‹Nº›

Módulo 5:

Vitamina D y Activadores

del receptor de vitamina D

‹Nº›

Objetivos de aprendizajeObjetivos de aprendizaje

Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Al finalizar esta actividad, los participantes podrán

• Resumir el proceso de síntesis de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25D)

• Describir algunos de los efectos de la activación del receptor de vitamina D (RVD) dentro del cuerpo

• Describir las diferencias entre los activadores selectivos y no selectivos del RVD

• Describir los resultados de los ensayos clínicos que comparan los efectos de calcitriol, doxercalciferol y paricalcitol

• Describir la función de la 1,25D en la calcificación vascular

• Revisar las recomendaciones de las pautas para K/DOQI y KDIGO para tratar una HPT elevada y una deficiencia de 1,25D en pacientes con ERC

‹Nº›

Receptores de vitamina D (RVD) y

activadores del receptor de vitamina D (ARVD)

‹Nº›

Células del parénquima hepático

Hepático

Sistema Nervioso CentralNeuronas del cerebro

Suprime la síntesis y la secreción de la HPT y controla la hiperplasia

Paratiroides

Riñón/Sistema renal

Intestino

Huesos

Sistema cardiovascular

Páncreas

Sistema inmunológico

Túbulos distales y proximales, conducto recolectorReabsorción de Ca y fosfato

Absorción de Ca y fosfato Gastrointestinal – esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon

Absorción de Ca y fosfato Osteoblastos, osteocitos, condrocitos

Antiproliferación y diferenciación, inhibición de renina/angiotensina II Células musculares lisas vasculares, células endoteliales

Síntesis y secreción de insulina Células β pancreáticas

Efectos inmunomoduladores en las células T, células B, macrófagos, monocitos, linfocitos, timo, médula óseaPiel, mamas, folículos del pelo

Epidermis/Extremidades

MúsculoMúsculo estriado

ReproductivoTestículos, ovarios, placenta, útero,

endometrio, saco gestacional

Ubicaciones del RVD

Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175.Wang TJ, et al. Circulation. 2008;117:503-511.Wolf M, et al. Kidney Int. 2007;72:1004-1013.

‹Nº›

Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS

Insuficiencia renalDisminución de la función de la masa renal

Toxicidad sistémica

• Sistema nervioso

• Cardíaco

• Endocrino

• Inmunológico

• Cutáneo

Enfermedad ósea

• Desmineralización

• Fracturas

• Osteítis fibrosa

• Dolor en los huesos

Disminución de la activación del RVD

Aumento de P

Disminución de Ca

HPT elevada

Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.Tomasello S. Diabetes Spectrum. 2008;21:19-25.

‹Nº›

"La disminución de la activación del RVD es un factor fisiopatológico principal en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) y contribuye a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad renal crónica (ERC)".

– Cozzolino et al., 2009

Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS (continuación)

Cozzolino, M, et al. Contrib Nephrol. 2009;163:213-218.

Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175.Moe SM. Prim Care. 2008;35:215.

RVD

RVD

RXR

Unión del ligando (1)

Heterodimerización (2)

Unión de ADN

ARN Pol II

CoReg

Control transcripcional

ARN Pol II

Núcleo

RVD

RVD

RVD

RXR

RXR

B

ERVD

Citoplasma

RXR = Receptor X retinoideERVD = Elementos de respuesta de la vitamina DARN pol II = Ácido ribonucleico polimerasaCoReg/B = Coactivadores de transcripción nuclear

Activador del RVD

Mecanismo de acción del activador del RVD

(3) (4)

1. El activador del RVD se une al RVD y produce un cambio conformacional

2. El receptor aglutinado interactúa con el receptor X retinoide (RXR) para formar un heterodímero

3. El heterodímero se une a los elementos de respuesta de la vitamina D (ERVD) en las regiones promotoras de los genes

4. El heterodímero actúa como un coactivador transcripcional

7

‹Nº›

Clasificación de ARVD

‹Nº›

Ergocalciferol (Vitamina D2) y Colecalciferol (Vitamina D3)

