Separata Vitamina D Zanchetta

SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°6 1

VITAMINA D

Autores

María Belén Zanchetta

Especialista en Endocrinología, UBA

Magister en Osteología y Metabolismo Mineral, USAL

División Endocrinología Hospital de Clínicas José de San Martín

Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)

[email protected]

Erich Fradinger

Bioquímico.

Director Técnico de Laboratorio

Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)

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INDICEINTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Datos históricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Cronología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Sistema Endócrino de la Vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

- Bioactivación de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

- Metabolismo de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

- Transporte de la vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

- Receptor de vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

- Acción intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

- Acción renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

- Acción ósea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

- Acción en las glándulas paratiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

- Vitamina D y Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

- Modulación del Sistema Inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

- Diabetes tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

- Sistema renina angiotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

- Psoriasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

- Acción músculo esquelética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

VALOR ADECUADO DE VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPÚBLICA ARGENTINA. . . . . 33

RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

CONCLUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38


INTRODUCCIÓN

La vitamina D es una prohormona producida en la piel a través de la irradiación por luz ultraviole-

ta del 7- dehidrocolesterol. Es biológicamente inerte y debe ser metabolizada a 25-hidroxivitamina

D3 en el hígado y luego a 1,25- dihidroxivitamina D3 en el riñón. Esta última es la forma hormonal

de la vitamina D y actúa uniéndose a un receptor nuclear para llevar a cabo numerosas funciones,

incluyendo la absorción de calcio y fósforo en el intestino, la movilización de calcio del hueso y la

reabsorción de calcio renal. Además tiene muchas funciones no relacionadas con el metabolismo del

calcio, fuente de extensas investigaciones.

Esta separata propone ser una descripción de las características fisiológicas, endocrinológicas y

moleculares de la Vitamina D, de sus acciones calcémicas y no calcémicas, de la importancia de sus

valores adecuados y de la situación argentina con respecto a su déficit.

Datos históricos

El inicio de la revolución industrial en Inglaterra a finales de los años 1700, introdujo un nuevo fla-

gelo: el raquitismo. La enfermedad propiamente dicha fue descrita primero por los médicos DanielWhistler en 1645 y Francis Glisson en 1650, pero era relativamente poco frecuente (2,3,4). Sin

embargo, en el siglo XIX, con más y más familias emigrando de la vida rural al trabajo en las fábri-

cas de las ciudades industriales el raquitismo se convirtió en una plaga en toda Europa. Los sínto-

mas de la enfermedad eran inconfundibles. Los huesos de los infantes afectados eran blandos, como

cartílagos, y los niños tardaban en sentarse, gatear y caminar. Al crecer, sus huesos blandos se dobla-

ban bajo el peso adicional, dejándolos con las obvias marcas del raquitismo. Los niños raquíticos

también sufrían de tetania: espasmos dolorosos de las manos, los pies y la laringe, incluso con difi-

cultad para respirar, náuseas y convulsiones. Esta condición, que más adelante se supo que se debía

a una insuficiencia sintomática de calcio, a menudo era tan grave que los niños morían.

Durante el siglo XIX, hubo reportes de casos esporádicos de curas para el raquitismo (1). Se empe-

zó a observar una diferencia notable de la prevalencia de la enfermedad entre las poblaciones rura-

les y urbanas, adjudicándole esta asimetría a la mayor exposición solar en las zonas rurales. En 1892,

el científico británico T. Palm encontró una relación entre la distribución geográfica del raquitismo

y la proporción de luz solar en la región (1).

Siguiendo esta línea de investigación, en 1913, H. Steenbock y E. Hart, de la Universidad de

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Wisconsin, reportaron que cabras en producción de leche mantenidas en ambientes interiores se

descalcificaban, mientras que las mantenidas al aire libre no lo hacían (1). Seis años después, en 1919,

el científico alemán K. Huldschinsky realizó un experimento notablemente innovador, curando niños

con raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente. Dos años después, los investiga-

dores Alfred F. Hess y L. F. Unger de la Universidad de Columbia mostraron que con simplemente

exponer a los niños raquíticos al sol, podían curarlos de la enfermedad (5).

Mientras tanto, en el campo de la nutrición, el médico inglés Sir Edward Mellanby, que buscaba

alguna deficiencia dietética como causa del raquitismo, decidió en 1918 experimentar con avena.

Alimentó a perros exclusivamente con avena. Sin darse cuenta, también mantuvo a los animales en

espacios interiores durante el experimento, y por lo tanto les indujo el raquitismo. Cuando le curó

la enfermedad a los perros dándoles aceite de hígado de bacalao, Mellanby naturalmente acreditó la

cura a la recientemente identificada vitamina A del aceite descripta por McCollum (6,7).

Al enterarse de los experimentos de Mellanby, McCollum decidió llevarlos más adelante. En su pro-

pio trabajo de aislar la vitamina A, McCollum había encontrado que ciertos alimentos pueden conte-

ner más de una sustancia complementaria. Entonces diseñó una serie de experimentos ingeniosos

para desarrollar los descubrimientos de Mellanby y descubrir qué más pudiera tener que ofrecer el

aceite de hígado de bacalao. Empezó por calentar y airear el aceite para destruir su vitamina A. El

aceite así tratado dejó de curar la ceguera nocturna pero continuó siendo eficaz contra el raquitis-

mo. Aparentemente, el responsable era un nutriente esencial desconocido. En la publicación de sus

experimentos en 1922, McCollum siguió la designación de vitaminas en orden alfabético y, como

recientemente se había nombrado a las vitaminas B y C, llamó al nuevo milagro “vitamina D” (8).

Entonces, a principios de 1920 el mundo tenía aparentemente dos curas para el raquitismo: aceite

de hígado de bacalao e irradiación, o sea, exposición a luz solar o a luz ultravioleta. A pesar de esta

promesa, la enfermedad continuó siendo difícil de controlar. Aunque los médicos sabían que la luz

solar era esencial para los huesos de los jóvenes, las calles de las ciudades industriales seguían tan

cargadas de humo y sin sol como siempre. Y no era fácil cambiar las costumbres dietéticas de la

gente para que incluyan las dosis prescritas de aceite de hígado de bacalao.

Luego vinieron una serie de experimentos que fusionaron los hallazgos de nutrición y los referen-

tes a la irradiación abriendo el camino a una cura ampliamente disponible para el raquitismo. En

1923, Harry Goldblatt y Katherine Soames identificaron que cuando un precursor en la piel

era irradiado con luz solar o ultravioleta, una sustancia equivalente a la vitamina liposoluble era pro-

ducida (9). Alfred Hess Y Mildred Weinstock confirmaron el concepto: “la luz equivale a la vita-

mina D”. Cortaron un pequeño pedazo de piel, lo irradiaron con luz ultravioleta y alimentaron con

ello a ratas raquíticas. Esta piel irradiada resultó en una protección total contra el raquitismo mien-

tras que la piel no irradiada no tenía ningún efecto (10,11).


A principios de 1920, dos equipos de científicos, H. Steenbock y A. Black, y Hess y Weinstock,

siguieron esta trayectoria de la investigación, así como la información de Huldschinsky, y encontra-

ron que la irradiación producía una sustancia que parecía funcionar contra el raquitismo tan bien

como la vitamina D del aceite de hígado de bacalao. Steenbock patentó en 1924 el proceso de irra-

diación de alimentos utilizando luz ultravioleta (1).

Hacia 1924, la parte práctica de la batalla contra el raquitismo ya se había ganado. Los niños empe-

zaron a consumir leche y pan irradiados y el peligro inminente de una enfermedad epidémica se

redujo a un evento histórico casi olvidado. Sin embargo, la marcha hacia la comprensión de la vita-

mina D estaba recién empezando. Continuó la búsqueda para encontrar en los alimentos y en la piel

la sustancia exacta que era activada por la irradiación ultravioleta. Varios equipos de investigadores,

Steenbock y Black, de Wisconsin, Hess, Weinstock y F. Dorothy Helman de la Universidad

de Columbia; y O. Rosenheim, y T. A. Webster del National Institute for Medical Research deLondres, confirmaron que la sustancia se encuentra en grasas animales y vegetales. Además, compro-

baron que se encuentra en la fracción de grasas que se sabe que contiene moléculas esterólicas. Los

investigadores encontraron que el colesterol purificado (un importante esterol animal) y los fitoes-

teroles (esteroles vegetales), ninguno de los cuales tiene propiedades antirraquíticas, se convierten

en antirraquíticos por medio de radiación ultravioleta (1).

El trabajo del químico orgánico Adolf Windaus en Alemania, determinó la identidad molecular de

la vitamina D. Windaus aisló tres formas de la vitamina: dos derivadas de esteroles vegetales irradia-

dos, a las que llamó D1 y D2, y una derivada de piel irradiada, a la que llamó D3. Windaus recibió

el Premio Nóbel de Química en 1928 por su “investigación de la estructura de esteroles y su incum-

bencia con las vitaminas” (12).

A principios de los años `50 se empezaron a conocer otras acciones fisiológicas de la vitamina D. El

investigador sueco Arvid Carlsson hizo el descubrimiento de que la vitamina D puede en realidad

quitar calcio a los huesos cuando el organismo lo requiere. Aproximadamente al mismo tiempo, el

bioquímico noruego R. Nicolaysen, quien había estado estudiando diferentes dietas de animales por

muchos años, concluyó que la absorción de calcio de los alimentos es controlada por un “factor

endógeno” desconocido que alerta al intestino de la necesidad de calcio (1).

Entre 1968 y 1971, los investigadores lograron progresar mucho en su comprensión del proceso

metabólico de la vitamina D y su actividad fisiológica. En 1968, un equipo dirigido por HéctorDeLuca de la Universidad de Wisconsin aisló una sustancia identificada como 25-hidroxivitamina

D3 que, según se demostró más adelante, era producida en el hígado (13). Durante los dos años

siguientes, Anthony Norman y E. Kodicek, reportaron independientemente la existencia de un segun-

do metabolito activo. Kodicek y David R. Fraser mostraron que este segundo metabolito era pro-

ducido en el riñón. Finalmente, en 1971 los tres grupos de investigación publicaron documentos en

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los que reportaron la estructura química molecular de este metabolito, al que se le identificó como

1,25-dihidroxivitamina D3 (17).

Recién en la segunda mitad del siglo XX se reclasificó a la forma activa de la vitamina D como una

hormona que controla el metabolismo del calcio. En 1975, Mark R. Haussler de la Universidad de

Arizona reportó el aislamiento del receptor nuclear de la vitamina D. A medida que se buscaron

estos receptores se fueron encontrando en múltiples tejidos del organismo, lo que abrió la puerta

al fascinante universo de las acciones no calcémicas de la vitamina D (1).

