Uso de Hipoglicemiantes Orales en el Embarazo

Cabe el Uso de Antidiabticos Orales en el Embarazo?Jos Alberto Ulloque Barranquilla. ColombiaAgosto 2014

Fisiopatologa DGEl no compensar adecuadamente el aumento de la demanda de la produccin de insulina conduce a la hiperglucemia materna, seguido por la hiperglucemia fetal

TNF-Manejo de la diabetes en el embarazoControl metablico estricto reduccin de las complicaciones maternofetales, vigilancia del incremento ponderal en la gestante Complicaciones de la Diabetes Gestacional

Obstet Gynecol Clin North Am. 2010;37(2):255-26

Insulina1922 Banting y BestPriscila White 1932 3 pacientes 1939 245 pacientes1972 Karlsson y Kelmer Insulinas de accin prolongada1982 Insulina humana2007 Farrar Bomba de insulina subcutnea continua2007 Holland Insulina inhalada

Porqu tratamiento oral?Miedo a las inyecciones, dolor.CumplimientoCondiciones (refrigeracin, manejo)Riesgo de hipoglicemia.Aumento de apetito y peso.# consultas

OPCIONES IDEALESMedicacin oral que no cruce la placenta.Medicacin oral que cruce la placenta sin producir en el feto: - Hipoglicemia. - Hiperinsulinemia. - EfectosTeratognicos.

Transferencia placentariaVarios mecanismosLa transferencia transplacentaria esta determinada por las propiedades fisicoqumicas de la droga, como peso molecular, pKa (pH en el cual se ioniza el 50% de la droga), liposolubilidad y unin a protenas.La placenta es capaz de limitar la exposicin fetal a drogas mediante mecanismos de transporte activo: glicoprotena P(PgP), protenas asociadas a resistencia a mltiples drogas (MRPs) y la protena de resistencia al cancer de seno (BCRP)El componente inflamatorio de la diabetes puede alterar la expresin de los transportadores placentarios.

J Mat Fetal Neonat Medicine, 2010; 23(3): 224228Frmacos AntidiabticosHipoglicemiantes Sulfonilureas1 Generacin: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida2 Generacin: Glibenclamida, Glicazina3 Generacin: Glimeprida, Gliclazina MRMetiglinidas: Repaglinida, NateglinidaAgonistas de GLP-1: Exenatide, Liraglutide, AlbiglutideInhibidores de DPP-4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina

AntihiperglicemiantesBiguanidas: MetforminaTiazolidindionas: Troglitazona, Rosiglitazona, PioglitazonaInhibidores de alfaglucosidasa: Acarbosa, MiglitolAgonistas de la amilina: pramlintideInhibidores de SGLT2: Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin

AcarbosaMA: inhibicin reversible de amilasa pancretica y -glucosidasa en intestino delgado.Demora la degradacin de azcares complejos a monosacridos y disminuye el incremento postprandial de los niveles de glucosaPocos estudios en embarazo. Acarbosa Estudios 1Una serie de casos de seis pacientes con diabetes gestacional tratadas con 50 mg de acarbosa tres veces al da con las comidas. Los niveles de glucosa se normalizaron, y los seis bebs estaban aparentemente normales. Todas las madres reportaron malestar gastrointestinal. Ginecol Obstet Mex 68: 42-45, 2000.Un ensayo aleatorio de acarbosa vs. insulina en 91 mujeres DG que no se controlan con dieta: los resultados de control de glucosa y de hemoglobina glicosilada fueron similares. Los efectos secundarios gastrointestinales son comunes. Obstet Gynecol 99 (Suppl.): 5S, 2002.Acarbosa Estudios 2Bertini et al, 2005. Compar ttos con insulina (n = 27), glibencamida (n = 24), y acarbosa (n = 19) en mujeres con DGNo diferencias en niveles maternos de glucosa o peso al nacer. PEG 3.7%, 25%, y 10.5% respectivamente. Hipoglicemia Neonatal en 8 neonatos (6 grupo glibenclamida)No control glicmico en 5 (20.8%) pacientes con glibenclamida y en 8 (42.1%) de las pacientes con acarbosa.