• El ergocalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D2 — ó 1,25D

CH2

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

Ergocalciferol

KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

1α,25(OH)2D2 y 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) tienen una actividad biológica equivalente y ambos pueden denominarse 1,25D

• El colecalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D3 (calcitriol; 1,25D)

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3

Colecalciferol

‹Nº›

Interferencia de la ERC con la síntesis de calcitriol

25(OH)D3

Calcidiol

1α,25(OH)2D3

Calcitriol

Enzima del hígado

25-hidroxilasa

Enzima del riñón

1α-hidroxilasa

Vitamina D3

Colecalciferol

1era hidroxilación

2da hidroxilaciónERC

Bailie GR, et al. Semin Dial. 2002;15:352-357.

‹Nº›Chandra P, et al. Endocr Pract. 2008;14:10-17.

Efectos del colecalciferol sobre la 1,25D y Niveles de la HPT durante las etapas 3 y 4 de la ERC

• Estos resultados indican que el ergocalciferol y el colecalciferol corrigen la deficiencia de 1,25D pero tienen poca eficacia para reducir la HPT a los niveles objetivo y es posible que se requiera un tratamiento con activadores selectivos del RVD

Colecalciferol (n=10) (50.000 UI una vez por semana)

Placebo (n=10)

*

0 6 12

20

40

60

80

Tiempo (semanas)

Med

ia g

eom

étric

a 1,

25D

(n

g/m

L)

*P<0,001

*

00 6 12

150

250

350

450

550

Tiempo (semanas)M

edia

geo

mét

rica

de H

PT

(p

g/m

L)

NS

‹Nº›

Comparación de los compuestos de la 1,25D con los activadores del RVD para el tratamiento de la ERC

Compuestos de la 1,25D (Activadores no selectivos del RVD)

• Activos

– Calcitriol (1,25(OH)2D3)

• Requieren activación

– Vitamina D2 (ergocalciferol) activación a través del hígado y los riñones

– 1α-(OH)D2 (doxercalciferol) activación a través del hígado

– Vitamina D3 (colecalciferol) activación a través del hígado y los riñones

– 25(OH)D3 (calcidiol) activación a través de los riñones

– 1α-(OH)D3 (alfacalcidol) activación a través del hígado

Activadores selectivos del RVD

• Activos

– Paricalcitol (19-nor-1,25(OH)2D2)

– Maxacalcitol (22-oxacalcitriol)

Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008; epub Sep 4.Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984.

Los activadores selectivos del RVD no son compuestos de la 1,25D• Los análisis comerciales de vitamina D miden la D3 y tienen una

reacción cruzada con la D2

– El paricalcitol y el maxacalcitol no pueden detectarse mediante un análisis de vitamina D; son moléculas diferentes.

• Las pruebas sugieren que el paricalcitol reduce la 1,25D

– Estudio de observación, transversal y unicéntrico en 223 pacientes que reciben hemodiálisis.

– Los pacientes que recibieron paricalcitol mostraron niveles significativamente menores de 1,25D, pero valores de 25D iguales a los demás pacientes (P<.001)

• La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reclasificado el paricalcitol; de un análogo de la vitamina D pasó a ser un agente antiparatiroideo

Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984. Frazao JM, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:550-561. Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:611-618.OMS. 2009; http://www.whocc.no/atcddd/new_atc_ddd.html. 12

‹Nº›

Diferencias entre los activadores del RVD

Compuestos de la 1,25D (No selectivos)

• Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT

• Efectos potentes sobre la absorción intestinal de Ca, la movilización del Ca óseo y los niveles de P

• Se unen al RVD nuclear y pueden aumentar o disminuir la transcripción de genes en todos los tejidos con RVD

Activadores selectivos del RVD

• Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT

• Tienen poco efecto sobre la absorción intestinal o la movilización ósea de Ca y P

• Pueden producir cambios conformacionales distintivos en el RVD para producir acciones específicas de los genes

Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.

