AVC+Muerte) independiente de la severidad del fallo renal

• Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo aumentado de Infarto de Miocardio (RR 1,41) • 23 Septiembre 2010: Rosiglitazona retirada del mercado en Europa (uso muy limitado en EEUU) • 6 junio 2013: Una comisión de la FDA reevalúa el estudio RECORD y concluye que deberían levantarse las restricciones de uso en EEUU

…..y que fue de Rosiglitazona?

Resultado Primario:

Hospitalizacion o muerte CV Home PD et al. Lancet 2009; 373:2125-35

Event rate 2.8% per annum

People at risk

Cumulative incidence (%, SE)

Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918

Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

10

14

16

18

Time (years)

0 1 2 3 4 5 6

12

8

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 events

Metformin/SU 323 events

N= 4447

6 años

Acarbosa:

Reducción de ECV?

Acarbosa: Metanálisis “post hoc”

de eventos CV en 7 ensayos clínicos

Nº de pacientes

PL

(n=932)

AC

(n=1.248)

Cociente

de riesgo

(95% IC)

Valor

p

Muerte CV

Infarto de miocardio

Angina

Insuficiencia cardiaca

Procedimientos de

revascularización

Enfermedad vascular

periférica

Ictus / Accidente

cerebrovascular

Cualquier

evento CV

6 (0,64)

19 (2,04)

25 (2,68)

10 (1,07)

5 (0,54)

14 (1,50)

10 (1,07)

88 (9,44)

5 (0,40)

9 (0,72)

26 (2,08)

7 (0,56)

6 (0,48)

14 (1,12)

10 (0,80)

76 (6,09)

0,4368

0,0120

0,3883

0,2251

0,6784

0,4558

0,5269

0,0061

0,62 (0,19-2,05)

0,36 (0,16-0,80)

0,79 (0,45-1,36)

0,55 (0,21-1,45)

0,78 (0,24-2,56)

0,75 (0,36-1,58)

0,75 (0,31-1,81)

0,65 (0,48-0,88)

0 0,5 1 1,5

Favorece a

Acarbosa

Favorece a

placebo

2

Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004; 25:10-16.

-35%

-64%

Abandonos: 61% acarbosa, 42% placebo (p<0,001)

Diferencias a los 3 años Intención T Real

HbA1c (%) -0,2 -0,5

Peso (Kg) -0,3 (ns) -0,8

No diferencias en sensibilidad a insulina ni función cél. Beta

Acarbosa en el estudio UKPDS

Holman R et al. UKPDS 44. Diabetes care 1999; 22: 960-4

1.946 DM2. Se añadió acarbosa 100x3 (973) o placebo (973) 3 años

edad: 59 a. Peso: 84 kg Duración DM: 7,6 HbA1c basal: 7,9 Tto. Previo: 14% dieta, 52% monoterapia, 34% combinada

RR para cualquier evento final 1 (IC95% 0,81-1,23)

Estudio ACE:

Acarbosa y ECV en pacientes

con Intolerancia a la Glucosa

7.500 pacientes con Intolerancia a la Glucosa de China y Hongkong,

tratados durante al menos 4 años y se llegue a 904 eventos CV.

Acarbosa 50 mg x 3 v/d vs placebo. Se esperan los resultados en 2016

Dudas sobre la seguridad

de la Sulfonilureas ?

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89

RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank

Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico

Variable combinada 1997 2007

Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%

con la diabetes P: 0.029 0.040

Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%

P: 0.0099 0.001

Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%

P: 0.052 0.014

Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%

P: 0.44 0.007

Efecto “herencia” del control glucémico temprano

con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%

El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida):

- Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad

- Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria

- Tuvo un efecto neutro en cuanto a ganancia de peso

- Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una

frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS

ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.

7,3

6,5

ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.

