Vitamina d
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(calciferol)
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(calciferol)
El término vitamina D (calciferol) se refiere a dos
secosteroides: vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina D3
(colecalciferol).
Ambas se producen mediante fotólisis a partir de precursores
de esteroides naturales.
La vitamina D2 es la principal forma de vitamina D disponible
para propósitos farmacéuticos además de los complementos de
la dieta.
La vitamina D3 se produce a partir del 7-dehidrocolesterol, un
precursor del colesterol que se encuentra en concentración
alta en la piel.
La vitamina D puede formarse in vivo (en la epidermis) en
presencia de luz ultravioleta, se considera de manera más
apropiada una hormona (o prohormona) que una vitamina; para
que tenga actividad biológica, la vitamina D se debe metabolizar
más.
El hígado es el principal órgano que puede metabolizar vitamina D
hacia su forma circulante principal, 25(OH)D. Los riñones y otros
tejidos metabolizan la 25(OH)D hacia varios otros metabolitos, los
más importantes de los cuales son 1,25(OH)2D y, quizá,
24,25(OH)2D.
La vitamina D3 se forma en la piel a partir del 7-
dehidrocolesterol, que está distribuido en toda la epidermis y
dermis, pero tiene su concentración más alta en las capas
inferiores de la epidermis, el estrato espinoso y el estrato basal.
Estas capas epidérmicas también explican la producción más alta
de vitamina D.
Después de la división del anillo B, la previtamina D3 pasa por
isomerización térmica hacia vitamina D3, pero también hacia
los compuestos que carecen de actividad biológica lumisterol y
taquisterol.
La formación de pre-D3 es rápida y alcanza un máximo en el
transcurso de horas durante la exposición a radiación solar
ultravioleta.
El grado de pigmentación epidérmica, la edad de la piel, y la
intensidad de la exposición afectan el tiempo que se requiere
para que se alcance la concentración máxima de pre-D3, pero no
alteran ese máximo.
Entonces, la exposición continua a luz ultravioleta da lugar a
formación continua de los compuestos inactivos provenientes de
pre-D3.
La formación de lumisterol es
reversible, de modo que el
lumisterol puede convertirse
de regreso en pre-D3 a
medida que las cifras de pre-
D3 disminuyen.
La exposición breve a la luz solar causa liberación prolongada de
vitamina D3 desde la piel expuesta debido a la conversión lenta
de pre-D3 en vitamina D3, y la conversión de lumisterol en pre-
D3.
La exposición prolongada a la luz solar no produce cantidades
tóxicas de vitamina D3 debido a la fotoconversión de pre-D3 en
lumisterol y taquisterol.
La vitamina D3 se transporta en el torrente sanguíneo
principalmente unida a la proteína de unión a vitamina D (DBP),
una α-globulina producida en el hígado.
La DBP tiene afinidad más baja por la vitamina D3 que por otros
metabolitos de la vitamina D.
El 7-dehidrocolesterol, la pre-D3, el lumisterol y el taquisterol
se unen menos a la DBP.
La vitamina D3 podría ser eliminada de manera selectiva desde la
piel por el gradiente establecido por la unión selectiva a DBP.
La mayor parte de la vitamina D3 se sintetiza en los planos más
profundos de la epidermis cuando la piel es radiada, la distancia
por la cual la vitamina D3 debe difundirse para alcanzar la
circulación es corta.
Las fuentes de vitamina D en la dieta tienen importancia clínica porque la exposición a luz ultravioleta puede ser insuficiente para mantener una producción adecuada de vitamina D en la piel.
Los principales alimentos de origen animal
*Leche
*Quesos
*Huevos (yema)
*Manteca, mantequilla
*Margarina
*Aceite de hígado de pescados
*Pescados grasos (salmón, atún, arenque, sardinas -generalmente alimentos abundantes en acidos grasos omega 3)
La vitamina D se absorbe a partir de la dieta en el intestino
delgado con la ayuda de las sales biliares. Los fármacos que se
unen a las sales biliares, como el colestipol, y diversos síndromes
de malabsorción, reducen la absorción de vitamina D.
Casi toda la vitamina D pasa hacia la linfa en quilomicrones, pero
una pequeña cantidad se absorbe directamente hacia el sistema
porta.
La presencia de grasa en la luz disminuye la absorción de
vitamina D. La 25(OH)D y el calcitriol se absorben de manera
preferente hacia el sistema porta, y están menos influidos por
la cantidad de grasa en la luz.