Ejemplos de compuestos de 1,25D

OHHO

OH

OHHO OHHO

Utilizados para tratar

• HPTS en la ERC antes de la diálisis

• Osteoporosis

• Hipocalcemia

Utilizados para tratar

• HPTS en la ERC

• Osteoporosis

• Hipocalcemia

Calcitriol*

1 ,25-dihidroxivitamina D3

• Activador endógeno del RVD

Alfacalcidol* / Doxercalciferol

1 -hidroxivitamina D3 / D2

• Profármacos convertidos a 1,25D

Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

*No fue aprobado para el tratamiento de HPTS 14

‹Nº›

Seguridad y eficacia de calcitriol

• Activador endógeno del RVD

• Promueve la síntesis ósea

• Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P

• El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca en suero, P en suero y de Ca x P

• Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular

Kovesdy CP, et al. Arch Internal Med. 2008;168:397-403.Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490.

‹Nº›

Seguridad y eficacia del doxercalciferolSeguridad y eficacia del doxercalciferol• Profármaco de la vitamina D2 sintética (1 -(OH)D2) que se activa a través del

metabolismo en el hígado

• Reduce significativamente la HPT y fue utilizado para tratar el hiperparatiroidismo

• Promueve la síntesis ósea

• Tiene una actividad calcémica menor al calcitriol, pero también aumenta el Ca y P en suero

– Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P

– El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca, P y Ca x P en suero

• Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular

Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

‹Nº›

Tratamiento con doxercalciferol en Tratamiento con doxercalciferol en pacientes con HPTSpacientes con HPTS

Coburn JW, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:877-890.

HPTi en plasma (cambio %; media ± SE)

*P<0,05

**P<0,01

Semanas de tratamiento

Efectos secundarios del tratamiento del HPTS con 1,25D• La 1,25D puede elevar el Ca y el P

• El alfacalcidol puede aumentar significativamente el Ca

• Los niveles altos de Ca y P se asocian con la calcificación vascular y con un aumento en la morbilidad y mortalidad en la ERC

• La interrupción del tratamiento con los compuestos de la 1,25D pueden producir

– Falta de la activación esencial del RVD

– Aumento de la HPT

– Afectación del control futuro del HPTS

Andress D. Drugs. 2007;67:1999-2012.Gonzalez MT, et al. Nephron Clin Pract. 2008;108:c141-c147.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. Tominaga Y, et al. World J Surg. 1996;20:744-750. Tokumoto M, et al. Kidney Int. 2002;62:1196-1207. Yano S, et al. Kidney Int. 2000;58:1980-1986. 18

Activadores selectivos del RVD

• Activador selectivo del RVD

• No se metaboliza a 1,25D

• Diseñado para actuar de forma selectiva sobre la paratiroides a fin de reducir la HPT

• Modificaciones moleculares en el anillo A

• La modificación en el anillo A reduce los efectos sobre el Ca y el P

• Disminuye la expresión intestinal del RVD

• Ha sido aprobado para tratar el HPTS en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC

Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301.Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.

OHHO

OHParicalcitol

19-nor

19

‹Nº›

Seguridad y eficacia de paricalcitol• Reduce significativamente la HPT con pocos efectos sobre la absorción

intestinal de Ca y P

• Posee un tercio de la potencia del calcitriol para reducir los niveles de HPT, y solo un décimo de la potencia del calcitriol para estimular la absorción intestinal y la resorción ósea de Ca y P

• Es efectivo en pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol

• Reduce significativamente la HPT en pacientes en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC

• Reduce significativamente la proteinuria en pacientes en las etapas 3 o 4 de la ERC

• Promueve la síntesis ósea con una liberación de Ca mucho menor que la observada con calcitriol o doxercalciferol

• Produce elevaciones de Ca, P y Ca x P en suero mucho menores que el calcitriol o el doxercalciferol

Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301.Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

‹Nº›

Eficacia del paricalcitol

El paricalcitol induce menos hipercalcemia que el calcitriol

Brown AJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2000;11:2088-2094.