Al ingresar al siglo XXI, reconocemos que la investigación científica básica llevada a cabo en los dos

siglos anteriores, no sólo ha desenmarañado la función de la elusiva vitamina D, sino que también nos

ha proporcionado métodos para proteger la salud de adultos y de niños. Los investigadores están

buscando nuevas aplicaciones para la vitamina D y sus influencias parecen cada vez más amplias.

Cronología

Siglo XVII Daniel Whistler (1645) y Francis Glisson (1650) describen el raquitismo por primera vez

(2,3).

1918 Mellanby cura la enfermedad con aceite de hígado de bacalao (6,7).

1919 K. Huldschinsky cura el raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente.

1922 E. McCollum nombra a la nueva sustancia descubierta “vitamina D” (8).

1924 Harry Goldblatt y Katherine Soames, H. Steenbock y A. Black, y Alfred Hess y Mildred

Weinstock descubren independientemente que la irradiación de ciertos alimentos con

luz ultravioleta los convierte en antirraquíticos (9,10,11,5).

1927 A. Windaus, O Rosenheim, y T. A. Webster deducen que el ergosterol es probablemente

la sustancia madre de la vitamina D en los alimentos.

1931 F. A. Askew define la composición química de la forma de vitamina D encontrada en ali-

mentos irradiados (ahora llamada ergocalciferol), derivada de la molécula precursora

ergosterol.

1936 Windaus deduce la estructura química de la vitamina D3 producida en la piel (ahora

conocida como colecalciferol), e identifica la estructura de su molécula madre, 7-dehi-

drocolesterol (12).

1960 El bioquímico W. Farnsworth Loomis propone que el color de la piel está determinado

por las necesidades de vitamina D. A medida que el hombre se fue trasladando de regio-


nes cercanas al ecuador a regiones de latitudes más altas, su piel se fue deshaciendo de

la melanina para poder absorber luz ultravioleta y generar vitamina D.

1968 Héctor DeLuca y sus colaboradores aíslan un metabolito activo de la vitamina D y lo

identifican como 25-hidroxivitamina D3. Más adelante demuestran que la sustancia es

producida en el hígado.

1970 Los investigadores descubren la acción de la vitamina D en el sistema endócrino y en la

regulación del calcio.

1971 Tres grupos de investigación identifican la estructura químico-molecular de la forma final

activa de la vitamina D como 1,25-dihidroxivitamina D3, que es finalmente reclasificada

como una hormona.

1975 Haussler confirma el descubrimiento de una proteína receptora que enlaza el metabo-

lito activo de la vitamina D al núcleo de células en el intestino.

1980 El científico japonés Tatsuo Suda descubre que añadir la hormona a células malignas

de leucemia incipiente, causa que las células se diferencien, maduren y detengan su cre-

cimiento (71). Un equipo japonés de investigación e, independientemente, Michael F.

Holick y sus colaboradores, muestran que la vitamina D inhibe el crecimiento de las

células de la piel.

1985 Manolagas descubre que la Vitamina D puede modular el sistema inmune.

Sistema Endócrino de la Vitamina D

Las proteínas transmembrana que detectan la concentración plasmática de calcio (Receptor sensor de

calcio) se encuentran en las glándulas paratiroideas. Cuando la calcemia baja por debajo de lo normal,

estos receptores acoplados a proteína G estimulan la secreción de paratohormona (PTH). La PTH se

dirige a los osteoblastos y a las células del túbulo contorneado proximal en segundos. Estas células del

túbulo proximal sirven como glándula endócrina para la hormona vitamina D. En ellas la concentración

de 1α-hidroxilasa está marcadamente elevada y se produce la activación de la vitamina D, formando la

1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y junto con

la PTH estimula la movilización de calcio del hueso y la reabsorción tubular renal. El resultado de esta

cascada de eventos es el aumento de la calcemia que es sensado por el mismo receptor, con lo cual

se inhibe la salida de PTH frenando el estímulo para la activación renal de la vitamina D.

Si la concentración de calcio sérica es demasiado alta las células C de la glándula tiroides secretan

el péptido de 32 aminoácidos calcitonina, que bloquea la salida de calcio del hueso actuando sobre

los osteoclastos directamente (55).

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FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D

Verdaderamente esta “vitamina” es un esteroide que se produce en la piel por la acción solar. Es

biológicamente inerte y debe pasar dos hidroxilaciones sucesivas en el hígado y el riñón para con-

vertirse en la hormona esteroidea 1,25-dihidroxivitamina D3. Su principal función biológica es man-

tener la calcemia en el rango normal. Lo logra aumentando la eficiencia de la absorción intestinal del

calcio ingerido con la dieta y favoreciendo junto con la hormona paratiroidea la maduración de los

osteoclastos en el hueso que luego movilizarán calcio de los depósitos óseos a la circulación.

Bioactivación de la vitamina D

La vitamina D puede ser obtenida por la dieta o por la acción de los rayos ultravioletas en la piel. En

la dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmón, la sardina o el aceite de hígado de

bacalao. El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática adsorbe los fotones de los

rayos ultravioletas que atraviesan la epidermis. La adsorción de estas energías lo transforma en previtamina D3 que al isomerizarse se trasnsforma en vitamina D3. Esta es eyectada de la membra-

na plasmática hacia el espacio extracelular y llevada por su proteína de transporte a la red capilar

dérmica. En resumen, la vitamina D es producida en la piel por un proceso fotosintético complejo,

actuando sobre un derivado del colesterol -el 7-dehidrocolesterol- para producir la pre vitamina D3,

que es luego lentamente isomerizada termalmente a vitamina D3 (14). Esta vitamina es la forma natu-

ral producida en la piel. Cualquier factor que ejerza influencia en el número de rayos ultravioletas que

penetren la piel o la cantidad de 7-dehidrocolesterol en la misma, altera la producción de vitamina D:

momento del día, estación, altitud y latitud, melanina (color de piel), uso de protectores solares y

edad (162). En adultos y niños que dependan del sol para la producción de vitamina D serecomienda exposición solar directa durante 5 a 15 minutos, desde las 10 am a las 3 pm,en primavera, otoño y verano, en manos, cara y brazos o en brazos y piernas, dos a tresveces por semana. (Figura 1)

La vitamina D3 deriva del 7-dehidrocolesterol y es producida en los humanos por efecto de la luz

solar. La vitamina D2 deriva del ergosterol y no es producida en humanos sino que deriva del reino

vegetal. En un estudio en 20 voluntarios sanos la potencia de la vitamina D2 en aumentar los nive-

les de 25- hidroxivitamina D sérica demostró ser un tercio de la potencia de la vitamina D3.

El primer paso en la activación metabólica de la vitamina D es su hidroxilación en el carbono 25 que

ocurre primariamente en el hígado. Varias enzimas hepáticas citocromo P450 son capaces de esta

hidroxilación. La mejor candidata es la CYP2R1. Esta enzima citocromo P450, antes huérfana, ha

demostrado ser capaz de hidroxilar las vitaminas D3 y D2, estar presente predominantemente en el


hígado y en los testículos y las mutaciones en su gen han sido identificadas en un paciente con nive-

les bajos de vitamina D y osteomalacia (15,16). Por eso se cree que la CYP2R1 es crítica para el

metabolismo de la vitamina D. Este primer paso está pobremente regulado y depende únicamente

de la concentración del precursor. La tasa de hidroxilación es proporcional a la vitamina D disponi-

ble y no hay evidencia in vivo de que la 25 hidroxilación hepática sea una reacción saturable (167).

Esto es diferente a todas las otras hormonas lipofílicas cuyo precursor, el colesterol, se encuentra

disponible en concentraciones mucho mayores (167).

El segundo paso clave en el metabolismo de la vitamina D es la hidroxilación producida por la 1α-

hidroxilasa que en condiciones fisiológicas ocurre principalmente en el riñón (17). Esta enzima ha

sido clonada y se ha generado un ratón knock out para la misma que exhibe un fenotipo idéntico al

raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1. Otros tipos celulares pueden contribuir a los niveles

circulantes en condiciones específicas (embarazo, insuficiencia renal crónica, sarcoidosis, tuberculo-

sis, enfermedades granulomatosas y artritis reumatoidea) (14). Sin embargo, la producción extrare-

nal de 1,25-dihidroxivitamina D sirve principalmente como un factor autócrino o parácrino con fun-

ciones celulares especificas como veremos más adelante. La enzima 1α-hidroxilasa ha sido encon-

trada en muchas células y tejidos incluyendo la próstata, la mama, el colon, el pulmón, las células beta

pancreáticas, los monocitos y las células paratiroideas (18).

Regulación

La actividad de la 1α-hidroxilasa renal está regulada muy estrechamente lo que es consecuente a la

potente actividad de su producto en la homeostasis del calcio. A medida que aumentan las concen-

Figura 1: Fotosíntesis, activación y catabolismo de la Vitamina D. La hormona se produce en la piel a partir del 7-dehidroco-

lesterol por acción de los rayos ultravioletas para formar la pre vitamina D3, que por acción de la temperatura corporal se

isomeriza a vitamina D3.

10

traciones de calcitriol, disminuyen las cantidades de la enzima 1α-hidroxilasa y aumentan las de la

24-hidroxilasa que corta la cadena lateral de la 25-hidroxivitamina D y del calcitriol. La misma 1,25-dihidroxivitamina D inhibe a la hidroxilasa renal, limitando sus niveles circulantes para evitar into-

xicaciones. Aunque los efectos in vivo se deben en parte al aumento de calcio y fósforo y a la con-

siguiente disminución de la PTH, en células de cultivo renales se ha observado una supresión direc-

ta de la 1α-hidroxilasa (32,33).

La ingesta de calcio en la dieta puede regular la enzima directamente a través de cambios en la cal-

cemia e indirectamente a través de la PTH (19). La estimulación de la 1α-hidroxilasa por la hipo-

calcemia es severamente debilitada aunque no eliminada por la paratiroidectomía (20). La supresión

directa de la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm por el calcio ha sido demostrada en una

línea celular humana del túbulo proximal (21). Todavía no se sabe si este efecto es mediado por el

receptor sensor de calcio (CaSR).

Se ha demostrado que la PTH regula directamente la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm

en las células del túbulo proximal renal por medio de cambios en el AMP cíclico y a nivel de la trans-

cripción del gen (22-27).