J Perinat Med 33:519523, 2005Glibenclamida (Glyburide)1961Molcula lipoflicaPM = 494 DaUnin a protenas 99.8%Biodisponibilidad 95%Pico mximo: 2.5 horas. Vida media: 10 horasDuracin de accin: 24 horas.Metabolismo heptico: 50% bilis, 50%orinaCategora B FDA

Glibenclamida (Glyburide)MA: Aumenta secrecin pancretica de insulina y la sensibilidad a la insulina en tejidos perifricosMnimo transporte a travs de la placentaAlta afinidad a protenasRpida depuracinTransportadores de salida de la placenta (BRCP)

Am J Obstet Gynecol 165:807812, 1991. Am J Obstet Gynecol 171:653660, 1994. J Mat Fetal Neonatal Med, 2010; 23(3): 224228A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. Langer O, Conway DL, Berkus MD, et alECA404 mujeres, II-III trimestreLa dosis promedio fue de 9.2mg. Solo 4% del grupo de glyburide necesit tto con insulina. No diferencias en niveles de glicemia, %GEG (12% y 13%), peso al nacer 4000g o mayor (7% y 4%), complicaciones neonatales (complicaciones pulmonares, 8% y 6%; hipoglicemia, 9% y 6%; ingreso a UCIN 6% y 7%; anomalias fetales, 2% y 2%). No se detect Glyburide en suero de cordn de los neonatos aunque se critica que las muestras eran inadecuadas para determinar seguridad. Tasa de falla de 12% - 18%. 82% de los pacientes con glyburide y 88% de las pacientes con insulina lograron la meta de control glicmicoN Engl J Med 343:11341138, 2000Are we optimizing gestational diabetes treatment with glyburide?The pharmacologic basis for better clinical practiceConcentraciones plasmaticas de gliburide ~50% menores en embarazadas que en no embarazadasConcentraciones plasmticas de gliburide en cordn umbilical 70% de las concentraciones maternasPacientes con GD que no logran metas con glyburide pueden beneficiarse con un cambio de medicacin o un aumento de la dosis, teniendo en cuenta la seguridad del feto.Clin Pharmacol Ther. 2009 June ; 85(6): 607614Oral hypoglycemic agents vs insulin in managementof gestational diabetes: a systematic review andmetaanalysis6 ECAs1388 pacientesNo diferencias significativas en niveles de glicemia en ayunas y niveles postprandialesNo incremento de riesgo de hipoglicemia neonatal, macrosoma, GEG, tasa de cesreas

Am J Obstet Gynecol 203:457e1457e9, 2010.Glibenclamida (Glyburide) SeguridadBaja incidencia de hipoglicemia8 ECAs comparando glyburide con insulina:No diferencias significativas en control glicmico y % cesareasPromedio de 95gr menos en peso al nacer en el grupo de insulinaPocas anomalas congnitas reportadas en ambos grupos

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25:5163, 2011.Chmait R, Dinise T, Moore T: Prospective observational study to establish predictors of glyburide success in women with gestational diabetes mellitus, J Perinatol 24:617622, 2004. Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, et al: Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization, Am J Obstet Gynecol 193:118124, 2005.Moore TR: Glyburide for the treatment of gestational diabetes: a critical appraisal, Diabetes Care 30:S209S213, 2007.Rosenn BM: The glyburide report card, J Matern Fetal Neonatal Med 23:219223, 2010.

