Quimioterapia Antiparasitaria

Farmacologa de Quimioteraputicos | 28 de Marzo, 2012

1 Quimioterapia antiparasitaria

Quimioterapia Antiparasitaria

Empezaremos teniendo presente que algunos frmacos antiparasitarios tienen otros usos,

tales como antifngicos o como antibiticos. Es por esto que, en general en la bibliografa los

antiparasitarios no estn descritos como grupo propiamente tal, sino que la mayora estn

entre los captulos de antibiticos y antimicticos. Adems, hay que considerar que nuestro

pas como no sufre de muchas enfermedades parasitarias, por ende no se maneja gran

variedad de medicamentos.

El objetivo de la clase es identificar los mecanismos de accin para los antiparasitarios,

describir los mecanismos de expresin de resistencia generales a distintos antiparasitarios.

Las enfermedades parasitarias son un problema de salud pblica a nivel mundial. En nuestro

pas, en general, no estamos afectados como en frica, aunque tenemos enfermedades

importantes en el norte de nuestro pas, como la enfermedad de Chagas.

Se produce un aumento de enfermedades parasitarias cuando existe una gran afluencia de

turistas en pases subdesarrollados y en los casos de inmunodeficiencia adquirida, los cuales

muchas veces debutan con alguna enfermedad parasitaria en el curso de la enfermedad, como

la toxoplasmosis. Tambin aquellos pacientes con cncer, los cuales igual estn

inmunodeprimidos y es factible que adquieran alguna enfermedad parasitaria.

En el ao 2000 se estimaba que 1.3 a 3 millones de personas en el mundo sufran una

enfermedad parasitaria por helmintos.

Es importante contener las enfermedades y conocer el mecanismo de accin de los

medicamentos para poder realizar un uso racional de medicamentos. Estas enfermedades

causan anemias, retraso del crecimiento, alteraciones en el estado nutricional y, en general,

disminuyen la capacidad fsica y mental.

Interaccin parsito, antiparasitario y husped

El tringulo de Davis opera tambin en los

antiparasitarios, cambiando microbio por

parsito y antibitico por antiparasitario.

Este parsito es capaz de resistir la capacidad

inmune del husped generando infeccin;

tambin es capaz de resistir la capacidad de

ataque del antiparasitario produciendo

resistencia. A su vez, este antiparasitario es

capaz de producir algunas reacciones adversas

en el husped y esperemos- sea efectivo contra el parasito.

Al igual que para un antibitico, se espera que el antiparasitario (y un antimictico) sea txico

selectivo, es decir, que ataque solamente al parsito y no al husped.

Farmacologa de Quimioteraputicos | 28 de marzo, 2012


Blancos farmacolgicos

Son tres los blancos farmacolgicos de la terapia antiparasitaria:

1. Enzima esencial ubicada solo en el parasito

En este caso podemos encontrar principalmente dos enzimas:

La dihidropteroato, que se expresa en cepas de Plasmodium sp., causante de la malaria y

Toxoplasma gondii, causante de la toxoplasmosis.

La ferredoxina oxidorreductasa, que est presente en Trichomonas vaginalis, Entamoeba

histolytica, Giardia lamblia.

2. Enzimas similares encontradas en ambos, en el husped y el parsito, pero

indispensable slo para el parsito.

3. Funciones bioqumicas comunes en el husped y el parsito, pero con diferentes

propiedades farmacolgicas.

i. Enzima esencial encontrada solo en los parsitos

Las dos enzimas nombradas anteriormente (dihidropteroato y ferredoxina) se encuentran

expresadas solamente en los parsitos y no se encuentran similares en el hombre, ni en los

mamferos, as representan blancos ideales para los antiparasitarios, al ser txico selectivos.

Sin embargo su utilidad estara limitada por la expresin de la resistencia, perdindose el

blanco farmacolgico.

Un factor importante a considerar es que no se han descrito gran cantidad de enzimas

especficas para los parsitos, ya que poseen una maquinaria metablica sobre simplificada.

Los frmacos predilectos son el metronidazol (para la ferredoxina) y las sulfas y folatos (para

la dihidropteroato sintasa).

a. Ciclo de los folatos y Sulfas



Este esquema se ver con mayor profundidad en la clase de sulfas, porque las sulfonamidas

siendo antibiticos- tambin son efectivas contra los parsitos y se utilizan en combinacin con

la pirimetamina y trimetoprim, siendo la primera combinacin efectiva contra la

toxoplasmosis, en la que la enzima esencial esta encontrada solo en el parsito.