Una dieta restringida en fósforo también aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa y su ARNm inde-

pendientemente de cambios en la PTH y en el calcio (23,28,29,30). La falta de efecto directo del fós-

foro sobre la 1α-hidroxilasa en cultivos celulares sugiere que el efecto debe ser mediado por una

hormona sistémica. Las candidatas son las recientemente descubiertas fosfatoninas o factores fos-

fatúricos: fibroblast growth factor 23 (FGF-23), frizzled-related protein 4 (FRP-4) y matrix extracellular

phophoglycoprotein (MEPE) (31). El FGF-23 reduce la reabsorción renal de fósforo inhibiendo el

transportador de fósforo-sodio (NaP TipoII) y aumenta con el aumento del fósforo, indicando una

posible función en la homeostasis de este mineral. Todas las fosfatoninas parecen alterar las concen-

traciones de calcitriol en modelos animales, tal vez actuando como mediadores de la regulación por

el fósforo de la 1α-hidroxilasa (14).

Otro factor que parece también controlar la producción renal de calcitriol es el producto del gen

Klotho. Los ratones transgénicos knock out para el gen Klotho tienen niveles elevados de calcitriol,

niveles altos de calcio y fósforo y mueren prematuramente por calcificaciones ectópicas (34). El

ARNm de la 1α-hidroxilasa está elevado a pesar de la hipercalcemia, hiperfosfatemia y la baja PTH,

indicando que el producto del gen Klotho es un regulador negativo de la 1α-hidroxilasa (35). Este

gen es también inducido por la 1,25-dihidroxivitamina D lo que sugiere que puede estar involucra-

do en el feedback negativo de esta hormona (35).

La regulación de la 1α-hidroxilasa en los sitios extrarenales es diferente, también en consecuencia

con las funciones locales autocrinas y parácrinas del calcitriol en esos sitios. No están regulados por

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productos del metabolismo mineral sino por citoquinas y factores de crecimiento, actuando por

mecanismos todavía no dilucidados completamente (14). (Figura 2)

Metabolismo de la vitamina D

La gran potencia del calcitriol en elevar los niveles de calcio y fósforo requiere un mecanismo para

atenuar su actividad. En todas sus células diana, la inactivación de la vitamina D es producida por la

11

Figura 2: Bioactivación y regulación de la Vitamina D. La enzima hepática 25-hidroxilasa se encuentra pobremente regulada,

mientras que la 1α-hidroxilasa lo está estrechamente por la fosfatemia, la calcemia, el FGF-23 y otros factores que pueden

aumentar (flecha continua) o disminuir (flecha discontinua) su actividad. El calcitriol (1, 25-dihidroxivitamina D) disminuye su

propia síntesis estimulando a la 24-hidroxilasa y también disminuyendo la síntesis y secreción de PTH. El producto del gen

Klotho ha demostrado inhibir la síntesis renal de calcitriol en estudios animales. Los anticonvulsivantes, la rifampicina y los

glucocorticoides aumentan el catabolismo del calcitriol estimulando la 24-hidroxilasa.

12

24-hidroxilasa que cataliza una serie de reacciones oxidativas en los carbonos 24 y 23, llevando al

clivaje de la cadena lateral, formando el ácido calcitroico. Los ratones sin el gen de la 24-hidroxila-

sa tienen acumulación de calcitriol en la circulación que produce sólo efectos secundarios en el cre-

cimiento del cartílago, sin ningún fenotipo particular (36). El gen de la 24-hidroxilasa es inducido por

la forma hormonal de la vitamina D, regulado de manera recíproca a la 1α-hidroxilasa. Su actividad

y expresión están aumentados por el fósforo y disminuidos por la PTH (22,28,31). El gen contiene

al menos dos distintos elementos de respuesta a la 1,25-dihidroxivitamina D que median sus efec-

tos estimulantes sobre la transcripción (38,39). De esta manera, la vitamina D programa su propia

inactivación mediante la inducción de esta enzima catabólica.

La vitamina D posee más de 33 metabolitos. Actualmente se sabe que son sólo intermediarios en la

degradación de la vitamina D, rápidamente eliminados e inactivos. La 25-hidroxivitamina D también

puede ser metabolizada por este paso (14).

Transporte de la vitamina D

La vitamina D es una molécula lipofílica con baja solubilidad acuosa que necesita ser transportada

en la circulación unida a proteínas. La más importante de las cuales es la DBP (vitamin D BindingProtein) a la que se une con gran afinidad (40). Sus niveles plasmáticos son 20 veces más altos que

los de la vitamina D y más del 99 % de los compuestos circulantes de la vitamina D están unidos a

ella aunque la albúmina y las lipoproteínas también pueden contribuir a su transporte. Esto trae un

gran impacto en su farmacocinética, limitando su metabolismo hepático y eliminación renal y aumen-

tando su vida media a casi dos meses (40). Sólo la vitamina D libre entra a las células diana y ejer-

ce su acción (41). Los niveles de DBP no están regulados por la vitamina D. Disminuyen en la enfer-

medad hepática, en el síndrome nefrótico y aumentan durante el embarazo y la terapia estrogénica.

La concentración de vitamina D libre se mantiene constante durante los cambios en la DBP, debido

a que su metabolismo está estrictamente regulado. De hecho, los ratones knock out para la DBP no

presentan ningún indicio de osteomalacia a pesar de niveles muy bajos de 25-hidroxivitamina D y

1,25-dihidroxivitamina D totales (14).

La entrada de la 25-hidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal no es por difusión a

través de la membrana basolateral como se creía sino mediada por un receptor de DBP. Esto expli-

ca por qué el ratón knock out para esta proteína de transporte es resistente a la intoxicación por

vitamina D (42). Sin embargo, tampoco desarrolla deficiencia de vitamina D, lo que sugiere que tam-

bién debe producirse una entrada independiente de la DBP a la célula renal. La megalina pertene-

ce a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis del complejo 25-hidroxivitamina D/DBP junto

con la cubilina y la proteína asociada al receptor (RAP) (43,44). Los ratones knock out para el

V I TA M I N A D


receptor endocítico megalina presentaron deficiencia de vitamina D y osteomalacia debido a la pér-

dida del complejo 25 hidroxivitamina D/DBP por la orina (45,46). Los niveles de megalina son

aumentados por el calcitriol.

Una vez dentro de la célula, la DBP es degradada, liberando la 25-hidroxivitamina D para su meta-

bolismo por la 1α-hidroxilasa o por la 24-hidroxilasa (47). Sin embargo, el pasaje de la prehormona

a la mitocondria parece también ser facilitado y no pasivo. Ha sido reportado que la megalina inter-

actúa con al menos dos proteínas ligadores de vitamina D intracelulares: IDBP-1 e IDBP- 3 (48). Las

IDBPs son homólogas a las heat shock proteins que se unen tanto a la 25-hidroxivitamina D como

al estradiol y pueden cumplir diferentes roles (49). La sobre expresión de la IDBP-3 en células que

expresan megalina aumenta el movimiento de la 25-hidroxivitamina D a la mitocondria para su

hidroxilación (14). (Figura 3)

13

Figura 3: Rol de la megalina y de las proteínas intracelulares ligadoras de vitamina D (IDBP-3) (intracellular vitamin D binding

protein) en la 1α-hidroxilación renal de la 25- hidroxivitamina D. La 25-hidroxivitamina D circula unida a la proteína ligado-

ra de vitamina D (DBP), que es filtrada por el riñón y captada por las células del túbulo proximal mediante endocitosis media-

da por la megalina. La DBP es degradada y la 25-hidroxivitamina D es entregada a la 1α-hidroxilasa por las IDBP-3 o vuelve

a entrar a la circulación unida a DBP. Adaptado con permiso de Adriana Dusso Vitamin D (14).

14

Receptor de vitamina D

El Receptor de 1,25-dihidroxivitamina D (VDR) es un factor de trascripción que regula la expresión

de los genes responsables de su actividad biológica (50). El VDR, un péptido de 427 aminoácidos, es

un miembro de la larga familia de receptores nucleares hormonales que incluye a los receptores de

glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas y metabolitos de la

vitamina A o retinoides. Un mismo receptor media todas las acciones de la vitamina D, incluidas las

no genómicas. Estas acciones “rápidas” se producen luego de la unión al VDR ubicado en caveolas

en la membrana plasmática dando origen a distintas señales o segundos mensajeros.

El VDR está distribuido ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos considerados dia-

nas clásicos de la vitamina D. Se ha demostrado su presencia en 36 tejidos diferentes.

La acción genómica de la vitamina D consta de al menos 4 pasos (14):

Primer paso: Unión del calcitriol al VDR

El dominio de unión al ligando localizado en la porción COOH- terminal del VDR es responsable

de la unión de alta afinidad con el calcitriol. El grupo 1· - hidroxilo del anillo A es una porción crí-

tica de la molécula de calcitriol en esta unión. Luego de la misma, el VDR sufre una transformación

conformacional en su estructura tridimensional. Este cambio es necesario para el reclutamiento de

proteínas motoras responsables de una rápida traslocación del receptor del citoplasma al núcleo a

través de microtúbulos (51,52). En el raquitismo dependiente de vitamina D tipo II se producen

mutaciones puntuales que causan una traslocación defectuosa del citoplasma al núcleo con el cono-

cido cuadro clínico (53,54).

Segundo paso: Heterodimerización del VDR con el receptor del ácido retinoico

Esta asociación, con la asociación del ácido retinoico (RXR) induce otro cambio conformacional

que es esencial para la función activa del receptor.

Tercer paso: Unión al ADN

Unión del heterodímero a los elementos de respuesta a la vitamina D en la región promotora del

ADN. El complejo VDR/RXR se une a secuencias de ADN específicas llamadas elementos de res-

puesta a la vitamina D (VDRE). Estos VDRE son secuencias repetidas de 6 nucleótidos separados

por 3 bases no específicas (14). El brazo 5’ de esta secuencia se une al receptor X del ácido reti-

noico y el brazo 3’ se une al receptor de vitamina D.

Cuarto paso: Reclutamiento de Coreguladores

Existen una variedad de proteínas adicionales llamadas coreguladores que se unen también al com-

plejo activado VDR/RXR para iniciar la trascripción. Los coreguladores en el complejo de preinicia-

ción transcripcional marcadamente suprimen o aumentan la tasa de transcripción genética. Los

coactivadores actúan sinérgicamente con el VDR para amplificar la potencia de la activación genéti-

V I TA M I N A D


ca del calcitriol. Los corepresores se unen al complejo VDR-RXR para reprimir la transcripción

genética, por ejemplo del gen de la PTH. El descubrimiento de estas moléculas coreguladoras con-

tribuyó a comprender mejor la modulación positiva y negativa de la transcripción genética mediada

por la vitamina D. (Figura 4)

ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D:

La principal función fisiológica de la vitamina D es mantener la calcemia en un estrecho rango nor-

mal, indispensable para la fisiología celular y para la integridad esquelética.