Calcitriol

Paricalcitol

21

Au

men

to d

e C

a en

su

ero

, mg

/dl

Días de tratamiento

Absorción diferencial de calcio y fósforo con activadores del RVD

N=21*P<0,01 versus ratas tratadas con el vehículo †P<0,01 versus ratas tratadas con paricalcitol

Abs

orci

ón d

e C

a ca

da 2

4 h

(%)

10

15

20

25

30

35

40

Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol10 ng 100 ng 100 ng

*† *†

Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62:1277-1284.

Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol10 ng 100 ng 100 ng

Abs

orci

ón d

e P

cad

a 24

h (

%)

*†

30

35

40

45

50

25

*†

El paricalcitol inhibe la liberación de HPT sin alterar la absorción intestinal de Ca y P

22

*P<0,001

Resultado principal Pacientes (%) con 2 reducciones consecutivas de la HPTi de ≥30% del valor de referencia

Paricalcitol Placebo

Cambio desde el valor de referencia a la última visita del tratamiento

El paricalcitol oral reduce la HPT en pacientes que reciben HD y DP

88

100

83

13

0

16

0

20

40

60

80

100

120

Todos lospacientes

PD HD

Pac

ient

es (

%)

**

*

-27,8-21

-43,9

20,4 22,4

14,1

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

Todos lospacientes

HD PDC

amb

io m

edio

del

% d

e H

PT

i

**

*

Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106.24

Semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio

PlaceboParicalcitol

P<.001 en cada momento1000

900

800

700

600

500

0 2 4 6 8 10 12

HP

Ti m

edia

(pg

/mL)

400

300

10

9

8

7

6

5

0 2 4 6 8 10 12

5

4

3

8

7

6

10

9

P

Ca

P m

edio

en

suer

o (m

g/dL

)

Ca

med

io e

n su

ero

(m

g/dL

)

11

• No se observan diferencias importantes en el P

• Ca x P <55 mg2/dL2 en total

• No se observó una diferencia significativa entre los grupos del tratamiento en relación con la proporción de sujetos que desarrollaron una hipercalcemia clínicamente significativa (paricalcitol 2% versus placebo 0%)

Efectos del paricalcitol oral sobre el calcio y el fósforo en los pacientes que reciben HD con HPTS

Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106.25

Hipercalcemia posterior al tratamiento con calcitriol y paricalcitol

Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490.

Hipercalcémicos o Ca x P >75al menos una vez durante el tratamiento

Hipercalcémicos o Ca x P >75por al menos 2 extracciones de sangre consecutivas

Hipercalcémicos por al menos 2extracciones de sangre consecutivas o Ca x P >75 por al menos 1 periodo de 4 extracciones consecutivas

Resultado

Pacientes (%) que experimentan el resultado

P=0,008

P=0,034

P=0,519

26

‹Nº›

Efectos del paricalcitol sobre la HPT, el calcio y el fósforo en pacientes resistentes al calcitriol*

Llach F, Yudd M. Am J Kidney Dis. 2001;38(suppl 5):S45-S50.

* Los pacientes definidos como resistentes al calcitriol han sido tratados durante al menos 6 meses con calcitriol intravenoso sin lograr un control del HPTS (HPT media = 901 ± 58 pg/mL)

HP

Ti,

mg

/dl

Ca, F

osf, m

g/d

l

Valor de referencia 6 meses 12 meses 16 meses

HPTi

Calcio

Fósforo

Paricalcitol oral para el hiperparatiroidismo en las etapas 3 y 4 de la ERC

• Se realizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados, de fase 3,controlados por placebo, en pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC con HPTS

• 220 pacientes recibieron paricalcitol oral

• Ocurrieron al menos 2 reducciones consecutivas en los niveles de la HPTi del 30% o más en el 91% de los pacientes tratados con paricalcitol en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo

• No se observaron diferencias significativas en relación con la ocurrencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y en los niveles altos de Ca x P0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Paricalcitol

Placebo

Pac

ient

es,

%

2 ↓ ≥30% HPTi consecutivas

4 ↓ ≥30% HPTi consecutivas

HPTi <110

Coyne D, et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:263-276.