En el esquema se muestran tres vas: una solo para el hombre (paso de cido flico a

dihidroflico); otra solo para el parsito (de PABA y Pteridina a cido dihidroflico, pasando

por el cido dihidropteroico); y una tanto para el hombre como para el parsito (paso de cido

dihidroflico a tetrahidroflico, terminando con la formacin de cidos nucleicos)

Esta es la gran va de los folatos y lo ms importante es la disposicin del cido flico para la

sntesis de DNA y protenas, por lo tanto, esta va constituye un blanco farmacolgico

importante, ya que el parsito necesita sintetizar su propio folato, debido a que l no es

capaz de utilizar los folatos que provienen de la dieta a diferencia del hombre, el cual tiene

vas de transporte activo de los folatos-. Sin embargo, al inhibir la va completa se pueden

presentar RAM que se explicaran ms adelante.

La enzima dihidropteroato sintasa es capaz de formar el cido dihidropteroico, el cual est

formado por el PABA (cido p-aminobenzoico) y la pteridina. Las sulfas compiten con el PABA

al poseer una similitud estructural con este ltimo en la formacin del cido dihidropteroico

(precursor del cido dihidroflico), lo que se llama inhibicin competitiva.

La dihidrofolato reductasa, que es otro blanco farmacolgico, se encuentra en parsitos,

bacterias y en los humanos, pero existen diferentes afinidades de estos medicamentos por

esta enzima, por eso se utiliza pirimetamina en las enfermedades parasitarias y trimetoprim

en las enfermedades bacterianas.

Entonces, resumiendo:

Las sulfonamidas compiten por la utilizacin del cido p-aminobenzoico.

Las sulfonamidas inhiben la incorporacin del PABA al cido dihidropteroico.

El cido flico es requerido para el crecimiento de las clulas bacterianas, clulas

parasitarias y de las clulas de los mamferos para construir DNA.

El cido flico es incorporado al interior de las clulas de los mamferos mediante un

sistema de transporte activo.

Puesto que no penetra en la mayora de las clulas bacterianas ni en las clulas

parasitarias, ellas deben sintetizar el compuesto intracelularmente.

Esta diferencia entre la bioqumica de la clula bacteriana y la de los mamferos es la

base de la toxicidad selectiva de las sulfonamidas.

Para resumir la toxicidad que producen las sulfas sobre los parsitos y bacterias es que estos

no pueden sintetizar el cido flico, y como no pueden usarlo de la dieta, mueren.



b. Piruvato ferredoxina oxidorreductasa y metronidazol

Otra enzima esencial es la ferredoxina oxidorreductasa, presente en muchas bacterias

anaerobias. Esta enzima acta sobre vas metablicas para obtener electrones, ya que al ser

bacterias anaerobias, en general, tendrn un bajo potencial redox y no van a ser capaces de

utilizar electrones si no es, por ejemplo, del hidrgeno.

Ciertos parsitos protozoarios anaerobios carecen de mitocondrias y de la actividad

mitocondrial para generar ATP y disponer de electrones. En vez de esto, ellos poseen

protenas transportadoras de electrones con bajo potencial redox tipo ferredoxina o tipo

flavodoxina.

Esta enzima se encuentra en un organelo llamado hidrogenosoma, sin embargo especies

como Giardia lamblia o Entamoeba histolytica no tienen hidrogenosoma, pero han sido

aislados genes que codifican para la piruvato ferredoxina oxidorreductasa, a diferencia de las

Trichomonas si poseen este organelo.

Esta enzima acta sobre la

catlisis de piruvato, por lo

tanto, esta enzima formara

acetil coenzima-A y como

tiene un bajo potencial

redox, es capaz de donar

electrones al metronidazol y

activarlo.

El metronidazol es un derivado que tiene un grupo nitro

(nitroimidazol) y para ejercer su accin debe activarse

mediante una transferencia de electrones desde la ferredoxina

hacia l. Entonces el metronidazol se activa, se forma un

compuesto que es capaz de anclarse a distintas partes del DNA

y crear compuestos intermediarios citotxicos, que van a llevar

a la muerte de la clula. Es por esto que el metronidazol es

utilizado en enfermedades bacterianas, especficamente por

anaerobios, porque se necesita un ambiente anaerobio con un

bajo potencial redox para poder activarlo.

En general al metronidazol se le llama medicamento antianaerobio, por eso no se puede

dispensar fcilmente en las farmacias, debido a la presencia de resistencia bacteriana.

Resumiendo, el metronidazol es activado por este sistema enzimtico que se encuentra en

condiciones de baja tensin de oxgeno. Cuando llega el metronidazol este se activa y se

originan aniones superxidos y otros productos citotxicos, como radicales hidroxilo, que

provocan la destruccin de la clula.