El hígado capta con rapidez la vitamina D, y la metaboliza hacia
25(OH)D, esta última también se transporta hacia la sangre
unida a DBP; poca vitamina D se almacena en el hígado. El
exceso de vitamina D se almacena en tejido adiposo y músculo.
Los metabolitos de la vitamina D se transportan en la sangre
unidos sobre todo a DBP (85%) y a albúmina (15%).
La DBP se une a 25(OH)D y 24,25(OH)2D con afinidad 30 veces
mayor que aquella con la cual se une a 1,25(OH)2D y vitamina D.
La concentración de DBP está reducida en la enfermedad del
hígado y en el síndrome nefrótico, y aumentada durante el
embarazo y con la administración de estrógeno, pero los estados
de deficiencia de vitamina D o de exceso de la misma no la
alteran.
La enfermedad del hígado reduce la concentración total de
metabolitos de la vitamina D de manera conmensurada con la
reducción de las cifras de DBP y de albúmina, pero las
concentraciones libres de los metabolitos de la vitamina D
permanecen normales en la mayoría de los sujetos.
Este hecho debe tenerse en mente cuando se evalúa a un
paciente que tiene enfermedad del hígado para determinar si
en realidad tiene deficiencia de vitamina D.
La conversión de vitamina D en 25(OH)D ocurre principalmente
en el hígado. Tanto las mitocondrias como los microsomas tienen
la capacidad para producir 25(OH)D, pero con cinética diferente
y con enzimas diferentes.
Los fármacos como la fenitoína y el fenobarbital reducen la
concentración sérica de 25(OH)D, principalmente por
catabolismo aumentado de 25(OH)D y vitamina D.
La enfermedad del hígado lleva a concentración sérica total
reducida de 25(OH)D, principalmente debido a la síntesis
reducida de DBP y albúmina, y síntesis no reducida de 25(OH)D.
La deficiencia de vitamina D se caracteriza por concentración
sanguínea baja de 25(OH)D, principalmente debido a la falta de
sustrato para la 25-hidroxilasa.
La intoxicación por vitamina D lleva a cifras aumentadas de
25(OH)D debido a la falta de inhibición por retroacción sobre las
25-hidroxilasas.
El control del metabolismo de la vitamina D se ejerce
principalmente en los riñones. La 1,25(OH)2D y la 24,25(OH)2D
se producen por oxidasas de función mixta, citocromo, de los
túbulos proximales.
Si bien la 24-hidroxilasa se encuentra ampliamente distribuida,
la 1-hidroxilasa está más limitada; se encuentra principalmente
en la epidermis, la placenta, el hueso, macrófagos y próstata,
además de los riñones.
El riñón persiste como la principal fuente de 1,25(OH)2D
circulante.
La producción de 1,25(OH)2D en los riñones es estimulada por la
PTH y por el factor de crecimiento tipo insulina-1, y es inhibida
por el factor de crecimiento derivado de fibroblastos 23 (FGF23)
y por concentraciones sanguíneas altas de calcio y fosfato.
La producción de FGF23, una citocina, ocurre principalmente en
el hueso y está regulada por las concentraciones séricas de
fosfato y 1,25(OH)2D.
El FGF23 inhibe la producción de 1,25(OH)2D, bloquea la
resorción renal de fosfato, y actúa para disminuir el fosfato
sérico.
El calcio y el fosfato también tienen efectos tanto directos
como indirectos sobre la producción de 1,25(OH)2D
El calcio inhibe la secreción de PTH por las glándulas
paratiroides, y esto reduce la producción de 1,25(OH)2D.
El fosfato inhibe la producción de hormona de crecimiento por
la glándula hipófisis, lo que lleva a decremento de la generación
de IGF-I, y estimula la producción de IGF23; cada paso
contribuye a la inhibición indirecta de la producción de
1,25(OH)2D por el fosfato.
La 1,25(OH)2D inhibe su propia síntesis y estimula la producción
de 24,25(OH)2D y de 1,24,25(OH)3D por la 24-hidroxilasa, que
son los productos iniciales del catabolismo tanto de 25(OH)D
como de 1,25(OH)2D, respectivamente.
La producción extrarrenal de 1,25(OH)2D está regulada de una
manera específica para célula. Las citocinas como el (γ-IFN) y el
(TNF-α) estimulan la producción de 1,25(OH)2D por macrófagos
y queratinocitos.
