Reseptor Serotonin

Click here to load reader

  • date post

    20-Jan-2016
  • Category

    Documents

  • view

    204
  • download

    17

Embed Size (px)

description

Reseptor serotonin

Transcript of Reseptor Serotonin

RESEPTOR SEROTONIN

Pada tahun 1957, J. H Gaddum dan Zuleika P. Picarelli di University of Edinburgh, ditemukan dua subtipe reseptor serotonin, reseptor M dan D.Fungsi dari reseptor D dan M bisa diblok oleh morfin dan dibenzyline, masing-masing.Meskipun Gaddum dan Picarelli mungkin belum diketahui pada saat itu, ini adalah awal dari penemuan 5-HT3 antagonis reseptor atau antagonis serotonin.The 5-HT3 kemudian ditemukan sesuai dengan reseptor M.Pada tahun 1970-an, John Fozard membuktikan bahwa metoclopramide dan kokain adalah antagonis lemah pada reseptor 5-HT3.Fozard dan Maurice Gittos akhirnya disintesis pertama benar-benar ampuh dan selektif 5-HT3 antagonis reseptor (5-HT3RA), ondansetron.Pada awal 1990-an pertama selektif antagonis reseptor 5HT3 dikembangkan, ondansetron dan granisetron.Tropisetron dan dolasetron dikembangkan pada tahun 1994 dan 1997, masing-masing, diikuti oleh generasi kedua baru 5-HT3 antagonis reseptor, palonosetron pada tahun 2003.Gambar 1 menunjukkan garis waktu dari FDA disetujui 5-HTRAs (Gambar 1) (Anonim, (1)).

Gambar 1Timeline dari 5-HT3 antagonis reseptor (5-HT3RAs)Perkembangan selektif antagonis reseptor 5HT3 dramatis meningkatkan perawatan mual dan muntah.The selektif antagonis reseptor 5HT3 adalah landasan terapi antiemetik untuk pasien yang menerima agen kemoterapi memberikan moderat potensi antiemetik tinggi (Anonim, (1)).Reseptor serotonin atau 5-hydroxytripetamin (5-HT), tepatnya reseptor 5-HT3, serotonin merupakan senyawa neurotransmitter monoamina yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya seperti, meliputi penyakit psikiatrik seperti : depresi, kecemasan, skizoprenia dan gangguan obsesif komplusif; samapi migran, gangguan makan dan gangguan pencernaan. Serotonin dijumpai dijaringan kardiovaskular, sistem saraf perifer, sel darah, dan sistem saraf pusat (Ikawati, 2008).Di otak, serotonin, diekresikan oleh racphe nuclei yang berasal dar batang otak. Serotonin berfungsi sebagai penghambat jalur nyeri dimedulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pada sistem saraf pusat yang dipercaya mengontrol perasaan dan mengontrol tidur. Di perifer, serotonin disekresikan oleh enterokromafin di mukosa usus dan saraf enteric.ia merupakan salah astau dari neurotransmitter yang terlibat dalam peningkatan motilitas usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus. Serotonin juga bisa menyebabkan kontraksi pada sel otot polos saluran pernafasan dan pembulu darah (Ikawati, 2008).

Reseptor 5-HT3 terdiri dari lima subunit simetris yang mengelilingi pori ion-melakukan pusat (Gambar. (2)).The 5-HT3Areseptor subunit mampu membentuk reseptor homomerik fungsional, dan juga menggabungkan dengan baru-baru ini kloning 5-HT3Bsubunit untuk membuat hetero-pentamers yang menampilkan sifat listrik dan farmakologis yang berbeda. Gen untuk 5-HT3C,5-HT3Ddan 5-HT3Esubunit juga telah dijelaskan, namun sampai saat subunit ini belum ditandai (Anonim, (2)).