Existen otras enzimas que se

encuentran en otros organismos

anaerobios que tambin son capaces

de activar al metronidazol a travs de

la donacin de electrones a partir del

NADP reducido, como las

nitroreductasas.

El metronidazol es ampliamente utilizado en infecciones extraintestinales con absceso que

tienen baja tensin de oxgeno, donde hay un microambiente anaerobio. Es el frmaco de

eleccin en la disentera por amebas, giardiasis y tricomoniasis. Tambin es activo contra todos

los cocos aerobios y los bacilos anaerobios gram negativos

Es el frmaco de eleccin por la CDC para el tratamiento de la colitis infecciosa por Clostridium

difficile, debido a la emergencia del enterococo resistente a vancomicina.

Wiki dijo:

Clostridium difficile es una especie bacteriana del gnero Clostridium, los cuales son bacilos gram-positivos formadores de esporas, anaerobios estrictos. C. difficile es parte de la microbiota intestinal normal en un pequeo nmero de individuos sanos y de pacientes hospitalizados. Es la causa ms importante de colitis pseudomembranosa, una infeccin del colon, con frecuencia secundario a la erradicacin de la flora saprfita por el uso extenso de antibiticos. El tratamiento por lo general est basado en suspender los antibiticos con

excepcin de anti-clostridiales, como el metronidazol.

Lo anterior es importante a considerar, sobre todo, para pacientes inmunodeprimidos, as que

es importante mantener la efectividad del metronidazol y no dispensarlo sin receta, ya que

adems se usa en la Helicobacter pylori causante de ulceras gstricas.

FARMACOCINTICA DEL METRONIDAZOL

Por va oral, se absorbe de forma rpida

La concentracin plasmtica mxima se alcanza en un tmax de 13 horas

Vida media de eliminacin: 7 horas (vida media: 6-14 horas)

Baja unin a protenas plasmticas

Se distribuye rpidamente por todo el organismo, alcanzando concentraciones altas en

lquidos orgnicos y en LCR

Rango comn de dosis: 250-500 mg cada 6-8 horas

Lo importante a tener en cuenta son las muchas formulaciones de metronidazol que existen

para no confundirse y dispensar formas farmacuticas diferentes.



RAM A METRONIDAZOL

Su administracin se relaciona con alteraciones gastrointestinales, neurolgicas y

alrgicas.

Sabor metlico, vmitos, estomatitis y dolor de cabeza han sido reportados

Contraindicados en la lactancia y embarazo, ya que es mutagnico en animales y est

contraindicado para tratar la tricomoniasis en el primer trimestre.

Muchas veces en la farmacia se vern enfrentados a mujeres que piden metronidazol sin

receta, explicando un sin nmero de problemas con su esposo alcohlico, esto se debe a que

en contacto con el alcohol se produce una reaccin de tipo Disulfiram.

El disulfiram se administra a pacientes con problemas de alcoholismo, provocndole una

reaccin bastante incmoda, por lo que finalmente deja de beber alcohol. Sin embargo,

muchas veces es un medicamento caro versus el metronidazol, cuyo coste es mucho menor y

se produce el mismo efecto.

Caso Estudio: Hombre de 35 aos recibe, luego de una intervencin dental, amoxicilina 500 mg c/8 horas y metronidazol 250 mg c/8 horas va oral, por 7 das, para evitar una infeccin posterior a la intervencin. Al segundo da de inicio del tratamiento, asiste a una despedida de soltero donde ingiere 2 cuba libre. A los 30 minutos manifiesta una rpida e intensa resaca asociada a rash cutneo.

La explicacin de lo que ocurri se puede obtener del siguiente cuadro:

Este esquema muestra la va enzimtica de degradacin del alcohol por la enzima aldehdo

deshidrogenasa. Esta enzima transforma el Et-OH en acetaldehdo y despus la enzima alcohol

deshidrogenasa transforma este acetaldehdo en cido actico; el metronidazol inhibe esta

enzima, acumulndose el acetaldehdo, compuesto responsable de esta reaccin txica

(intensa resaca).



INTERACCIONES CON METRONIDAZOL:

Todo paciente que est en tratamiento no puede consumir alcohol.

Metronidazol inhibe la actividad de las enzimas que metabolizan a los anticoagulantes

orales (CYP2C9), obtenindose como resultado un incremento en el efecto

anticoagulante y, con ello, un mayor riesgo de hemorragia. Ocurre dentro de la

primera semana.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Tinidazol se utiliza cuando existe resistencia de metronidazol.

Se han presentado casos de resistencia cruzada, lo cual significa que si

presenta resistencia a un medicamento, va a presentar resistencia al

otro. Aunque hay algunos aislados que han presentado resistencia solo

a tinidazol.