15

Figura 4: Modelo actual del mecanismo de acción del receptor de vitamina D.

El calcitriol circula unido a la proteína ligadora de vitamina D (DBP). Al ingresar a sus células diana se une con su receptor

(VDR). Luego de unirse al receptor se heterodimeriza con el receptor del ácido retinoico (RXR), y este complejo VDR/RXR

se une a regiones promotoras específicas en los genes diana. Este complejo unido al ADN atrae a los coreguladores. Adaptado

con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).

16

De esta manera la vitamina D provee los nutrientes necesarios para la correcta mineralización ósea,

por lo cual su rol es de esencial importancia en el metabolismo mineral. Sin ella no hay correcta

mineralización. Para esto su acción se dirige principalmente al intestino, el riñón y el hueso.

El calcitriol aumenta y mantiene la calcemia mediante tres mecanismos. El primero es inducir las

proteínas involucradas en la absorción intestinal de calcio. El segundo es la habilidad de mover cal-

cio del hueso, lo que permite proteger la calcemia incluso cuando se realiza una dieta hipocálcica.

Tanto la PTH como la vitamina D se necesitan para este segundo evento de movilización. De esta

manera, para quitar calcio del esqueleto se necesitan dos llaves, como en una caja de seguridad. Y el

tercer mecanismo es la interacción con la PTH para reabsorber el 1% de la carga filtrada renal de

calcio, nuevamente actuando sinérgicamente (120). (Figura 5)

V I TA M I N A D

Figura 5: Representación esquemática del rol de la vitamina D y de la PTH en el manejo de la calcemia. El calcitriol aumen-

ta la absorción intestinal de calcio al aumentar la expresión del canal epitelial de calcio (TRPV6) y de la calbindina (CaBP).

En el hueso, actúa en los osteoblastos aumentando la expresión del receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL),

que una vez unido a su receptor RANK en los pre osteoclastos promueve su diferenciación y maduración a osteoclastos.

Los osteoclastos maduros remueven calcio y fósforo del hueso para mantener niveles adecuados de los mismos en la circu-

lación (121).


Una dosis única baja de vitamina D es suficiente para estimular a los enterocitos para que absorban

calcio y fósforo del intestino (120). Si la concentración de calcio sérica no aumenta lo suficiente con

este primer paso, las glándulas paratiroideas secretan PTH, que a su vez aumenta las concentracio-

nes de calcitriol y ambas actúan juntas para movilizar calcio del hueso y aumentar la reabsorción

renal. De esta manera, en circunstancias normales, primero se usa el calcio de la dieta y si éste no

es suficiente, entonces recién se utilizan las reservas.

Acción intestinal

La absorción intestinal de calcio es una de las acciones primeras y mejor conocidas de la vitamina

D. Ocurre principalmente en el duodeno. La hormona se vale de varias proteínas para lograr su

objetivo como la calbindina (calcium binding protein, 9kD), el canal epitelial de calcio TRPV6 (tran-sient receptor potential vainilloid type 6), la bomba calcio ATPasa y la calmodulina, entre otras.

El calcio ingresa al enterocito a través de canales epiteliales específicos llamados TRPV6. Este pri-

mer paso ocurre en la membrana plasmática del borde en cepillo intestinal pasivamente favorecido

por el gradiente electro químico (103). Una vez dentro de la célula es captado por la proteína cal-modulina que a su vez se encuentra unida a una miosina específica intestinal (miosina 1 del borde

en cepillo). Esta unión a la miosina facilita el movimiento del complejo calcio/calmodulina por la

vellosidad hasta el encuentro en el citoplasma terminal con la calbindina. El movimiento del calcio

a través de la célula ocurre con mínima elevación de la concentración de calcio libre intracelular.

Esto es de fundamental importancia para no interrumpir el normal funcionamiento celular. La cal-

bindina tiene mayor afinidad por el calcio que la calmodulina. La distribución diferencial de la calmo-

dulina en la microvellosidad y la calbindina en el citosol combinada con su diferente afinidad por el

calcio permite que el calcio fluya de la calmodulina en la microvellosidad hacia la calbindina en el

citosol con mínimo cambio en la concentración de calcio libre en cada lugar. Finalmente la salida

hacia el espacio extracelular a través de la membrana basolateral sí debe trabajar contra gradiente,

el mismo gradiente que facilitó su entrada. Este último paso se logra gracias a la bomba de calcio

Ca-ATPasa (103). (Figuras 6 y 7)

No todos los aspectos del transporte del calcio transcelular dependen de la síntesis genómica de

nuevas proteínas, también se describen acciones no genómicas. Se conoce que el calcitriol produce

una respuesta bifásica en la absorción de calcio. Una respuesta rápida que ocurre entre las 2 y 6 horas

y otra, mediada genómicamente, que comienza recién después de 12 horas y alcanza su pico a las 24

horas. La primera es también mediada por el mismo receptor VDR ubicado en la membrana plasmá-

tica y segundos mensajeros como el AMPcíclico. Estas acciones no genómicas involucran cambios en

la composición lipídica de la membrana que la hacen más fluida y favorecen la entrada del calcio (103).

17

18

V I TA M I N A D

Figura 6: Modelo del transporte intestinal de cal-

cio. El calcio entra en las micro vellosidades intes-

tinales a través del TRPV6. Se une a la calmodulina

(CaM) que a su vez esta unida a la miosina 1

(BBM1) lo que facilita el movimiento del calcio a

través de la vellosidad. Luego es recogido por la

calbindina (CaBP) y transportado a través del cito-

plasma mediante vesículas hasta la membrana

basolateral donde es expulsado por la CaATPasa

(103).

Figura 7: Regulación del transporte epitelial de calcio por la 1,25-dihidroxivitamina D. La hormona induce la expresión del canal

apical de calcio TRVP6, la proteína calbindina CaBP que facilita el movimiento del calcio a través de la célula y la CaATPasa

basolateral que bombea el calcio fuera de la célula. Adaptado con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).


Para una función absortiva óptima se necesitan los dos metabolitos, 25-hidroxivitamina D y calci-

triol. El calcidiol parece estimular la absorción directamente probablemente a través de una respues-

ta rápida mediada por el receptor de membrana. Es por eso que los niveles de 25-hidroxivitamina

D correlacionan directamente con la tasa de absorción del calcio.

Aunque menos estudiado, el transporte intestinal de fósforo también está bajo el control del calci-

triol. El transporte activo del fósforo es mayor en el yeyuno en contraste con la mayor absorción

duodenal del calcio. Esta diferente predominancia resulta en mayor eficiencia absortiva de ambos

minerales. El transporte de fósforo necesita de la energía de bombas de sodio tanto en su entrada

por el borde en cepillo como en la salida por la membrana basolateral.

Se ha clonado un transportador sodio-fósforo en el intestino delgado (NaPi-IIb), homólogo al tipo

IIa en el riñón. La expresión del mismo es potenciada por la 1,25-dihidroxivitamina D quien también

produce cambios en la composición de la membrana plasmática del enterocito que incrementan su

fluidez (58,59). No se conocen con tanto detalle los mecanismos moleculares del proceso de absor-

ción del fósforo ni de su pasaje a la circulación por la membrana basolateral.

En un estado deficiente de vitamina D (absorción pasiva) no se incorpora más del 10 a 15% del cal-

cio y 60% del fósforo ingeridos en la dieta. Con niveles adecuados de vitamina D los adultos pue-

den absorber 30-40% del calcio y 70- 80% del fósforo de la dieta. Durante períodos de crecimien-

to, embarazo y lactancia, con aumentos en la demanda, se puede llegar a absorber hasta un 60 u

80% del calcio ingerido (103). Por lo tanto, la vitamina D es clave para la adecuada absorción del

calcio.

Acción renal

Diariamente, el 98% del calcio filtrado es reabsorbido, lo que indica una gran eficiencia en el mane-

jo renal de este catión. Más de la mitad se reabsorbe en el túbulo proximal. Este primer paso está

acoplado al sodio, es paracelular y posee poca o ninguna regulación por 1,25-dihidroxivitaminaD.

Aproximadamente, 25% del calcio es reabsorbido en la rama gruesa ascendente de Henle, 10-15%

en el túbulo distal y 5% en el colector.

La acción de la vitamina D se lleva a cabo en el nefrón distal, el sitio con mayor concentración del

Receptor de Vitamina D (VDR). Allí, el calcitriol acompaña la acción de la PTH (61). Las proteínas

involucradas son homólogas a las intestinales: la calbindina (de 28 kDa homóloga a la de 9kDa

intestinal), el TRPV5 (homólogo al TRVP6 intestinal) y la Ca-ATPasa. La calmodulina y la miosina

I también han sido encontradas en el riñón pero su rol no es conocido.

19

20

El 88% del fósforo ingerido es reabsorbido en el túbulo proximal por transportadores de fósforo-

sodio (NaPi tipo IIc) regulados por PTH. La vitamina D podría actuar también en este sector, siem-

pre secundando la acción paratiroidea. Como la paratohormona, el FGF23 bloquea la reabsorción

de fosfato produciendo down regulation de los canales de fósforo (14). Esta hormona fosfatúrica

(fibroblast growth factor 23) es secretada por los osteoblastos maduros para regular el metabolismo

del fósforo en una manera recíproca al calcitriol. El calcitriol y la hiperfosfatemia promueven la

expresión del FGF23 en el osteoblasto. El FGF23 tiene dos acciones principales: suprime la reabsor-

ción de fósforo por el riñón e inhibe la síntesis de calcitriol. Se dice que el FGF23 actúa como una

“PTH de larga duración” (long acting PTH) previniendo la hiperfosfatemia mientras la vitamina D está

encargándose de corregir la hipocalcemia. Debido a que la PTH es rápidamente suprimida por el

calcitriol, éste estimula una segunda hormona fosfatúrica, FGF23, para asegurarse que el fósforo es

eliminado mientras se está ganando calcio. Por eso se cuentan con dos hormonas fosfatúricas, la

PTH y el FGF23, una suprimida y otra estimulada por el calcitriol (169). Cuando hay defectos en el

FGF23 se producen enfermedades hiper e hipofosfatémicas. Por ejemplo, los ratones sin FGF23 pre-

sentan aumentos del calcitriol, hiperfosfatemia, calcificaciones ectópicas en los tejidos blandos y

excesiva mineralización ósea. Por el contrario, la osteomalacia hipofosfatémica, producida por célu-

las malignas que expresan el FGF23 de manera constitutiva, produce hipofosfatemia severa y mine-

ralización defectuosa.