91%

13%

74%

0%

75%

12%

28

‹Nº›

Hospitalizaciones por diversas causas en Hospitalizaciones por diversas causas en pacientes tratados con paricalcitolpacientes tratados con paricalcitol

Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.

Población con intención de tratar

Población que continuó en el tratamiento inicial

Hos

pita

lizac

ione

s

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-2

-4

-6

-8

-10

Día

s en

el h

ospi

tal

-0.642

-0.846

-6.84

-9.17

Hubo 9.17 menos días en el hospital por año y 0.846 menos hospitalizaciones por año en los pacientes que continuaron su tratamiento con paricalcitol en comparación con calcitriol

‹Nº›

Hospitalizaciones en pacientes tratados con Hospitalizaciones en pacientes tratados con paricalcitol y calcitriolparicalcitol y calcitriol

Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.

N=11.443

01020304050607080

Pacienteshospitalizados

Todas lashospitalizaciones

relacionadas con laHPT

Calcitriol

Paricalcitol

Pac

ient

es,

%

75.2

59.653.1

39.9

(n=6832)

(n=4611)

‹Nº›

Supervivencia de 2 años en pacientes que reciben HD tratados con paricalcitol

238 229 277 358 555HPT de referencia

(pg/mL)

0 1-4.99 5-9.99 10-14.99 ≥15

Dosis de paricalcitol administrada (μg/semana)

Tas

a de

am

enaz

a de

mue

rte

por

dive

rsas

cau

sas

0.6

0.8

1

Sin ajusteCasos mixtos

Casos mixtos y DISC

DISC: desnutrición-inflamación-síndrome de caquexia

Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.

‹Nº›

Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con paricalcitol en comparación con pacientes tratados con paricalcitol en comparación con pacientes tratados con calcitriolcalcitriol

Teng M, et al. NEJM. 2003;349:446-456.

Pacientes que continuaron con la misma terapia Pacientes que cambiaron de terapia

P<0,001

P=0,04

Meses

Su

per

vive

nci

a (%

)

Meses

Su

per

vive

nci

a (%

)

Meses

Su

per

vive

nci

a (%

)

Meses

Cambio a paricalcitol

Cambio a calcitriol

‹Nº›

Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD

Objetivos del estudio

• Se estudió el efecto del paricalcitol intravenoso sobre la percepción de la calidad de vida (CDV) en pacientes que reciben HD con HPTS

• La CDV se evaluó en 16 pacientes a través del cuestionario SF36

Resultados

• Con el tiempo, con paricalcitol se observó una importante mejora en la percepción de la CDV en todos los dominios del cuestionario SF36

• La puntuación promedio del SF36 aumentó de 70 al comienzo del estudio a 84 al final del estudio (P<0,0006)

Conclusiones

• Se asoció al paricalcitol con una mejora en la CDV subjetiva en todos los dominios del cuestionario SF36

Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.

‹Nº›

Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD (continuación)

“Mediante este estudio se pudo verificar que el paricalcitol contribuye de manera positiva a la percepción del paciente en relación con su CDV. El paricalcitol reduce el dolor y le da al paciente la posibilidad de continuar siendo una persona independiente y útil (que es lo que más los afecta).”

– Arango, 2009

Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.

‹Nº›

Efectos cardiovasculares y renales de los ARVD

‹Nº›

Síndrome cardiorrenal (SCR)

Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

• Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano afectado puede ser el corazón o el riñón

• Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca

• Los principales indicadores son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI)

• Se divide en 5 subtipos

– Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del riñón

– Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC progresiva

– Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca aguda

– Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos

– Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos agudos o crónicos

‹Nº›

Efectos sobre los genes relacionados con la calcificación vascular

Control Calcitriol

Doxercalciferol Paricalcitol

*P<0,05 versus vehículo †P<0,01 versus paricalcitol ‡P<0,05 versus paricalcitol

Doxer = doxercalciferol

*†

‡

Control0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Ru

nx2

mR

NA

/GA

PD

H m

RN

A

Vehículo Calcitriol Doxer Paricalcitol

Expresión del gen de formación ósea en la aorta

Coloración von Kossa

Mizobuchi M, et al. Kidney Int. 2007;72:709-715.