20% de las pacientes con glyburide necesitaron insulina como adyuvante para lograr control metablico.Mayor necesidad de insulina adyuvante en pacientes diagnosticadas mas temprano (20 vs. 27 semanas; P < .05)Mayor incidencia de preeclampsia en el grupo de glyburide (12% vs. 6%; P < .02), pero las mujeres en el grupo de glyburide tuvieron menores niveles de glicemia basal y postprandial. No hay informacin sobre efectos a largo plazo en el neonato ni sobre progresion futura de DG a sndome metablico.Attitudes and practices of healthcare providers regarding gestational diabetes: results of a survey conducted at the 2010 meeting of the International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group (IADPSG). 67,4% de los participantes reportaron haber usado glibenclamida en DG, en particular los obstetras (88,6 frente a 45,9% (otros mdicos)) y en los Estados Unidos (76,1 frente a 35,5% (fuera de los Estados Unidos)) .Diabet Med 2011; 28:97686.Uso clnicoPresentacin: 1.25, 2.5 y 5mgAdministrar 30 - 60 minutos antes de la ingesta para que el pico mximo coincida con el pico postprandial de glucosa (60 - 75 min.). Se inicia con 2.5mg, aumentar 2,5mg la primera semana. Aadir en la noche 5 mg a los 5 das. Aumentar 5 mg en la maana a un total de 10 mg a los 5 das. Aumentar en la noche 5 mg a un total de 10 mg luego de 5 dias. Mxima: 20 mg / daNo se recomienda ingerir mas de 7.5mg en una sola toma.Tx Adyuvante: Menor dosis diaria de insulinaPuede ocurrir hipoglicemia interprandial por lo que recomienda a los pacientes mantener portar caramelos o tabletas de glucosa como precaucin.Glyburide: Efectos adversos Cefalea, mareo, prurito, rash, fotosensibilidad, hipoglucemia, hiponatremia, nuseas, hepatitis, artralgia, visin borrosa, anemia aplsica y agranulocitosisfracaso glibENCLAMIDA Edad materna de 34 aos o msDG /= 200 mg / dL a la hora luego de SOG 50graumento de peso gestacional >12 kgObstet Gynecol. 2006;107(6):1303-1309. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(4): 1090-1094. J Matern Fetal Neonatal Med.2011;24(6):842-6Metformina1922, 1958,1972,1995Molcula hidrodrosolublePM = 165.62 DaUnin a protenas 50-80%Biodisponibilidad 50-60%Pico mximo: 2-4 horas. Vida media: 5.1 horasMetabolismo: ninguno. Excrecin renal 90%Categora B FDA

Mecanismo de AccinDisminuye produccin heptica de glucosa por inhibir la gluconeognesis, aumenta captacin celular de glucosa, disminuye absorcin intestinal.Metformina. Seguridad Utilizada en pacientes con SOP y DM2 para mejorar resistencia a la insulina y fertilidadSeguridad y ausencia de efectos teratgenicos en I trimestreCruza la placenta en mnima cantidad. Cordn umbilical 0.81 mg/L. Plasma materno 1.2 mg/L. Niveles en leche materna 0.28% to 1.08% de la dosis normalizada al peso materno.

Fertil Steril 86:658663, 2006 Ther Drug Monit 28:6772, 2006 Expert Opin Drug Saf 6:191198, 2007 J Clin Endocrinol Metab 95:E448E455, 2010 Use of metformin during pregnancy for women with polycystic ovary syndrome

Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2013, 3, 111-115 OJOG http://dx.doi.org/10.4236/ojog.2013.31021. Published Online January 2013 Metformina. Seguridad Gilbert, meta-anlisis: exposicin en I trim. 8 estudios: 57% menos casos de malformaciones en grupo de metformina.2 ECAs comparando metformina con insulina:Control glicmico similar en ambos gruposHipoglicemia neonatal mas frecuente en grupo de insulinaSin diferencia en tasas de anomalas congenitas

N Engl J Med 358:20032015, 2008 Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25:5163, 2011 Curr Diab Rep 12:3342, 2012.

Estudio MiG 2008N Engl J Med 2008;358:2003-15

MiG 2008- Resultado primario

N Engl J Med 2008;358:2003-15Estudio MiG 2008

N Engl J Med 2008;358:2003-15Estudio MiG 2008Resultado secundario: Mediciones antropometricas neonatales, control glicmico materno, complicaciones hipertensivas, tolerancia a la glucosa postparto, y aceptabilidad de tratamiento.Estudio MiG 2008Resultados secundarios

N Engl J Med 2008;358:2003-15

N Engl J Med 2008;358:2003-15Estudio MiG 2008- ConclusionesMetformina es tan segura y efectiva como insulina en DG.Mayor preferencia de metformina por las pacientes

N Engl J Med 2008;358:2003-15154 Metformina 164 InsulinaAntropometra, bioimpedancia y absorciometra de rayos X de energa dual (DEXA)Los nios expuestos a la metformina tenan medidas ms grandes de grasa subcutnea, pero la grasa corporal total fue igual que en los nios cuyas madres fueron tratadas con insulina. Se requiere de seguimiento posterior para examinar si estos resultados persisten en la vida adulta y si los nios expuestos a la metformina desarrollan menos grasa visceral y son ms sensibles a la insulina.