En anaerobios esta resistencia parece estar mediada por genes

transferibles, quiere decir que la adquisicin de la resistencia es por

transferencia de genes de una bacteria a otra.

En bacterias anaerobias, Bacteroides fragilis, parece estar mediada por genes transferibles que

codifican una metronidazol oxidorreductasa, que es incapaz de activar el metronidazol. Por lo

que no se produce el anclaje al DNA y posterior destruccin de la clula

Existen dos mecanismos de adquisicin de resistencia:

La mutacin

La transferencia.

La mutacin o expresin puede ser la sntesis de una enzima defectuosa por cualquiera de las

dos vas, inutilizando el frmaco.

ii. Enzimas similares encontradas en ambos

Estos blancos son enzimas que, si bien pueden ser encontradas en el husped y el parsito, son

indispensables solo para el parsito, por lo tanto, el husped tiene la capacidad que le

permite sobrevivir a la prdida de esta actividad enzimtica, ya que tiene otras bateras

enzimticas para obtener lo que necesita.

Adems existe una diferencia evolutiva entre los parsitos y el ser humano, por lo que los

primeros son seres ms simples, permitiendo que se produzca esta toxicidad relativa-

selectiva.



a. Lanosterol C-14 -desmetilasa

Miembro de la superfamilia del citocromo P450 (hgado, pulmn, intestino).

14 -desmetilasa interviene en las primeras etapas de la biosntesis de los esteroles.

Cataliza la remocin del grupo metilo en C-14 del lanosterol, lo que finalmente forma

el ergosterol y en el hombre el colesterol, lo que explicara algunas RAM.

La conversin de lanosterol en ergosterol, es fundamental para la membrana citoplasmtica de

los hongos, del Trypanosoma cruzi (causante de la enfermedad de Chagas) y del Leishmania

(causante de la enfermedad del sueo).

El bloqueo de la enzima impide la formacin de ergosterol, produciendo una alteracin de la

permeabilidad de la membrana, provocando una acumulacin de perxidos que terminan

daando la clula.

Ketoconazol e itraconazol son antifngicos del grupo de los azoles, usados en las

enfermedades parasitarias por T. cruzi y Leishmania.

En general, el ketoconazol es muy txico para el hgado y tiene interacciones importantes

sobre el CYP450, por lo que, a pesar de que es selectivo, tambin puede daar al husped.

iii. Funciones bioqumicas comunes

Este blanco representa funciones bioqumicas que son encontrados tanto en el husped, como

en el parsito, pero tienen propiedades farmacolgicas diferentes. Existen parsitos que

poseen la enzima bifuncional dihidrofolato reductasa y timidilato sintasa, que tienen dos

funciones que permiten mantener el ciclo de los folatos estudiados anteriormente. Tambin

estn los microtbulos y la transmisin sinptica.

a. Enzima bifuncional dihidrofolato reductasa/timidilato sintasa

Existen parsitos que poseen esta enzima bifuncional, que acta sobre el cido

tetrahidroflico (TFH), que es el precursor de la gran familia de los folatos. El TFH capta un

metilo y finalmente por la accin de la timidilato sintasa, se transfiere ese carbono hacia el

cido desoxiuridlico para transformarlo en cido desoxitimidlico y con este cido formar las

bases pricas.



Luego nuevamente volvemos al cuadro de la va de los folatos, donde tenemos el cido flico,

la pteridina, el PABA y el glutamato nuevamente.

Aparecen tambin el cido dihidroflico y el TFH, que en el fondo se va reduciendo, y una vez

que est totalmente reducido es capaz de aceptar un carbono que luego entrega para la

formacin del DNA.

Qu ocurre en el ciclo entre la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintasa? La dihidrofolato reductasa toma como sustrato al cido dihidroflico y lo transforma en cido

tetrahidroflico (TFH); luego por accin de otra enzima este TFH recibe un metileno (un

carbono) y finalmente la timidilato sintasa es capaz de utilizar el cido desoxiuridlico y

transformarlo en cido desoxitimidlico. Entonces, este ciclo de transferencias de carbono

vuelve a formar cido dihidroflico y el ciclo se regenera.

La dihidrofolato reductasa es inhibida por pirimetamina y trimetoprim, que en combinacin

con las sulfas son utilizados como antibacterianos. Pirimetamina acta como sustrato falso y

compite con el cido dihidroflico e inhibe a la dihidrofolato reductasa, por lo tanto, no se

puede formar TFH.