Efectos in vivo del calcitriol y del paricalcitol sobre la calcificación aórtica

Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;2007:860-866.

Calcificación aórtica en (A) animales de control, (B) animales tratados con paricalcitol y (C) animales tratados con calcitriol

40

80

120

160

Control Paricalcitol Calcitriol

µg

de

Ca

po

r m

g d

e P

rote

ína

*

*P<0,01

Ca en aorta

38

Efectos de la activación del RVD sobre las mediciones cardiovasculares en pacientes que reciben HD

• 76 pacientes que reciben HD (43 hombres, 33 mujeres, de 26 a 85 años) con HPTi >300 ng/mL

• Los niveles de Ca x P y HPTi al inicio y a los 6 meses fueron similares, pero fueron significativamente menores con paricalcitol a los 12 meses

• La mejora en la presión arterial media (PAM) y la HVI (gravedad determinada por el IMVI y el posterior espesor de pared) fueron significativas en los pacientes tratados con paricalcitol a los 12 meses

Yakupoglu U, et al. Congreso Mundial de Nefrología. 2009, Milán. M550.

45.4 46.045.754.5

0

20

40

60

Ca x P

178

555

237

610

0

200

400

600

800

HPT (ng/L)

22

4145

50

0

20

40

60

HVI (%)

Paricalcitol (n=36) Calcitriol (n=40)

P=0,02

P=0,02

P=0,03

Inicial 12 meses Inicial 12 meses Inicial 12 meses

Presencia de HVI definida como IMVI >135 g/m2 en hombres y >110 g/m2 en mujeres

40

Activadores del RVD en el SCR• Se ha descubierto que los activadores selectivos del RVD reducen la

HVI

• Se ha demostrado que el paricalcitol previene la calcificación arterial a diferencia del calcitriol y el doxercalciferol, que pueden promover la calcificación

• El tratamiento con calcitriol y paricalcitol parece producir efectos diferentes sobre la calcificación a pesar de los niveles similares de Ca y P en suero

• Los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral

• Los activadores selectivos del RVD no parecen tener efectos adversos sobre la función renal a menos que ocurra una hipercalcemia

Andress DL. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:179-183.Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;22:860-866.Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8.Moe SM. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 2):V95-V99. 41

Resultado secundario: Una dosis de 2 μg/día de paricalcitol reduce la excreción de albúmina en la orina de 24 horas

P=0,015 versus placebo

De Zeeuw, et al. Lancet. 2010.

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Po

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‹Nº›

Pautas de tratamiento

K/DOQI: Prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC

En pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC

• Si la HPTi se encuentra sobre el rango objetivo, medir 25(OH)D

– Si es normal, repetir la medición de forma anual– Si 25(OH)D <30 ng/mL, iniciar suplemento con ergocalciferol o colecalciferol

• El uso del ergocalciferol o colecalciferol debería integrarse con el Ca y P en suero de acuerdo con los algoritmos de las pautas

• Medir el Ca y P corregidos al menos cada 3 meses

• Si el Ca en suero excede los 10,2 mg/dL, discontinuar la terapia con vitamina D

• Si el P en suero excede los 4,6 mg/dL, agregar aglutinante de fosfatos– Si la hiperfosfatemia persiste, discontinuar la terapia con vitamina D

En pacientes en la etapa 5 de la ERC con insuficiencia renal

• Si la HPTi es >300 pg/mL, proveer terapia con un esterol activo de la vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el paricalcitol

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.43

En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis

• Si la HPTi >300 pg/mL– Proveer terapia con un esterol activo de vitamina D como el calcitriol,

el alfacalcidol, el paricalcitol o el doxercalciferol

– El calcitriol intermitente por vía IV es más efectivo que el calcitriol oral diario

– En pacientes con un Ca o P corregido elevado, puede garantizarse un ensayo de análogos alternativos de la vitamina D, como el paricalcitol o el doxercalciferol

• Cuando se inicia la terapia de vitamina D o se aumenta la dosis – Medir el Ca y P en suero al menos cada 2 semanas durante 1 mes,

después una vez por mes a partir de ese momento

– Medir la HPT mensualmente por 3 meses, después cada 3 meses una vez que se alcanza el nivel objetivo

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.