El efecto endócrino más importante del calcitriol en el riñón es el estrecho control de su propia

homeostasis a través de la supresión de la 1α-hidroxilasa y de la expresión de megalina en el túbu-

lo proximal (60).

Acción ósea

La acción ósea de la vitamina D es directa sobre los osteoblastos y, a través de éstos, indirecta sobre

los osteoclastos.

El receptor de vitamina D se encuentra en los osteoblastos. El calcitriol promueve la diferenciación

de los mismos y regula la producción de proteínas como el colágeno, la fosfatasa alcalina y la oste-

ocalcina. Los osteoblastos difieren en su respuesta al calcitriol dependiendo de su grado de madu-

ración. Además de su rol en la promoción de la formación ósea, la 1,25-dihidroxivitamina D también

promueve la resorción al aumentar el número y la actividad de los osteoclastos. No se sabe con cer-

teza si los osteoclastos maduros poseen VDR. Sin embargo, la estimulación de la osteoclastogénesis

está mediada por los osteoblastos. Estos producen una proteína de membrana conocida como

RANKL (receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand) que se une al RANK (receptor activator ofnuclear factor (NF)-kB) en los osteoclastos y sus precursores hematopoyéticos. Este contacto célula

V I TA M I N A D


a célula estimula la diferenciación de los precursores a osteoclastos y promueve su actividad. La

1,25-dihidroxivitamina D regula este proceso induciendo RANKL como también lo hace PTH, PGE2,

e IL-11 (103).

Entonces, cuando no hay suficiente ingesta de calcio para satisfacer los requerimientos corporales,

la 1,25-dihidroxivitamina D estimulada por la PTH, interactúa con el VDR en los osteoblastos para

inducir la estimulación osteoclástica y de esta manera disolver la matriz mineral y liberar calcio a la

circulación. (Figura 8)

El calcitriol también ejerce acciones sobre otros genes influyentes en el metabolismo óseo como el

LRP5 (co-receptor de la vía del Wnt, esencial para la proliferación de los osteoblastos) y el Runx2(un factor de transcripción osteoblástico que es requerido para la formación ósea). Por lo tanto, la

vitamina D actuaría tanto en la formación como en la resorción ósea (120).

21

Figura 8: Acción ósea. El calcitriol aumenta la expresión del RANKL (receptor activator of NF-B RANK ligand) en la superficie

del osteoblasto. La interacción del RANKL con su receptor RANK promueve la maduración de las células progenitoras del

osteoclasto a osteoclastos maduros.

22

V I TA M I N A D

La deficiencia nutricional de vitamina D, las mutaciones en la 1α-hidroxilasa renal (pseudodeficien-

cia de vitamina D), las mutaciones del receptor de vitamina D (raquitismo hereditario resistente a

la vitamina D tipo II), tienen al raquitismo como su fenotipo principal. Esto sugeriría que la 1,25-dihi-

droxivitamina D es crítica para el hueso. Sin embargo, todos estos defectos en la mineralización pue-

den ser corregidos con suplementación adecuada de calcio y fósforo. Entonces, la función principal

de la hormona en el proceso de mineralización es mantener un producto calcio-fósforo supersatu-

rado en la circulación, de esta manera permitiendo la mineralización pasiva de la matriz colágena

(osteoide) producida por los osteoblastos. La hormona no tiene otro rol activo directo en el pro-

ceso de mineralización, su función clave es mantener la calcemia y la fosfatemia en el rango normal

para que se pueda producir una mineralización adecuada (103).

Acción en las glándulas paratiroideas

El sistema endócrino de la vitamina D es un potente modulador de la función paratiroidea. Mientras

que la deficiencia de vitamina D resulta en hiperplasia paratiroidea y aumento de la síntesis y secre-

ción de PTH, la administración de calcitriol inhibe la síntesis de PTH y el crecimiento de las células

paratiroideas, siendo un tratamiento efectivo en el hiperparatiroidismo producido por la enferme-

dad renal crónica (62).

Además de la represión directa del gen de la PTH, el calcitriol regula los niveles de su propio recep-

tor en la glándula paratiroidea y contribuye a la respuesta de esta glándula al calcio. Esta última

acción la realiza aumentando la transcripción del gen del receptor sensor de calcio, CaSR (63,64).

Hay señales mitogénicas que gatillan el cambio de una célula paratiroidea normal quiescente a una

proliferativa. Aumentos en la expresión de factores de crecimiento como el TGF-α (transforming

growth factor α) y su receptor EGFR (epidermal growth factor receptor) median el crecimiento para-

tiroideo inducido por la enfermedad renal en las ratas (66,67). Los mecanismos mediante los cuales

el calcitriol suprime el crecimiento celular paratiroideo incluyen: la prevención del aumento de la

expresión paratiroidea de estos factores de crecimiento altamente mitogénicos y el aumento de la

expresión de factores supresores del crecimiento celular, como los inhibidores de quinasas depen-

dientes de ciclina p21 y p27 (66-68). Muchos de estos conocimientos nacieron del estudio del ratón

knock out para la 1α-hidroxilasa. En éste, la normalización del calcio sérico corrige los niveles altos

de PTH pero no puede suprimir la hiperplasia celular paratiroidea (69). Entonces, otra de las impor-

tantes funciones fisiológicas de la vitamina D es mantener un estado paratiroideo normal (120).

Además, el hiperparatiroidismo primario tiende a ser más severo si hay déficit concomitante de vita-

mina D y éste parece ser más prevalente en individuos con hiperparatiroidismo primario que en la

población general (170).


ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D

Uno de los hallazgos más importantes después de la caracterización del receptor de vitamina D fue

que éste no se encontraba sólo en las células consideradas diana (enterocitos, osteoblastos y células

del túbulo renal distal renal) sino también en células paratiroideas, queratinocitos epidérmicos, pro

mielocitos, linfocitos, células colónicas, células hipofisarias y ováricas, entre otras (70). Este descubri-

miento provocó el inicio de una nueva era en la investigación de la vitamina D, conociéndose funcio-

nes no apreciadas previamente, extendiendo el sistema endócrino de la vitamina D más allá del hueso.

Actualmente se conoce que directa o indirectamente, el calcitriol controla más de 200 genes, inclu-

yendo aquellos responsables de la proliferación celular, diferenciación, apoptosis, angiogénesis y

modulación del sistema inmune (72-74). ( Figura 9)

23

Figura 9: Esquema de las múltiples funciones no clásicas potenciales de la vitamina D.

24

Vitamina D y Cáncer

Comparado con las poblaciones que viven más cerca del Ecuador, las poblaciones que viven en lati-

tudes más altas tienen mayor incidencia de cáncer (90,91). En 1980, Garland & Garland hipotetiza-

ron que esto se podía deber a una menor exposición solar (165). Actualmente, el rol protector de

la vitamina D en el cáncer cuenta con gran evidencia científica especialmente en el caso del cáncer

de colon (92).

En varios análisis, cuando se examinaron de manera prospectiva los niveles séricos de vitaminaD en relación con el riesgo de desarrollar cáncer colorectal se encontró una relación inversa. Por

ejemplo, en el análisis de 193 casos de cáncer colorectal de un grupo de 32.826 enfermeras (Nurses’Health Study cohort) se reportó que el riesgo de cáncer colorectal estaba inversamente asociado

con los niveles de 25-hidroxivitamina D. El odds ratio para concentraciones séricas de vitamina D de

16.2 ng/ml era 1.0 y para concentraciones de 39.9 ng/ml era 0.53 (P≤0.01) (99).

En otro estudio prospectivo en el cual 36.282 mujeres postmenopáusicas fueron asignadas a recibir

400 UI de vitamina D más 1000 mg/día de calcio o placebo se midieron los niveles basales de la vita-

mina. Las participantes del Women’s Health Iniciative que al momento de ingresar presentaban nive-

les de 25-hidroxivitamina D menores de 12 ng/ml tuvieron un aumento de 253% en el riesgo de cán-

cer colorectal durante un período de seguimiento de 8 años (95). Sin embargo, las mujeres asigna-

das a recibir tratamiento con calcio y vitamina D no tuvieron menor incidencia de cáncer colo-rectal al final del estudio. Las críticas al trabajo esgrimen que la dosis administrada era demasiado

baja, la adherencia fue subóptima y la duración del seguimiento demasiada corta.

En 1954 hombres la relación entre ingesta de vitamina D y el riesgo de cáncer colorectal mos-

tró una correlación indirecta. Con aportes de vitamina D entre 6 y 94 UI por día el riesgo relativo

era 1.0 y cuando el aporte era entre 233 y 652 UI por día el riesgo relativo era 0.53 (P<0.05) (94).

En un reciente meta análisis de estudios prospectivos que analizaban la relación entre los niveles

séricos de vitamina D y el cáncer colorectal, los individuos con concentraciones de 25-hidroxivita-

mina D≤33 ng/ml tenían una incidencia 50% menor que los que tenían niveles ≤12 ng/ml (96).

Otro ensayo clínico prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo describe el

seguimiento de 1179 mujeres sanas post menopáusicas mayores de 50 años durante 4 años (127).

El primer objetivo a evaluar era la incidencia de fracturas y el segundo era la incidencia de cualquier

tipo de cáncer. Estas mujeres fueron seleccionadas al azar de una población rural en Nebraska (lati-

tud 41.4°N). Se asignó un grupo a recibir 1400-1500 mg de calcio, a otro a recibir la misma canti-

dad de calcio más 1100 UI vitamina D3 por día y a otro a recibir placebo. La incidencia de cáncer

fue menor en el grupo que recibió calcio más vitamina D (P 0.03). El riesgo relativo fue 0.402 (P

V I TA M I N A D


0.01). Cuando se analizaron sólo los cánceres que fueron diagnosticados luego del primer año, el

riesgo relativo fue 0.232 (CI: 0.09, 0.60; P 0.005). (Tabla 1)

Por último, se desarrollaron modelos animales para demostrar estas acciones de la vitamina D. Los

roedores no desarrollan cáncer de colon espontáneamente. Sin embargo, cuando se los somete a

una dieta denominada occidental que es rica en grasa y fósforo y baja en vitamina D, calcio, fibra y

folato, 25% lo desarrollan. Si se suplementa esta dieta occidental con calcio y vitamina D disminuye

significativamente la incidencia del mismo, sugiriendo que la vitamina D ejerce un rol protector

Todos estos datos sugieren fuertemente un rol beneficioso de la vitamina D sobretodo en la pre-

vención del cáncer de colon. Hay todavía muchos interrogantes como el nivel sérico óptimo para

lograr la prevención, el momento de la vida donde los niveles adecuados son protectores, la expo-

sición solar y la ingesta adecuada para lograrlo, las acciones de los distintos polimorfismos del recep-

tor de vitamina D, entre otros.