La combinacin de estos medicamentos (pirimetamina o TMP) con sulfas se debera hacer

siempre, porque si solo se inhibe la dihidrofolato reductasa, igual se produce el cido

dihidroflico. Si agotamos el cido dihidroflico, impedimos la posibilidad de que este ciclo se

reinicie.

Existen diferencias en la afinidad por las

enzimas especficas de cada clula, por lo

que se usa pirimetamina en

enfermedades parasitarias y trimetoprim

en enfermedades bacterianas.



MECANISMOS DE RESISTENCIA PARASITARIA

Como a todo frmaco antibacteriano, los antiparasitarios tambin presentan resistencia,

debido a la capacidad evolutiva de estos seres vivos.

La resistencia a pirimetamina, en general se basa en mutaciones sucesivas que van

disminuyendo la actividad del sitio cataltico. Existen resistencias en un solo paso y resistencias

en mltiples pasos.

Mutacin en mltiples pasos: se requieren varias mutaciones para que finalmente se

exprese la resistencia; por ejemplo: si muto la serina 108, no basta para que se pierda la

actividad de la dihidrofolato reductasa, sino que tienen que acumularse mutaciones para que

la pirimetamina pierda afinidad para unirse e inhibirla.

Resistencia en un solo paso: solo basta una mutacin para que se genere resistencia,

como por ejemplo, la rifampicina.

La pirimetamina se usa en infecciones por Plasmodium y Toxoplasma al inhibir selectivamente

la enzima dihidrofolato reductasa de ambos parsitos.

FARMACOCINTICA PIRIMETAMINA

Se absorbe bien por va oral, de forma lenta pero completa, alcanzando valores mximos en 4-

6 horas. Se metaboliza y acumula principalmente en el rin, pulmn, hgado y el bazo.

Su vida media de eliminacin es de 4 das y sus concentraciones plasmticas eficaces se

mantienen hasta 14 das.

Al ser de tratamientos prolongados, puede que esta pirimetamina pudiera afectar las sntesis

de folato de algunas estructuras celulares del hombre.

REACCIONES ADVERSAS A PIRIMETAMINA

Produce un descenso considerable en la lnea roja causando trombocitopenia y anemia

megaloblstica.

Esta anemia megaloblstica ocurre por deficiencia de folatos, ya que hay cido

tetrahidroflico disponible para la sntesis de ADN. En general, esta anemia megaloblstica se

produce por una sntesis defectuosa de ADN, pero como la sntesis de protenas y ARN se

mantiene, se producen eritrocitos de mayor tamao (macrocitosis), pero su DNA no se replica.

Este problema se ve sobre todo en pacientes con tratamientos prolongados, como por ejemplo

pacientes con VIH. El tratamiento se base en la administracin de cido folnico o leucovorina a

dosis de 10 mg/Kg.

Wiki dijo: La leucovorina se indica para la anemia megaloblstica causada por deficiencia de cido flico. Tambin es utilizada para disminuir el efecto txico de altas dosis de antibiticos inhibidores de la dihidrofolato reductasa como el trimetoprim y la pirimetamina.



La leucovorina va a solucionar el dficit de folato, pero no va afectar la eficacia clnica de la

pirimetamina. Esto ocurre, porque la bacteria no puede incorporar la leucovorina y as no

puede recuperar su sntesis de folatos.

RESISTENCIA A PIRIMETAMINA

Adquisicin de la resistencia:

Mutaciones de la enzima DHF reductasa

Expresin bioqumica de la resistencia: Modificacin del sitio activo, disminucin de la unin y reduccin en la afinidad.

b. Microtbulos

Los carbamatos benzimidazlicos (albendazol, mebendazol y triclabendazol) y los metabolitos

como el albendazol sulfxido, se desarrollaron en la dcada de 1970 para uso veterinario,

comprobndose despus su eficacia en medicina humana.

Estas molculas se fijan a los microtbulos del parsito, bloquean el ensamblaje de las

tubulinas que, una vez polimerizadas, van a formar las protenas microtubulares de los

helmintos, responsables del normal funcionamiento celular.

De forma particular se ve alterada la incorporacin de glucosa y la secrecin de

acetilcolinesterasa.

BENZIMIDAZOLES

Son antihelmnticos de amplio espectro que poseen un anillo

bicclico en que el benceno se fusiona en la posicin 4 y 5 del

imidazol.

Son importantes porque las enfermedades que tratan estos

medicamentos son un problema de Salud Pblica en chile.

Son tiles e indicados para las infecciones helmnticas intestinales

por Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis.

El mecanismo de accin se basa en alterar diversas reacciones

bioqumicas del gusano al interaccionar con la -tubulina, protena del citoesqueleto,

inhibiendo de ese modo la polimerizacin necesaria para la formacin de los microtbulos. As

interfiere en las funciones celulares dependientes de los microtbulos.