RR 0,93

Metanálisis de 115 ECA:

El uso de sulfonilureas se

asocia con un incremento de la

mortalidad y del riesgo de AVC

Variable ECAs

(n)

MH-OR

IC95%

ECV (MACE) 62 1,08 0,86-1,36

IAM 57 0,88 0,75-1,04

AVC 16 1,28 1,03-1,60

Mortalidad

total

37 1,22 1,01-1,49

Mortalidad

CV

23 1,40 0,87-2,26

115 ECA duración >6 meses

Hasta 31.10.12

94% ECV (MACE) respecto a IDPP4

Metanálisis de 115 ECA:

El uso de sulfonilureas se

asocia con un incremento de la

mortalidad y del riesgo de AVC

Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte

aHR 1.21 (1.13 -1.30)

Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10

Metformina

vs Sulfonilureas

N= 253.690 Veterans Health Adm.

97% varones, edad 65 años

Met vs Glibenclamida/Glipizida

Inicio tto desde 2001 a 2008

Implicaciones: Las SU parecen incrementar

los ECV en comparación con metformina.

No queda claro si las SU son perjudiciales,

metformina es protectora, o ambas cosas.

Sulfonilureas:

Hipoglucemias y ECV ?

Hipoglucemias con diferentes fármacos orales:

sulfonilurea vs glitazona vs metformina

ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial

1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427–2443.

2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.

Estudio ADOPT1 (pacientes de diagnóstico reciente tratados durante 4 años)

Rosiglitazona Metformina Glibenclamida

9.8

38.7

11.6

Pac

ien

tes

co

n a

lgu

na

hip

og

lucem

ia r

ep

ort

ad

a %

En todos los estudios comparativos se ha observado una mayor frecuencia de

hipoglucemias con sulfonilureas que con metformina o glitazonas2

P<0,01

0

10

20

30

40

50

Efectos y complicaciones de la Hipoglucemia severa

Glucemia

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

1

2

3

4

5

6

mg/dL

mmol/L

1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.

2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–70.

Aumento del riesgo de

Arritmia cardiaca1

Neuroglucopenia

Progresiva2

• Prolongación de la

repolarización

↑ QTc y QTd

• Muerte súbita

• Alteración cognitiva

• Trastorno conducta

• Convulsiones

• Coma

• Muerte cerebral

ACCORD: mayor mortalidad en los pacientes

que padecieron alguna hipoglucemia grave

1.1%

3.3%

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Ninguna hipoglucemia grave Alguna hipoglucemia grave

Mort

alid

ad t

ota

l (%

)

Hipos graves y mortalidad

ACCORD 1 HR 3

ADVANCE 2 HR 2,7

VADT 3 HR 3

Observacional 4 HR 3,4

1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008: 358:2545-59.

2. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009; 360:129-39.

3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008:358:2560–72.

4. McCoy RG et al. Diabetes Care 2012; 35:1897-901

SU+Metformina dudas sobre su seguridad

cardiovascular

UKPDS 34. Lancet 1998

537 pacientes aleatorizados a seguir con SU o añadir Metformina

UKPDS 34

Exceso de mortalidad (OR 1,96) al añadir

metformina en pacientes tratados con sulfonilureas

1.04 1.96 1.60

1.09 1.21 0.84

0.78 0.039 0.041

0.73 0.61 0.62

Cualquier indicador r. diabetes

Muerte r. con diabetes* Muerte cualquier causa*

Infarto de miocardio A.V.C. Microvasculares

RR p Seguimiento medio 6.6 años 0.1 1 1.0

Mejor SU sola Mejor añadir

metformina

Riesgo relativo & IC 95%

* Interpretar con precaución (números pequeños):

26 (SU+M) vs 14 (SU) muertes

Metanálisis de estudios

observacionales

Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-78

SU + Metformina: mayor riesgo de ECV fatales y no fatales

OR 1,43 (IC95%: 1,10-1,85) (en relación a metformina en monoterapia)

OR 1,43

Inhibidores de la DPP4

Categorías de HbA1c basal

117 112 179 167 82 82 33 21

<7% ≥7 a <8%

≥8 a <9%

≥ 9%

-0,14

-0,59

-1,11

-1,76

-0,26

-0,53

-1,13

-1,68 Va

ria

ció

n d

e l

a H

bA

1c b

asa

l (%

)

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Sitagliptina añadida a metformina