A principios de los años 80, el científico japonés Tatsuo Suda describió que al añadir calcitriol a célu-

25

1er. a 4to. año 2ndo. al 4to. año

Sitio Placebo Calcio solo Calcio+Vit D Placebo Calcio Solo Calcio+Vit D(288) (445) (446) (266) (416) (403)

Mama 8 6 5 7 6 4

Colon 2 0 1 2 0 0

Pulmón 3 3 1 3 2 1

Hematopoyético 4 4 2 4 4 2

Útero 0 2 1 0 1 0

Otros 3 2 3 2 2 1

Total 20 17 13 18 15 8

(6.9%) (3.8%) (2.9%) (6.8%) (3.6%) (2%)

Tabla 1:Tipos de cánceres en los distintos grupos de tratamiento: placebo, calcio solo o calcio con vitamina D, entre parén-

tesis la cantidad de pacientes por grupo. Las primeras tres columnas indican la incidencia en la totalidad del estudio, las tres

siguientes indican la incidencia entre el segundo y el cuarto año (127).

26

las malignas de leucemia incipiente las células se diferenciaban, maduraban y detenían su crecimien-

to (71). La cantidad de hormona necesaria para detener el crecimiento de tumores es demasiado

tóxica para utilizarla en seres humanos.

Las acciones antiproliferativas del calcitriol serían autócrinas y parácrinas y no endócrinas (105). El

colon, la próstata, la mama y otros tejidos expresan su propia 1α-hidroxilasa y producen la hormo-

na 1,25-dihidroxivitamina D localmente para controlar los genes que ayudan a prevenir el cáncer

manteniendo controlada la proliferación y diferenciación celular (97,101,102, 106,107). Si una célu-

la se maligniza, la 1,25-dihidroxivitamina D podría inducir su apoptosis y detener la angiogénesis,

reduciendo su potencial de sobrevida (102,104,108,110).

Los mecanismos moleculares por los cuales la vitamina D podría realizar estas acciones son fuente

de continuo estudio. Se ha reportado que el complejo calcitriol/VDR detiene el ciclo celular cance-

roso en la transición de G1 a G0. Lo realiza induciendo la expresión de factores inhibidores delcrecimiento celular como el p21 y el p27, lo que ha demostrado ser útil para detener el creci-

miento y promover la diferenciación en células del linaje monocito- macrófago (54,112). Estos inhi-

bidores de quinasas dependientes de ciclinas (el p21 y p27) se unen a las ciclinas e inhiben su acti-

vidad, funcionando como reguladores de la progresión del ciclo celular de la fase quiescente a la pro-

liferativa. La expresión del p21 está controlada rigurosamente por la proteína supresora de tumo-

res p53 (113). También inhibe factores de crecimiento tumoral como TGF alfa/EGFR sobre

expresados por ejemplo en los queratinocitos hiperplásicos psoriáticos (114).

Por último, in vitro se ha visto que la vitamina D induce C/EBP beta, un potente supresor del oncogen

de la ciclina D1 quien juega un papel clave en el desarrollo de los carcinomas epiteliales humanos (115).

Además de tener la capacidad de suprimir el crecimiento celular la vitamina D puede influir en la

regulación de la apoptosis. Hay hallazgos que demuestran que la vitamina D tiene propiedades tanto

pro apoptóticas como anti apoptóticas que son importantes en el normal desarrollo tisular y tam-

bién en la detección del crecimiento en desórdenes hiperproliferativos cancerosos y no cancero-

sos. Por ejemplo, en el tejido mamario normal ejerce un delicado equilibrio entre ambas funciones

antagónicas, lo que es requerido para el correcto desarrollo mamario durante el embarazo, la lac-

tancia y la involución post lactancia (116).

Modulación del Sistema Inmune

En 1993, S. Yang y otros científicos en el laboratorio de DeLuca encontraron que altas dosis de vita-

mina D administrada a ratas, las protegían de la inflamación normalmente asociada a heridas e irri-

tantes químicos. Esta inesperada propiedad inmunosupresora de la hormona sugirió una nueva

V I TA M I N A D


y amplia gama de posibilidades, incluyendo su utilización en el control de enfermedades autoinmu-

nes, infecciosas y en la tolerancia post trasplante (14).

La primera enfermedad autoinmune que se estudió fue la esclerosis múltiple, tomando la encefalo-

mielitis autoinmune como modelo animal. Esta enfermedad pudo ser eliminada en cualquier estadio

con dosis adecuadas de vitamina D administradas diariamente vía oral (77). Sin embargo, debido a

que estas dosis tan altas producen hipercalcemia severa, para el extensivo uso clínico en humanos

se necesitarían análogos.

En cuanto al conocimiento de los mecanismos involucrados ha habido grandes avances:

Relacionado a la respuesta inmune mediada por células, se sabe que la inducción del p21 (fac-

tor inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas) por el calcitriol es suficiente para conducir a los

monocitos hacia la diferenciación en macrófagos (84). Además, induce un factor de transcripción crí-

tico en las funciones anti bacterianas, virales y tumorales del macrófago, el C/EBP beta (85).

Entonces, junto con el estímulo de la diferenciación macrofágica, la inducción de la expresión del

C/EBP beta en estas células del linaje monocito-macrófago puede contribuir a la intensificación

mediada por la vitamina D de la defensa del huésped contra la infección bacteriana mediada por

células (86).

Estas acciones se ven ejemplificadas en la infección por el Mycobacterium tuberculosis. El IFN gama,

la citoquina que se eleva en proporción a la severidad de la tuberculosis, es un potente inductor de

1α-hidroxilasa macrofágica y por lo tanto de la producción local de calcitriol. En presencia de altos

niveles de IFN gama, la 1α-hidroxilasa pierde la inhibición por sus productos (se pierde el feedback

negativo del calcitriol sobre su propia síntesis) y también la mediada por la 24-hidroxilasa, su prin-

cipal vía catabólica (14). También se ha reportado que los monocitos y macrófagos expuestos a un

lipopolisacárido o al Mycobacterium tuberculosis aumentan la expresión del gen del receptor de vita-

mina D y del gen de la 1α-hidroxilasa (89). El aumento de la producción de 1,25-dihidroxivitamina

D estimula la síntesis de la catelicidina (cathelicidin), un péptido capaz de destruir el M. tuberculosisy otros agentes infecciosos. Cuando los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D caen por debajo de

20 ng/ml, el monocito o macrófago es prevenido de iniciar esta respuesta inmune innata, lo que

podría explicar por qué los afro americanos, que tienen alta prevalencia de insuficiencia de vitami-

na D, son más propensos a contraer tuberculosis que los blancos y suelen tener formas más agre-

sivas de la enfermedad (121).

En contraste con estos efectos estimuladores de los monocitos y macrófagos, el calcitriol actúa

como un agente inmunosupresor de los linfocitos y la respuesta humoral (87). Varias citoquinas

involucradas en las funciones de las células T son diana directa del calcitriol, incluyendo la IL-2 cuya

expresión génica es suprimida (122). Además, mantiene las células presentadoras de antígenos, fun-

27

28

damentales en imprimir tolerancia o inmunogenicidad en las células T, en un estado de inmadurez

previniendo el desarrollo de autoinmunidad (88).

Diabetes

En las ratas no obesas diabéticas, la deficiencia de vitamina D causa un marcado incremento en la

incidencia de la diabetes tipo 1 y disminuye el tiempo de latencia para su inicio. Altas dosis de cal-

citriol pueden evitar completamente el desarrollo de la enfermedad al prevenir la destrucción de las

células de los islotes (78).

El calcitriol modula genéticamente la expresión de calbindina, que podría controlar el eflujo intra-

celular de calcio en las células de los islotes, influyendo en la secreción de insulina (14). El hallazgo

de actividad de 1α-hidroxilasa en estas células sugiere la posibilidad del control autócrino de la

secreción insulínica por 1,25-dihidroxivitamina D (14).

Varios estudios sugieren que la suplementación con vitamina D en la infancia puede reducir el ries-

go de diabetes tipo 1. Un ensayo clínico realizado en Finlandia en 10.366 niños concluye que la suple-

mentación con vitamina D se asocia a una reducción del riesgo de diabetes tipo 1. Este grupo de

niños recibió 2000 UI/día de vitamina D durante el primer año de vida. Durante ese año se consta-

tó quienes lo recibían y quienes no (según el reporte de las madres). Treinta y un años después se

analizó la incidencia de diabetes tipo 1 en esta población, encontrándose 2 casos de diabetes tipo 1

en los 32 pacientes que no habían recibido la suplementación durante el primer año de vida, 12

casos entre los 1210 que la habían recibido irregularmente y 67 casos entre los 9124 que la habían

recibido regularmente. Estos datos indican una reducción del riesgo de casi un 80% en los niños

suplementados correctamente comparado con los niños que no habían cumplido la indicación (ries-

go relativo 0,22: 95% CI 0.05 a 0.89) (126).

En cuanto a la diabetes tipo 2, la evidencia epidemiológica sugiere que la hipovitaminosis D

podría influir en su incidencia. Se realizó un estudio prospectivo en 524 hombres y mujeres no

diabéticos entre 40 y 69 años seleccionados al azar en quienes se midió 25-hidroxivitamina D,

glucemia basal y a las dos horas, lípidos, insulina, antropometría y presión arterial de manera

basal y a los diez años. Los niveles basales de 25-hidroxivitamina D se asociaron inversamente

con el riesgo a diez años de hiperglucemia y resistencia a la insulina (163). Estos hallazgos con-

firman varios otros datos obtenidos en cortes transversales de muestras de pacientes con sín-

drome metabólico en las que se observaron correlaciones inversas entre los niveles de 25-hidro-

xivitamina D y la incidencia del síndrome (164). Los posibles mecanismos de estas observacio-

nes serían efectos directos de la hormona en la función secretora de las células de los islotes a

V I TA M I N A D


través de su receptor nuclear, efectos en la sensibilidad a la insulina a través de la regulación de

la expresión de su receptor por el calcio intracelular y/o efectos indirectos a través de proce-

sos anti inflamatorios (163).