El efecto farmacolgico sobre el parsito es la inmovilizacin y posterior muerte de ste; la

toxicidad es relativa, pero dadas las caractersticas sobre los que acta en los parsitos es casi

absoluta. En general, la afinidad es mucho mayor por la tubulina del parsito que por la

tubulina del mamfero (250 a 400 veces mayor).

Son poco hidrosolubles, absorbindose irregularmente en el tracto gastrointestinal. Slo el

10% del mebendazol es absorbido despus de una administracin oral. Las comidas grasas

aumentan la absorcin.



Algunas de las RAM presentadas involucran molestias gastrointestinales en caso de infestacin

masiva y durante la expulsin. Son contraindicados en embarazo y nios menores de 2 aos,

puesto que se ha observado en animales efectos embriotxicos y teratgenos.

Resistencia a benzimidazoles se basan en la mutacin de un solo paso en el aminocido 200,

por lo que es importante el correcto uso de este medicamento:

Las poblaciones de nematodos son heterogneas genticamente.

Mutaciones en 1 slo gen de la -tubulina confiere resistencia.

c. Transmisin sinptica

Esto se basa en las diferencias existentes entre el sistema nervioso de helmintos y artrpodos

con el de los vertebrados. A pesar de que tenemos neurotransmisores iguales, existen

diferencias de ubicacin entre el sistema nervioso de los parsitos y el de vertebrados.

ARTRPODOS

Sinapsis excitatorias: cido L-glutmico en la unin neuromuscular

Acetilcolina: en el SNC

Sinapsis inhibitorias: GABA en la unin neuromuscular

NEMTODOS

Sinapsis excitatorias: Acetilcolina en el cordn central ventral y en la unin

neuromuscular (nicotnicos).

Sinapsis inhibitorias: cido L-glutmico, en el cordn central ventral

GABA en la unin neuromuscular.

MAMFEROS

Sinapsis excitatorias: Sinapsis unin neuromuscular: receptor nicotnico

Sinapsis inhibitorias: Sinapsis GABA en SNC protegidos por BHE.

Antihelmnticos neurotxicos

A nivel de este blanco farmacolgico (transmisin sinptica) actan los antihelmnticos

neurotxicos, los que deben ser administrados sistmicamente a los huspedes mamferos

para alcanzar los parsitos nematodos, por lo tanto, si son absorbidos ellos no deben ser

txicos para el SN del husped. Adems, ellos deben penetrar la gruesa cutcula de los

nematodos a fin de ser efectivos.

1.- Agonistas ganglionares nicotnicos de la acetilcolina Tienen una accin tipo nicotina, estimulando y subsecuentemente bloqueando la unin

neuromuscular.

Como ejemplos tenemos al levamisol, el cual tiene una accin nicotnica, estimulando y

subsecuentemente bloqueando la unin neuromuscular, lo que provoca una parlisis en el

parsito.



2.- Agonistas glutamatrgicos Tambin se utilizan agonistas glutamatrgicos como la ivermectina, que en Chile se utiliza ms

en veterinaria. Corresponden a mezclas de lactonas, que son producidos por seres vivos.

Se unen al canal inico de cloruro activado por GABA y glutamato, y aumentan la

permeabilidad neuronal a los iones cloruro causando hiperpolarizacin en las sinapsis

inhibitorias del sistema nervioso. Produciendo parlisis y muerte del parsito.

El mecanismo de resistencia se basa en cambios en la actividad de bombas de glicoprotena P,

que actan como transportadores en las membranas removiendo frmacos desde el interior

de las clulas y cambios estructurales de los canales de cloruro activados por glutamato.

Ectoparsitos

Aqu se utilizan frmacos que se indican en el tratamiento de las infecciones

parasitarias de la piel, producidas por artrpodos

Las principales infecciones parasitarias de la piel son: escabiosis y pediculosis.

Por lo general, estas enfermedades se ven en pacientes inmunodeprimidos,

sobre todo la escabiosis.

Escabiosis (sarna)

Infeccin parasitaria de la piel causada por el caro Sarcoptes scabiei. Se transmite fcilmente

por contacto directo.

La hembra deposita sus huevos en la capa crnea, y las larvas se

congregan alrededor de los folculos pilosos.

Ectoparasitosis de distribucin universal, que afecta a personas de

todas las edades y estratos socioeconmicos. En Santiago la prevalencia es del 1-5%.

El perodo de incubacin es de 3 a 6 semanas en la infestacin primaria y de 1 a 3 das en las

reinfestaciones.