Gambar.(2)Sebuah model homologi dari domain ekstraseluler dan transmembran dari 5-HT3reseptor.Dalam Gambar.(1A),reseptor ditunjukkan dari samping dan posisi membran disorot sebagai kotak abu-abu.Dalam Gambar.(1B)reseptor ditunjukkan dari atas,Semua reseptor 5-HT mirip dengan reseptor tergandeng protein G (G Protein-Coupled Reseptor) kecuali untuk reseptor 5-HT3 yang dimiliki superfamili Cys-loop ligand-gated dalam saluran ion.Saat aktiv adalah kation selektif yang sebagian besar dengan ion natrium dan kalium.The 5-HT3 terdiri dari lima subunit (dikodekan oleh gen HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, dan / atau HTR3E).Sebuah saluran fungsional dapat terdiri dari lima identik baik 5-HT3A subunit (homopentameric) atau campuran dari 5-HT3A dan salah satu dari empat subunit reseptor lainnya (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) ( heteropentameric) (Anonim, (1)).Granisetron, ondansetron dan palonosetron memiliki reseptor spesifisitas sedikit berbeda.Palonosetron yang sangat selektif, afinitas antagonis kompetitif yang tinggi dari reseptor 5-HT3A, sedangkan granisetron sangat spesifik untuk semua subtipe dari 5-HT3 reseptor tetapi memiliki sedikit atau tidak ada afinitas untuk reseptor 5-HT1, 5-HT2 dan 5-HT4.Ondansetron juga mengikat 5-HT1B, 5-HT1C, 1 adrenergik dan reseptor muopioid (Tabel 1).Relevansi klinis dari temuan ini tidak jelas (Anonim, (1)).

Tabel 1Struktur kimia dari generasi pertama 5-HT3 amtagonists reseptor telah dikategorikan menjadi tiga kelompok utama: (I) Carbazole derivatif (ondansetron); (II) Indazole (granisetron), dan (III) Indole (dolasetron).Palonosetron adalah generasi kedua yang sangat selektif 5-HT3 antagonis yang memiliki dua pusat stereogenik dan dapat eksis sebagai empat steroisomers.Palonosetron memiliki panjang paruh (40 jam) dan afinitas pengikatan reseptor yang lebih besar (> 30 kali lipat) dibandingkan generasi pertama 5-HT3RAs (Anonim, (1)).Palonoestron generasi kedua memiliki kehidupan lebih lama setengah dari generasi pertama 5-HT3 antagonis dan lebih dari 30 kali lipat afinitas pengikatan 5-HT3.Meskipun semua 5-HT3 antagonis berbagi banyak mekanisme yang sama aksi, mereka memiliki struktur yang berbeda kimia, afinitas mengikat, respon dosis dan durasi efek.Mereka dimetabolisme berbeda sebagai komponen yang berbeda dari sistem sitokrom P450 yang mendominasi dalam metabolisme antagonis( Anonim, (1)).Suatu korelasi ada antara jumlah aktif CYP 2D6 alel dan jumlah muntah pasien mungkin memiliki, yaitu alel lebih aktif pasien memiliki semakin besar kemungkinan mereka akan menjadi tidak responsif terhadap antiemetik dan sebaliknya (Anonim, (1)).Dalam sebuah studi yang merupakan analisis meta uji coba terkontrol secara acak membandingkan 5-HT3 antagonis reseptor dan non-5-HT3 antagonis pada pasien operasi payudara pasca-operasi, 5-HT3 antagonis ditemukan unggul dengan plasebo atau aktif kontrol dalam pencegahan mual dan muntah pasca-operasi. 5-HT3 antagonis juga unggul dengan plasebo dalam mencegah mual saja dan efektif dalam mengurangi pasca op muntah dan penggunaan antiemetik penyelamatan.5-HT3 antagonis tidak menyebabkan kejadian secara signifikan lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan placebo (1).Beberapa studi membandingkan ganisetron saja versus dalam kombinasi dengan deksametason atau droperidol menemukan bahwa kombinasi menunjukkan keberhasilan yang lebih besar daripada ganisetron sendirian di mual dan muntah. Namun, tanpa adanya percobaan acak yang besar, tidak ada obat tunggal muncul sebagai standar perawatan untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi pada wanita menjalani operasi payudara (Anonim, (1)).