La 1,25(OH)2D y el calcio tienen efectos mínimos sobre la
producción de 1,25(OH)2D por estas células.
La principal función de los metabolitos de la vitamina D es la
regulación de la homeostasis del calcio y del fosfato, que ocurre
conjuntamente con la PTH.
El intestino, los riñones y el hueso son los principales tejidos
blanco para esta regulación. La principal complicación
patológica de la deficiencia de vitamina D es el raquitismo (en
niños) o la osteomalacia (en adultos), que se produce
principalmente por la deficiencia de calcio y fosfato requeridos
para la mineralización ósea.
La 1,25(OH)2D es la que tiene más actividad biológica, es el
único metabolito de la vitamina D involucrado en el
mantenimiento de la homeostasis del calcio y el fosfato.
La mayoría de los efectos de la vitamina D, son mediados a
través de un factor de transcripción nuclear conocido como
receptor de vitamina D (RVD). Al entrar al núcleo de la célula,
la 1,25-dihidroxivitamina D se asocia con el RVD y promueve su
asociación con el receptor retinoide X (RXR).
El transporte de calcio a través del epitelio intestinal procede
mediante tres pasos separados:
1) entrada hacia la célula desde la luz a través de la membrana de
borde en cepillo a favor de un gradiente electroquímico empinado;
2) paso a través del citosol, probablemente dentro de orgánulos
subcelulares, como mitocondrias y endosomas, y
3) eliminación desde la célula contra un gradiente electroquímico
empinado en la membrana basolateral.
Cada uno de estos pasos está regulado por la 1,25(OH)2D.
El papel crucial de la 1,25(OH)2D en la regulación de la
formación y resorción de hueso se evidencia por la aparición de
raquitismo en niños que tienen deficiencia de vitamina D, tienen
mutaciones desactivadoras en CYP27B1 (la 1-hidroxilasa)
(seudorraquitismo por deficiencia de vitamina D), o falta de un
VDR funcionante (raquitismo hereditario resistente a
1,25[OH]2D).
El aspecto histológico y radiográfico del hueso en estas
enfermedades genéticas es bastante similar al que se observa en
pacientes con deficiencia grave de vitamina D.
Los pacientes con mutaciones desactivadoras del gen 1-
hidroxilasa pueden tratarse con buenos resultados con calcitriol
(pero no con vitamina D), mientras que aquellos con mutaciones
en el VDR son resistentes al calcitriol así como a la vitamina D.
En la deficiencia de vitamina D, todos los metabolitos de la
vitamina D están reducidos, pero la 25(OH)D y la 24,25(OH)2D
tienden a estar disminuidos fuera de proporción con la
1,25(OH)2D, que puede mantenerse dentro del rango normal
bajo a pesar de claras anormalidades de la mineralización ósea.
La 25(OH)D puede ser más importante que la 1,25(OH)2D en la
estimulación aguda de la resorción de calcio y fosfato por los
túbulos renales.
Los estudios in vivo se complican por el efecto de la 1,25(OH)2D
sobre otras hormonas, en particular la PTH, que parece tener
más importancia que los metabolitos de la vitamina D en la
regulación del manejo del calcio y el fósforo por los riñones.
Considérese una persona que cambia
desde una ingestión normal alta hacia
una ingestión normal baja de calcio y
fosfato —desde 1 200 mg/día hasta
300 mg/día de calcio (el equivalente
de eliminar tres vasos de leche de la
dieta a diario).
La absorción neta de calcio disminuye
de manera aguda, lo que causa un
decremento transitorio de la
concentración sérica de calcio.
La respuesta homeostática a esta hipocalcemia transitoria es
dirigida por un aumento de la PTH, que estimula la liberación de
calcio y fosfato desde el hueso, y la retención de calcio por los
riñones.
El efecto fosfatúrico de la PTH permite la eliminación de
fosfato, que se resorbe desde el hueso junto con el calcio.
El aumento de la PTH, junto con la disminución del calcio y
fosfato séricos, activa la síntesis renal de 1,25(OH)2D.
A su vez, la 1,25(OH)2D aumenta la absorción fraccionaria de
calcio e incrementa más la resorción ósea.
Así, el equilibrio de calcio externo se restituye mediante
absorción fraccionaria aumentada de calcio e incremento de la
resorción ósea a expensas de cifras de estado estable más altas
de PTH y 1,25(OH)2D.