Las lesiones son resultado de la hipersensibilidad a los parsitos. El primer signo

de infestacin es el prurito intenso. Las lesiones iniciales son surcos

caractersticos en la piel con ppulas (elevacin slida y superficial de la piel que

alcanza hasta 1 cm de dimetro).

Tambin aparecen lesiones inflamatorias en las manos, muecas, codos y pliegues axilares.

Alrededor de la arola mamaria en la mujer y en los genitales en los varones. Puede haber

tambin numerosas excoriaciones y ppulas inespecficas en tronco y las extremidades.



Pediculosis

Infestacin por piojos, que puede afectar:

La cabeza (Pediculus humanus capitis): Se transmite por contacto personal y a

travs de objetos (por ejemplo: peines, sombreros, ropa personal o de cama). La

infestacin se localiza en el cuero cabelludo, aunque a veces afecta las cejas, las

pestaas y la barba.

El cuerpo (Pediculus humanus corporis).

La zona genital (Phthirius pubis o ladillas).

Farmacologa

Es crtico que el paciente y sus contactos potenciales sean tratados adecuadamente,

considerando que los acaricidas tpicos deben ser aplicados al cuerpo entero, incluyendo

debajo de las uas.

Retratamiento es necesario, debido a que los acaricidas no tienen propiedades ovicidas y para

poder matar a los caros recin nacidos. Adems se debe considerar que las escabiosis

recurrentes son por reinfestacin debido a contactos no tratados.

Se debe evaluar el costo y disponibilidad. El frmaco debera ser barato, ya que es una

enfermedad de gran costo para el Sistema de Salud Pblico.

Idealmente el acaricida debe ser:

Fcil de aplicar.

Ser mnimamente absorbido a travs de la piel.

Ser seguro para el husped.

Efectivo contra caros y sus huevos.

Eficaz en rgimen de una dosis.

Frmacos

Piretrinas Las piretrinas naturales son constituyentes activos del extracto de las flores del gnero

Pyrethrum (trmino referido al extracto seco y pulverizado de las flores del Chrisanthemum

cinerariaefolium).

Luego como estos frmacos no tenan tanta potencia aparecieron los piretroides sintticos

(piretrinas naturales modificadas estructuralmente), los que hoy en da son utilizados para el

tratamiento de la sarna y la pediculosis.

Wki dijo: La actividad insecticida de las piretrinas y piretroides se debe a su accin sobre la bomba de sodio de las neuronas. Mediante un proceso fisicoqumico estas molculas inhiben el cierre del canal de sodio de la membrana celular, de manera que producen una transmisin continua del impulso nervioso. Las consecuencias de esta transmisin continua son los temblores, la parlisis muscular y, eventualmente, la muerte.



Piretroides sintticos Dentro de este grupo se encuentra la permetrina (Kilnits) y la deltametrina o decametrina

(Launol).

MECANISMO DE ACCIN

Son potentes neurotoxinas que actan sobre los axones del SNC y del SN perifrico

interaccionando con los canales de sodio, aumentando la conductancia al Na.

Interfieren en los canales de sodio en el SNC, causan su apertura prolongada y ocasionan

depolarizacin de la membrana, descargas repetidas de neurotransmisores y, por lo tanto,

provocan perturbaciones en la sinapsis. Se producen efectos hiperexcitatorios y muerte.

Slo una pequea fraccin de la poblacin de los canales de sodio, aproximadamente 1 %, es

requerida para producir los efectos farmacolgicos y txicos.

Los piretroides en comparacin con organoclorados y organofosforados tienen mayor eficacia

y una relativa baja toxicidad.

Al ser relativamente ms estables a la luz y el calor que las piretrinas, los piretroides tienen

efecto residual, siendo efectivos en matar los piojos (y los huevos?).

FARMACOCINTICA

Tienen un intenso metabolismo en mamferos por hidrlisis del ster, oxidacin y

conjugacin. Adems son potentes inductores enzimticos, efecto dependiente de la dosis, por

lo que la ingestin del frmaco puede resultar en toxicidad sistmica.

RAM A LOS PIRETROIDES

En animales de experimentacin, tras dosis altas se observan sntomas neurolgicos como

salivacin, irritabilidad, temblor, ataxia y muerte, por lo tanto, la ingestin del frmaco puede

resultar en toxicidad sistmica.

En raras ocasiones aparecen irritacin cutnea, prurito y parestesias, cuando la piel se pone en

contacto con formas galnicas lquidas. El sudor, el sol, el calor y el contacto con el agua

aumentan estas sensaciones desagradables. Este efecto puede manifestarse al cabo de unos

minutos, a las 12 horas de exposicin (lo ms comn) o a las 24 horas (rara vez persiste).