Sistema renina angiotensina

El sistema renina-angiotensina juega un papel central en la regulación de la presión arterial, los elec-

trolitos y el control del volumen sanguíneo. Varios estudios epidemiológicos asociaron la hiperten-

sión y/o la alta actividad de renina plasmática con la inadecuada exposición solar o bajas concentra-

ciones de vitamina D (123,124). La 1,25-dihidroxivitamina D actúa como un modulador endócrino

negativo del sistema renina-angiotensina (117). En el ratón knock out para el receptor de vitamina

D, se observan aumentos marcados de renina y angiotensina II con hipertensión, hipertrofia cardía-

ca y aumento del consumo de agua (14).

Psoriasis

Los experimentos iniciales de Holick y sus colaboradores con la vitamina D han mostrado que la

aplicación tópica de la hormona es extraordinariamente efectiva para las lesiones psoriásicas.

Después de dos meses, las lesiones del 96.5% de los pacientes tratados tópicamente con una pre-

paración de calcitriol mejoraron sin efectos secundarios perceptibles.

Los queratinocitos psoriáticos hiperplásicos sobreexpresan factores de crecimiento tumoral como

el Kgf/EGFR que son inhibidos por el calcitriol (114).

Acción músculo esquelética

En la deficiencia de vitamina D se observan anormalidades electrofisiológicas en la contracción y

relajación muscular, debilidad músculo esquelética y atrofia muscular. Anteriormente se atribuían

estas alteraciones a la hipocalcemia pero en modelos animales se ha comprobado la acción directa

del calcitriol en el crecimiento y la diferenciación del tejido músculo esquelético (125). Se ha demos-

trado la presencia de VDR en el tejido muscular. En este tejido, la vitamina D activa la proteína kina-

sa C que promueve la liberación de calcio aumentando el pool de calcio que es esencial para la con-

tracción muscular. En los ancianos disminuye el número de VDR y de fibras tipo II presentes en el

músculo. Este tipo de fibras musculares rápidas son las más necesarias para evitar las caídas. En adul-

29

30

tos con osteomalacia las biopsias musculares muestran atrofia de fibras musculares tipo II e infiltra-

ción por grasa y fibrosis. Estos hallazgos mejoran con la suplementación con vitamina D. Lo anterior

explica por qué las personas ancianas suplementadas sufren menos caídas y pueden caminar y levan-

tarse de una silla más rápidamente (158).

VALOR ADECUADO DE VITAMINA D

La única manera de determinar si una persona tiene valores adecuados de vitamina D es medir la

concentración sérica de 25-hidroxivitamina D. Nunca se debe usar la 1,25-dihidroxivitamina D por-

que a medida que la persona se vuelve deficiente hay un aumento compensatorio de la misma pro-

ducido por el estímulo de PTH.

El concepto de un valor adecuado o suficiente de vitamina D está en plena revisión. Diferentes cate-

gorías han sido propuestas para clasificar el estado de vitamina D. La Deficiencia de vitamina D

conduce a osteomalacia, caracterizada por mineralización defectuosa del hueso (152). La

Insuficiencia de vitamina D, no tan severa como para producir osteomalacia, altera la homeosta-

sis del calcio, disminuyendo la absorción intestinal, pudiendo producir hiperparatiroidismo secunda-

rio, aumento del remodelado óseo con pérdida ósea y aumento del riesgo de fractura. La

Suficiencia de vitamina D sería el estado adecuado, con efectos sólo positivos en la homeostasis

del calcio. El rango de vitamina D que define estos distintos estadios está en continua discusión. La

distribución de los valores de 25-hidroxivitamina D en una población, si bien típica, no puede con-

siderarse dentro de la normalidad. Un valor de, por ejemplo, 12 ng/ml puede ser frecuente, pero no

“normal”. Para establecer el valor óptimo de esta hormona se han determinado varios parámetros

biológicos como el valor de vitamina D en el cual la paratohormona sérica alcanza máxima supre-

sión, el nivel en el cual se ve correlación positiva con los niveles densitométricos de cuello femoral,

los niveles requeridos para disminuir la tasa de fracturas de cadera, los niveles necesarios para que

no aumenten los marcadores óseos y últimamente, se están también teniendo en cuenta las accio-

nes no clásicas de la vitamina D.

Teniendo en cuenta el valor de PTH:

Los niveles de vitamina D están inversamente relacionados con los de PTH hasta que se llega a cier-

ta concentración de la vitamina donde la PTH llega a un nadir y queda estable. Esa concentración

es la indicada por los siguientes autores, entre otros, como el nivel adecuado de vitamina D:

• Dawson Hughes sugiere un valor de calcidiol de 44 ng/ml, valor por sobre el cual la PTH alcan-

za un valor óptimo (143).

V I TA M I N A D


• Krall ha observado que las variaciones estacionales de PTH desaparecen cuando el calcidiol es

38 ng/ml (144).

• Chapuy sugiere un valor de 31 ng/ml, por debajo del cual la PTH comienza a aumentar pobla-

cionalmente (145).

• Holick, Siris y colaboradores, estudiando 1536 mujeres posmenopáusicas norteamericanas que

recibían tratamiento para prevenir o tratar la osteoporosis, reportan un valor de 29,8 ng/mlpor debajo del cual la PTH comienza a incrementarse (146).

• Oliveri en su trabajo sobre 7 ciudades argentinas reporta que fue 27 ng/ml el valor de 25-hidro-

xivitamina D por sobre el cual la PTH comenzó a subir (142).

• Malabanan (147) sugiere que adultos de más de 49 años requieren un valor de 20 ng/ml para

obtener un valor óptimo de PTH. Los pacientes con valores basales de 20 ng/ml de 25-hidroxi-

vitamina D, luego de recibir 50.000 UI por semana de vitamina D2, no modificaron los niveles de

PTH.

Hay que remarcar también ciertas consideraciones, como que no en todos estos estudios se ha teni-

do en cuenta la ingesta de calcio de los individuos, que es otro parámetro fundamental que deter-

mina los valores de PTH. Además, es necesario aclarar que estos trabajos han usado distintos méto-

dos para medir 25-hidroxivitamina D, lo cual puede explicar parte de la gran variación en los valo-

res de corte. La diversidad de métodos bioquímicos utilizados durante los últimos 20 años, la falta

de un estándar de referencia internacional y la falta de un método de referencia de 25- hidroxivita-

mina D nos impone analizar en cada trabajo qué método se ha usado (153).

La asociación inversa entre 25-hidroxivitamina D y PTH sérica también existe en niños y adultos

31

Figura 10: Relación entre la 25-hidroxivitamina D y las con-

centraciones de PTH. Las concentraciones séricas de 25-

hidroxivitamina D se correlacionan de manera inversa con

las de PTH. Datos obtenidos en 122 mujeres de la ciudad de

Buenos Aires. (137)

32

jóvenes, siendo más estrecha que en los ancianos, requiriéndose en los últimos mayores niveles de

vitamina D para lograr la misma supresión de la PTH (148-151).

En conclusión, este parámetro para estimar los valores adecuados de vitamina no es el más firme.

Por otro lado, no todos los individuos con baja vitamina D presentan la esperada elevación de la

PTH. Sahora y colaboradores han mostrado usando un test de tolerancia al magnesio que pacien-

tes con baja vitamina D y niveles bajos a normales de PTH tienen una deficiencia de magnesio y res-

ponden a la suplementación del mismo con aumento de la PTH. Este autor estima que aproximada-

mente la mitad de pacientes con déficit de vitamina D también tendrían déficit de magnesio asocia-

do. Si esta suplementación tiene algún significado clínico aparte de desenmascarar el hiperparatiroi-

dismo secundario se desconoce (168).

Teniendo en cuenta la máxima absorción intestinal de calcio:

La vitamina D suprime los valores de PTH principalmente al incrementar el influjo de calcio absor-

bido en el intestino.

Heaney y colaboradores concluyeron que concentraciones de 25-hidroxivitamina D de 32 a 36ng/ml son requeridas para obtener la máxima absorción intestinal de calcio (154). Es necesario des-

tacar que en este trabajo se midió la absorción de calcio por métodos indirectos y no por el méto-

do “gold standard” que utiliza calcio radioactivo. Cuando los niveles de vitamina D se incrementan

de 20 a 32 ng/ml, el transporte intestinal de calcio aumenta de 45 a 65%. La evidencia actual mues-

tra que la absorción intestinal de calcio aumenta en relación directa al incremento de los niveles de

vitamina D hasta que se alcanza un plateau aproximadamente al alcanzar los 33 ng/ml (168).

Teniendo en cuenta los efectos en la masa ósea:

Bischoff-Ferrari, Dawson Hughes y colaboradores reportaron una asociación positiva entre los valo-

res densitométricos en cadera total y los niveles de 25-hidroxivitamina D entre 36 y 40 ng/ml en

13.432 hombres y mujeres mayores de 20 años que participaron del estudio NHANES III (155).

Teniendo en cuenta los valores necesarios para prevenir la fractura de cadera:

El mayor beneficio que puede ser obtenido de una adecuada suplementación con vitamina D es la

prevención de fracturas. Chapuy demostró en una población añosa que la suplementación con cal-

cio y vitamina D en la prevención de fractura de cadera es efectiva si se alcanza un valor de 42ng/ml (156). Estos autores comprobaron una disminución de la incidencia de fracturas de fémur

proximal, en el 43% de los tratados con dosis fisiológicas de ergocalciferol en relación a placebo.

Un grupo de expertos publicó una revisión sobre varios trabajos diseñados para evaluar la preven-

ción de fracturas con la suplementación con vitamina D (161). Los estudios que demostraron pre-

venir las fracturas con la suplementación presentaban valores séricos de 25-hidroxivitamina D entre

28,4 y 39,6 ng/ml, mientras que con 21,6 ng/ml no se obtuvieron resultados significativos.

V I TA M I N A D


Probablemente la suplementación con calcio también tuvo su papel en la prevención.