FARMAKOLOGIRESEPTOR 5-HT3 AGONISAda kisaran 5-HT3agonis selektif, yang menunjukkan khasiat yang berbeda tergantung pada spesies dan reseptor stoikiometri.Para agonis selektif pertama adalah 2-Methyl-5-HT (2-Me-5-HT), phenylbiguanide (PBG) danmCPBG.2-Me-5-HT kurang kuat dibandingkan 5-HT dan memiliki beberapa tindakan agonis pada tipe reseptor 5-HT lainnya, sementara phenylbiguanide biasanya memiliki khasiat mirip dengan 2-Me-5-HT namun tidak aktif di beberapa (misalnya marmot) 5-HT3reseptor.Sebaliknya,mCPBG adalah 10 kali lipat lebih kuat daripada 5-HT, meskipun menunjukkan beberapa karakteristik agonis parsial, yang sama dengan semua agonis dijelaskan di atas.Ini dan lainnya agonis ditunjukkan padaGambar.(4), dengan EC50nilai yang ditunjukkan padaTabel 2.Agonis yang baru saja dikembangkan meliputi arylbiguanides dan arylguanides, dengan arylguanides memiliki kelarutan lemak kurang dari arylbiguanides yang sesuai .Pengenalan cincin quinazoline dan beberapa kelompok kloro ke cincin aromatik telah terbukti meningkatkan lipophilicity dari kedua senyawa ini, menunjukkan bagaimana pembangunan analog otak ditembus mungkin dicapai di masa depan N-methylquipazine(NMQ) juga telah secara ekstensif dimanipulasi dengan menggabungkan aromatik atau cincin heteroaromatik pada berbagai posisi, yang telah menghasilkan serangkaian senyawa dengan afinitas yang bervariasi .Desain senyawa baru telah memungkinkan pengembangan model pharmacophore.Salah satu model pharmacophore saat ini ditunjukkan padaGambar.(5)dan memiliki dasar amina, aromatis, gugus hidrofob dan akseptor ikatan hidrogen (Anonim, (2))

Gambar.(4)Contoh 5-HT3reseptor agonis.

Gambar.(5)5-HT3reseptor agonis dan antagonis pharmacophores.5-HT (Gambar5A)dan granisetron (Gambar5B)akan ditampilkan sebagai contoh 5-HT3reseptor agonis dan antagonis.Potensial elektrostatik ditampilkan dalam kawat-frame dan menunjukkan potensi negatif di merahTabel 2Kidan EC50Nilai untuk 5-HT3Agonis Reseptor dan Agonis ParsialAgonisKiatau EC50JenisReferensi

5-HT1,8 MN1E-115[146]

5-HT1,56 MTikus*[39]

5-HT123 nMManusia*[137]

5-HT219 nMTikus homogenat jaringan[143]

2-Methyl-5-HT11,0 MN1E-115[142]

2-Methyl-5-HT644 nMManusia*[2]

2-Methyl-5-HT224 nMManusia*[137]

2-Methyl-5-HT562 nMTikus homogenat jaringan[143]

Phenylbiguanide1,8 MNG 108-15[139]

Phenylbiguanide10,1 MManusia*[2]

Phenylbiguanide18 MTikus[135]

Phenylbiguanide2,4 MManusia*[137]

Phenylbiguanide1,2 MNG 108-15[58]

Phenylbiguanide135 nMTikus homogenat jaringan[143]

mCPBG480 nMManusia*[2]

mCPBG400 nMTikus[135]

mCPBG4.77 nMTikus homogenat jaringan[143]

mCPBG19,5 nMManusia*[137]

Quipazine27 nMManusia*[2]

Dopamin135 MManusia*[2]

mCPP1,7 MManusia*[2]

Y-25.13036 nMManusia*[2]

2-kloro-phenylbiguanide62 nMNG 108-15[58]

3-kloro-phenylbiguanide17 nMNG 108-15[58]

4-kloro-phenylbiguanide200 nMNG 108-15[58]

2-naphthylbiguanide12 nMNG 108-15[58]

2-metoksi-5-kloro-phenylpiperazine40 nMNG 108-15[58]

3, 4-dichlorophenylguanidine3,1 nMNG 108-15[144]

4-biphenylguanidine7 nMNG 108-15[144]

3,4,5-trichlorophenylbiguanide0,7 nMNG 108-15[145]

3,4-dichlorophenylbiguanide3,1 nMNG 108-15[145]

Disajikan dalamXenopusoosit;*Disajikan dal