Diabetes Care 34:22792284, 2011Metformin vs Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-AnalysisMeta-anlisis 5 ECAs - 1270 participantesResultados: Menor ganancia de peso en grupo de metformina (n = 1006, P = 0.003, SMD =20.47, 95%CI [20.77 to 20.16]) Menor EG al parto en grupo de metformina (n = 1270, P = 0.02, SMD =20.14, 95%CI [20.25 to 20.03]); Mayor incidencia de parto pretermino en grupo de metformina (n = 1110, P = 0.01, OR = 1.74, 95%CI [1.13 to 2.68]) Menor incidencia de HIE en grupo de metformina (n = 1110, P = 0.02, OR = 0.52,95%CI [0.30 to 0.90]). Menores niveles de glicemia en ayunas en CTOG en grupo de metformina que en grupo de insulina suplementaria (n = 478, P = 0.0006, SMD =20.83, 95%CI [21.31 to 20.36]).Concusiones: Metformina comparable a insulina en control metablico y resultado neonatal. Metformina parece ser mas adecuada para mujeres con DG moderada.PLoS ONE 2013; 8(5): e64585. doi:10.1371/journal.pone.0064585Metformina- mas datos Menor incidencia de hipoglicemia neonatal severa en grupo de metformina20-46% de pacientes con metformina requerirn insulina adicional (mayor edad, fructosamina elevada, Dx temprano de intolerancia a la glucosa)No se reportan eventos adversos serios asociados al uso de metformina.Asociado con nuseas, vmitos, trastornos gastrointestinales, deficiencia de vitamina B12N Engl J Med 2008; 358: 20032015BJOG 2011; 118: 880885 Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 246251, 2013Metformina Uso ClnicoPresentacin: 500, 850, 1000mgNo se recomienda utilizar formas de accin prolongada ni combinaciones.Iniciar 425-500mg/da (desayuno) y aumentar cada 5-7 das, hasta dosis mx. 2550mg/da.CI: Insuficiencia renal, heptica, cardiaca, respiratoria. Ulcera pptica activa.Metformina Efectos adversosGeneralmente gastrointestinales NaseaVmitosDiarreaCon frecuencia transitorios. Los efectos adversos graves en embarazadas son raros (acidosis lctica)Dos estudios reportan interrupcin del tratamiento por intolerancia en 1,9 y 5% de pacientes.N Engl J Med 2008; 358: 2003-2015 Diabet Med 2008: 26(8): 798-802.Metforelmina- Fracaso30-50% de las mujeres con DG requieren insulina adicional. Una seleccin adecuada y cuidadosa de las pacientes con DG puede disminuir las tasas de fracaso de la monoterapia con metformina. Las pacientes ms jvenes, con exceso de peso e hiperglicemia leve responden mejor a la monoterapia con metformina. Las mujeres con hiperglicemia significativa (ayunas 140 mg /dl y postprandial-2h 180 mg /dl, tienen poca probabilidad de lograr control metablico adecuado.Cuando usar antidiabeticos orales?Pacientes con DG que cumplan criterios para iniciar insulinaPacientes que no deseen utilizar insulinaPacientes en tratamiento con dosis altas de insulina que no cumplan metas Cuando la ecografa muestre macrosoma fetal incipiente (CA >percentil 70) al momento del diagnstico.Pacientes delgadas>>glibenclamidaPacientes obesas/sobrepeso>>metforminaEstrategias para el control glicmico en el embarazo Aumento del aporte de insulina (Glibenclamida, insulina)Disminucin de la resistencia a la insulina (Ejercicio, control del peso, Metformina)Limitacin del incremento postprandial de glucosa (Carbohidratos complejos + protenas, Acarbosa).