Glipizida añadida a metformina

n =

Sitagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina

Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)

Sitagliptina 100mg vs Glipizida 5-15mg

P<0,001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Semana 52

% d

e p

aci

ente

s co

n ≥

un e

pis

odio

Glipizida + metformina (n=584)

Sitagliptina + metformina (n=588)

Análisis por protocolo Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205

Vildagliptina 100mg vs Glimepirida 6mg

Análisis por protocolo. Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-66

P<0,001

14,2%

1,7%

Semana 52 0

10

20

30

40

50

% d

e p

aci

ente

s co

n ≥

un e

pis

odio

Glimepirida + metformina (n=1383)

Vildagliptina+ metformina (n=1389)

x 6,4 x 8,3

Riesgo de Hipoglucemia Inhibidores de DPP-4 vs Sulfonilureas

(añadidos a metformina)

Saxagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina

Estudio de 52 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo

Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.

x 12 - 2,2 kg

N= 1552

HbA1c 7-10%

Linagliptina vs Glimepirida

2 años

Gallwitz et al. Lancet 2012; 380:475-83

ECV (MACE) 54% ECV

SU vs IDPP4

Monami M. et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:112-20

Conclusiones: El tratamiento con IDPP4 se asocia a un menor riesgo de Eventos CV (particularmente IAM) y de mortalidad total, pero no demuestra su eficacia en reducir la ECV a largo plazo.

36% IAM

40% Mortalidad

29% ECV

IDPP4: Ensayos clínicos en marcha con eventos

cardiovasculares como variable principal

Ensayo Pacientes Comparador

SITAGLIPTINA TECOS 14.000 Placebo

ALOGLIPTINA EXAMINA 5.400 Placebo

SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 53 16.500 Placebo

LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida

No existe ningún proyecto en marcha con Vildagliptina

Scheen, A. J. (2013) Cardiovascular effects of gliptins. Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2012.183

Estudio SAVOR TIMI

Saxagliptina vs placebo: No reducción de ECV

N=16.500

vs placebo

4 años

ECVM

38

Con o sin tratamiento de base con metformina (incluidos los pacientes con

contraindicación al uso de metformina en insuficiencia renal)

n = 6.000; aprox. 6-7 años de seguimiento

Inclusión si se cumple al menos uno de los siguientes

1. Complicaciones vasculares previas

2. Evidencias de daño de órgano como, por ejemplo, albuminuria

3. Edad > 70 años

4. Dos o más factores tradicionales de riesgo CV especificados

Criterio de valoración principal: tiempo hasta el primer evento:

1. Muerte CV (incluidos AVC o IAM mortales)

2. IAM no mortal

3. Ictus no fatal

4. Hospitalización por angina inestable

Glimepirida 1-4 mg1 Linagliptina 5 mg frente a

1. Fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4 mg/día.

CAROLINA evaluará la seguridad cardiovascular de linagliptina

en pacientes con DM2 y elevado riesgo cardiovascular

Clinicaltrial.gov NCT01243424.

Mensajes para

llevar a casa

• En cuanto a seguridad cardiovascular, solo metformina y pioglitazona

han mostrado beneficios en ensayos clínicos aleatorizados.

• Las sulfonilureas por su menor precio son los fármacos recomendados

en el segundo escalón, aunque existen dudas sobre su seguridad

cardiovascular. Deben evitarse si riesgo elevado de hipoglucemia.

• Los inhibidores de la DPP4 son fármacos con bajo riesgo de

hipoglucemia, neutros en cuanto al peso y seguros en poblaciones de

riesgo (ancianos e insuficiencia renal). Varios metanálisis sugieren

beneficios cardiovasculares, pendientes de confirmar en ensayos

clínicos de larga duración y con variables principales cardiovasculares.

• En términos de seguridad cardiovascular se necesitan estudios

comparativos (“Head to Head”) con variables principales CV para poder

establecer las ventajas de unos grupos farmacológicos sobre otros.

GEDAPS 193-2013: Gràcies a tots els membres del grup per les seves contribucions al coneixement de la diabetis