Teniendo en cuenta sus acciones no clásicas:El campo de estudio de las acciones no clásicas de la vitamina D como vimos previamente está en

continua evolución. Probablemente, todavía no haya evidencia suficiente para poder recomendar un

valor de corte por debajo del cual se pierden los beneficios pleiotrópicos de esta hormona pero no

parecerían ser muy diferentes a todas las otras acciones que venimos describiendo. Sí hay cierta evi-

dencia en cuanto a los efectos en el músculo esquelético y la prevención de caídas:

• Un estudio de corte transversal en 4100 personas mayores de 60 años ambulatorias sugiere que

concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D mayores a 40 ng/ml eran necesarias para opti-

mizar la función del músculo esquelético de las extremidades inferiores (velocidad en la camina-

ta y velocidad en levantarse de la silla) (158).

• Bischoff y colaboradores reportaron en un estudio randomizado que aumentando los niveles de

vitamina D de 12 a 26 ng/ml se observaba una disminución en el número de caídas en mujeres

ancianas institucionalizadas (159).

• Un meta análisis de cinco estudios controlados con placebo incluyendo 1237 participantes

encontró que la suplementación con vitamina D disminuyó el riesgo de la primera caída en un

22% (160).

Resumiendo, el consenso actual del valor óptimo de 25-hidroxivitamina D es muysuperior al tradicional corte de 10-12 ng/ml, y para la mayoría de los autores prome-dia los 30 ng/ml. Se considera déficit de vitamina D a los valores por debajo de 10 ng/ml e insu-

ficiencia entre 10 y 20 ng/ml.

PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPÚBLICAARGENTINA

Teniendo en cuenta las anteriores definiciones, innumerables estudios han reportado que la deficien-

cia de vitamina D es una epidemia en todo el mundo (121). En nuestro país también existen nume-

rosos estudios sobre los niveles de vitamina D y todos coinciden en marcar un alto porcentaje de

niveles insuficientes y deficientes de vitamina D (129-142). Los niños y los ancianos son las pobla-

ciones con más riesgo pero los jóvenes no están exentos.

Seleccionamos algunos trabajos para ejemplificar la situación en nuestro país. Como era esperable,

la población de ancianos institucionalizados es uno de los grupos más deficientes de esta vita-

mina. En el conurbano bonaerense se estudiaron 67 ancianos institucionalizados con una edad pro-

33

34

medio de 81,9 años (69 a 99 años). Presentaban niveles críticos de vitamina D en invierno con pro-

medios inferiores a 10 ng/ml, y durante el verano no superaban los 15 ng/ml. Se verificó en esa

población que niveles de 25-hidroxivitamina D inferiores a 10 ng/ml se asociaban a menor densidad

ósea en el radio y a remodelación ósea más alta (136).

En cuanto a los jóvenes, tampoco están exentos de riesgo. En la ciudad de Buenos Aires, se evalua-

ron 76 hombres y mujeres de 29.8±6.6 años, mediante la medición de 25-hidroxivitamina D, para-

tohormona medio-molecular y marcadores del metabolismo óseo y mineral (129). En invierno

15.9% de los jóvenes presentaban valores menores de 10 ng/ml. En verano se observó un incremen-

to de la 25-hidroxivitamina D aunque los niveles circulantes no superaron los 40 ng/ml. La remode-

lación ósea se incrementó en invierno.

Una publicación más reciente dividió al país en tres zonas: Norte, incluyendo las provincias de

Corrientes (latitud 27°) y Tucumán (latitud 26°); zona Central, incluyendo las provincias de Buenos

Aires (latitud 34°) y Mendoza (latitud 32°); y zona Sur, con las ciudades de Bariloche (latitud 41°),

Comodoro Rivadavia (latitud 45°) y Ushuaia (latitud 55°) (142). Se evaluaron 339 pacientes sanos

ambulatorios mayores de 65 años de edad a fines del inverno y comienzos de la primavera (15

de Agosto a 15 de Octubre). Incluyeron 226 mujeres y 113 hombres. El porcentaje de personas con

niveles de 25-hidroxivitamina D menor de 20 ng/ml fue 52% en la zona Norte, 64% en la zona cen-

tral y 87 % en la zona Sur. (Tabla 2).

Este estudio concluye que todo a lo largo de los 3700 km que abarca nuestro país, partiendo de

22°y llegando hasta 55° de latitud, se puede estimar que más de la mitad de sus habitantes sanos

mayores de 65 tienen niveles insuficientes en invierno.

V I TA M I N A D

Región 25OHD ng/ml % ≤10ng/ml % 10 a 20ng/ml % ≤20 ng/ml

Norte 20.6 ±7.4 2 50 48

Centro 17.8 ±8 12 52 36

Sur 14.3 ±5.6 13 75 12

Tabla 2: Niveles promedio de 25-hidroxivitamina D en la población argentina de adultos mayores de 65 años según la región.

Se expresan como X+- DE. Porcentajes de la población con niveles de deficiencia (menor de 10 ng/ml), insuficiencia (entre

10 y 20 ng/ml) e iguales o mayores de 20 ng/ml. Adaptado con permiso de Plantalech: Mapa de la Hipovitaminosis D en

Argentina (128).


RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD

Este es otro tema de gran discusión. Actualmente en los Estados Unidos la dosis recomendada dia-

ria de vitamina D es (93):

• 200 IU/día para niños y adultos hasta los 50 años de edad,

• 400 IU/día para individuos de 51 a 70 años y

• 600 IU/día para aquellos mayores de 70 años.

En Europa, recomiendan 400 IU/día en individuos mayores de 65 años (93).

Expertos en el tema como R. Vieth, H. Bischoff-Ferrari, B. J Boucher, B. Dawson-Hughes, C. F Garland,

R. Heaney, M. Holick, B W Hollis, C. Lamberg-Allardt, J. McGrath, A. W Norman, R. Scragg, S. J Whiting,

W. C Willett y A. Zittermann coincidieron en que estas recomendaciones deben ser actualizadas

según la nueva evidencia científica disponible (97).

La mayoría de los expertos considera que sin una adecuada exposición solar, los niños y los adultos

requieren entre 800 IU a 2000 UI de vitamina D por día (97,101,102,108).

La dosis máxima tolerable (“Tolerable Upper Intake Level”) es la mayor dosis diaria que puede ser reco-

mendada en adultos sanos para uso crónico sin que esto signifique un riesgo para la salud. En el caso

de la vitamina D este riesgo se resume en la posibilidad de hipercalcemia. La dosis máxima tolerable

actualmente para la vitamina D está estipulada en 2000 IU/día. Sin embargo, Reinhold Vieth hace el

siguiente razonamiento: si la simple exposición solar puede proveer a un adulto una cantidad de vitami-

na D equivalente a la ingesta de 10000 UI, esta cantidad debería ser considerada intuitivamente una

dosis segura (167). Varios estudios demuestran que esta dosis de 10000 UI/día de vitamina D3 puede

ser ingerida por largos períodos de tiempo sin riesgo de causar toxicidad (109). El mecanismo que limi-

ta la seguridad de la vitamina D es la capacidad de unión a su proteína transportadora sérica y la habi-

lidad para suprimir a la 1α-hidroxilasa. Inicialmente, a medida que aumenta la 25-hidroxivitamina D, la

1α-hidroxilasa renal produce mayor cantidad de sustrato por unidad de enzima. Si la concentración plas-

mática de 25-hidroxivitamina D continúa aumentando la cantidad de esta enzima es regulada en menos

y aumenta la inactivación por la 24-hidroxilasa. Sin embargo, si las concentraciones de 25-hidroxivitami-

na D continúan aumentando (y recordemos que la 25-hidroxilación hepática no es saturable) se puede

llegar un nivel en que estos mecanismos sean sobrepasados y no puedan ser regulados. Por otro lado,

cuando la concentración de 25-hidroxivitamina D es inapropiadamente alta supera la capacidad de la

proteína de transporte, desplazando al calcitriol y aumentando demasiado la concentración libre de este

último. Esto ocurre con niveles de 25-hidroxivitamina D de al menos 240 ng/ml.

No recomendaremos ningún plan específico de suplementación debido a que cada autor recomien-

da distintas posologías según su experiencia y los preparados comerciales que haya disponibles en

35

36

su país, de manera artesanal. Teniendo en cuenta que para aumentar 4 ng/ml la concentración de cal-

cidiol deben darse 400 UI diarias, si tenemos un paciente por ejemplo con 10 ng/ml de 25-hidroxi-

vitamina D y queremos llevarlo a valores óptimos de 30 ng/ml deberá recibir 2000 UI/día de vita-

mina D3 o la D2 equivalente (alrededor de 6000 UI).

Algunos números a tener en cuenta:• Cada 40 UI /día de vitamina D3 aumenta 0.4 ng/ml la concentración de 25-hidroxivitamina D

• 1nM equivale a 0.4 ng/ml.• Los niveles deseables actuales están cercanos a 30 ng/ml.

V I TA M I N A D


CONCLUSIÓN

La exposición solar y la síntesis de vitamina D fueron claves en la evolución de los vertebrados

terrestres. A medida que los animales dejaban el océano y se aventuraban en la tierra necesitaban

un sistema hormonal que les permitiera adaptarse al nuevo ambiente pobre en calcio. Garantizar la

demanda de calcio era fundamental por su importancia en las necesidades metabólicas y para la rigi-

dez del esqueleto que permite la deambulación (171). Es por eso que hay quienes dicen que la vita-

mina D puede ser una de las hormonas más antiguas.

Millones de años después, a medida que se poblaban regiones más lejanas al Ecuador la pigmenta-

ción de la piel fue disminuyendo para permitir la suficiente formación de vitamina D para mantener

la homeostasis del calcio y un esqueleto saludable.

Sin embargo, debido al estilo de vida actual la hipovitaminosis D tiene una alta prevalencia en la

población en general, siendo de particular riesgo en los niños y las personas de mayor edad.

No sólo produce raquitismo en los niños, y osteomalacia y osteoporosis en adultos, sino que puede

tener efectos negativos sobre la salud a largo plazo. Las posibles consecuencias del déficit crónico

incluyen riesgo aumentado de sufrir enfermedades autoinmunes, hipertensión arterial y algunos

tipos de cáncer.

Aunque es difícil obtener adecuadas cantidades de la dieta y la exposición solar tiene sus riesgos, la

suplementación es simple y segura.

Evidentemente, la historia de la vitamina D no terminó cuando se encontró la cura del raquitismo.

Ha habido importantes descubrimientos sobre sus mecanismos de acción y lo más sorprendente es

sin duda la posible implicancia de sus acciones no calcémicas. Hasta parece que en algunos aspec-

tos, la historia de esta hormona está por empezar.

37

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REFERENCIAS

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California, Riverside. “History of Vitamin D.”

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