K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación)

46

En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis (continuación)

• Para pacientes tratados con diálisis peritoneal, se puede administrar calcitriol oral o doxercalciferol 2 o 3 veces por semana– Por otro lado, diariamente se puede administrar una dosis menor de

calcitriol

• Cuando los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal son tratados con esteroles activos de la vitamina D, la administración debería integrar los cambios en el Ca y P en suero y en la HPT en plasma– Seguir los algoritmos contenidos en las pautas

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.

K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación)

47

Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO

KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).

Etapa Enfermedad Sugerencia/Recomendación

3-5 No recibe diálisisNivel óptimo de HPT desconocido; en pacientes con HPTi sobre el ULN, sugerir evaluación de hiperfosfatemia, hipocalcemia y deficiencia de vitamina D

3-5

No recibe diálisis; la HPT aumenta progresivamente y se encuentra de manera persistente sobre el ULN

Sugerir tratamiento con calcitriol o con análogos de la vitamina D

5D CualquieraSugerir mantenimiento de la HPTi en 2-9x ULN; sugerir que los cambios identificados en la HPT tengan como resultado el inicio o el cambio de la terapia

HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal

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Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org

Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO (continuación)

KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).

Etapa Enfermedad Sugerencia/Recomendación

5DHPT elevada o en

aumento

• Sugerir el uso de calcitriol, análogos de la vitamina D, calcimiméticos o una combinación de estos agentes para disminuir la HPT

• Recomendar que en los pacientes con hipercalcemia, se reduzca o interrumpa el uso de calcitriol o de otro esterol de la vitamina D

• Sugerir que en los pacientes con hiperfosfatemia, se reduzca o interrumpa el calcitriol u otro esterol de la vitamina D, según la condición clínica

• Si la HPTi cae debajo de 2x ULN, sugerir la reducción o interrupción de calcitriol, los análogos de la vitamina D o los calcimiméticos

3-5DHPT grave, no responde a la terapia médica

Sugerir una paratiroidectomía

HPT = hiperparatiroidismo; HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal

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Conclusiones

• La activación del RVD tiene efectos sistémicos. Su actividad está regulada por la activación o inhibición de los genes de transcripción.

• Los compuestos de la 1,25D (activadores no selectivos del RVD), como el calcitriol y el doxercalciferol, suprimen la HPT, pero aumentan los niveles de calcio y fósforo

• Los activadores selectivos del RVD tales como el paricalcitol suprimen la HPT pero tienen efectos menos pronunciados sobre el calcio y el fósforo en suero; en comparación con el calcitriol y el doxercalciferol, los efectos calcémicos e hiperfosfatémicos del paricalcitol son leves cuando se utilizan en la dosis adecuada

• Aunque el tratamiento con paricalcitol controla los niveles de HPT más rápida y efectivamente que el calcitriol, su uso requiere un control minucioso del calcio y el fósforo en suero para evitar una hipercalcemia y una hiperfosfatemia importantes

50

Conclusiones (continuación)• Se ha demostrado que el calcitriol y el doxercalciferol, pero no así el

paricalcitol, promueven la calcificación

• A diferencia del doxercalciferol y del calcitriol, el paricalcitol no aumenta la expresión de los genes de formación ósea en la aorta

• El paricalcitol reduce la HVI en los pacientes que reciben HD y, en modelos animales, reduce los cambios estructurales y funcionales en el corazón, similares a la HVI y a la disfunción diastólica

• Se ha descubierto que el paricalcitol reduce la proteinuria en pacientes con ERC proteinúrica

• Se ha demostrado que los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral

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Recursos adicionales

KDIGO

Página de inicio

• http://www.kdigo.org

Publicaciones educativas seleccionadas

• Activadores de los receptores de la vitamina D

– http://www.kdigo.org/VitDRA_Tool/02-10-0423.pdf

K/DOQI

Página de inicio

• http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/