Absorcin percutnea de piretroides es mnima, en pacientes con escabiosis severa a

moderada, la absorcin sistmica es menor al 2% de la dosis, as la toxicidad es

extremadamente baja.

Permetrina est clasificada por la FDA en la categora B de frmacos en el embarazo y la

lactancia. El riego fetal no ha sido estudiado en una poblacin de mujeres gestantes y los

estudios de reproduccin en animales no han mostrado riesgo fetal o, que los eventos

adversos en los estudios animales no han sido confirmados en estudios humanos.



MECANISMO DE RESISTENCIA A PIRETROIDES

La resistencia al tratamiento con permetrina, ocurre presumiblemente por exposicin repetida

al frmaco y mayoritariamente por mutacin.

La eficacia de permetrina ha disminuido en el tiempo. Al ao 1985 exista un 100 % de

sensibilidad, con actividad ovicida del 80 %, a diferencia del ao 2000, que slo exista un 28 %

de sensibilidad.

Se observa un efecto en la dilucin del frmaco, en la que el agua diluye la concentracin de

piretrinas en el cuero cabelludo, lo cual puede favorecer la seleccin de resistencia.

Bioqumicamente se observa una alteracin de la estructura blanco y un aumento de la

actividad esterasa, que resulta en aumento de metabolitos no txicos.

Lindano Es un organoclorado, cuyo mecanismo de accin se basa en un antagonismo indirecto del

canal inico de cloruro activado por GABA.

El efecto farmacolgico es una excesiva estimulacin del SNC, con presencia de convulsiones y

finalmente la muerte del ectoparsito.

FARMACOCINTICA LINDANO

La absorcin del lindano ocurre ms eficientemente a travs del exoesqueleto del piojo, que a

travs de la piel humana.

Puede ser absorbido a travs del tejido adiposo y en el sistema nervioso y ha sido asociado a

reacciones adversas graves.

Este frmaco ya no se usa porque produce muchos efectos adversos:

Neurotoxicidad, que se puede presentar con mareos, convulsiones, dolor de cabeza y

parestesia.

Dermatolgicas, que se pueden presentar con prurito pos-tratamiento.

Neurolgicas, con insomnio y mareos.

ADVERTENCIA DE LA FDA

Lindano es tratamiento de 2da lnea que slo debiera ser usado en pacientes que no toleran

los tratamientos de 1ra lnea o quienes han tenido fracaso de tratamiento

Lindano no debe ser nuevamente aplicado si el tratamiento inicial fracasa.

Lactantes, nios, ancianos, pacientes con alguna patologa en la piel, pacientes con peso

inferior a 50 Kg, tienen mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas serias.

Est contraindicado en pacientes con trastornos convulsivos no controlados y en aquellos con

sensibilidad conocida al lindano.



Cuadro resumen

Azufre

Dosificacin: 2 10% precipitado en una base de vaselina.

Ventajas: Seguro para infantes, embarazadas, en lactancia; econmico.

Desventajas/Contraindicaciones: Mal olor y puede causar irritacin de la piel. Se requieren

mltiples tratamientos son requeridos. Falta de datos de seguridad y eficacia.

Crotamitn

Dosificacin: 10% en ungento.

Ventajas: Seguro para infantes: Se ha reportado actividad antibacteriana y antipruriginosa;

baja toxicidad; bien tolerado.

Desventajas/Contraindicaciones: Eficacia clnica cuestionable; se requieren mltiples

tratamientos; se ha reportado resistencia.

Bencil benzoato

Dosificacin: 25% en ungento.

Ventajas: Efectivo y econmico.

Desventajas/Contraindicaciones: Puede causar severa irritacin de la piel; contraindicado

en embarazadas e infantes.

Lindano

Dosificacin: 1% en locin o crema.

Ventajas: Efectivo y econmico.

Desventajas/Contraindicaciones: En nios puede causar entumecimiento, calambre,

mareos, convulsiones; contraindicado en embarazadas en infantes; se ha reportado

resistencia; en distintos pases se ha retirado debido a la preocupacin de neurotoxicidad.

Permetrina

Dosificacin: 5% en champ y crema.

Ventajas: Efectiva; bien tolerada; segura.

Desventajas/Contraindicaciones: Puede causar raramente irritacin de la piel, costosa; se

ha reportado resistencia.

Ivermectina

Dosificacin: 200 /Kg oral.

Ventajas: Antiparasitario de amplio espectro, pocos efectos adversos.

Desventajas/Contraindicaciones: Contraindicado en embarazadas e infantes; costos;

rgimen de dosis ptima incierto; se ha reportado resistencia.

Quimioterapia Antiparasitaria

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