2. Quimioterapia Antiviral

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QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL Introducción Al igual que las infecciones bacterianas, algunas infecciones virales pueden ser confinadas a los tejidos u órganos en particular, mientras otras infecciones virales pueden llegar a ser generalizada, que afecta a muchos tejidos y sistemas. Cuando la inmunización sea factible, es el método preferido para el control de las infecciones virales en los seres humanos y los animales. Sin embargo, la ausencia de vacunas para muchas enfermedades graves virales y la aparición de nuevos subtipos de virus virulentos en los animales, lo que ha llevado a las infecciones zoonóticas, ha confirmado la necesidad de que la quimioterapia antiviral sea eficaz no sólo para el tratamiento de la población humana, sino también para la medicación profiláctica de los expuesto a las fuentes de infección. Aunque la quimioterapia antiviral, es ahora una parte bien establecida de los regímenes de tratamiento humano, en cambio en la medicina veterinaria es menos definida. El costo y la necesidad de diagnósticos rápidos y fiables antes de comenzar el tratamiento y las circunstancias en que los medicamentos antivirales pueden ser utilizados terapéuticamente, han reducido este tipo de terapia en animales. A pesar de las tendencias actuales en el uso de medicamentos antivirales en los animales, es probable que esto último, siga el patrón de utilización de antibacterianos y antihelmíntico en los animales, así como los factores de costos y otras circunstancias cambiarán en los años venideros. A diferencia de los hongos o de las bacterias, los virus no pueden reproducirse de forma independiente y, debida a esta restricción, ellos son parásitos intracelulares obligados. Las células huésped proporcionan los requisitos para la 1

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tratamiento antiviral

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QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL

Introduccin

Al igual que las infecciones bacterianas, algunas infecciones virales pueden ser confinadas a los tejidos u rganos en particular, mientras otras infecciones virales pueden llegar a ser generalizada, que afecta a muchos tejidos y sistemas. Cuando la inmunizacin sea factible, es el mtodo preferido para el control de las infecciones virales en los seres humanos y los animales.

Sin embargo, la ausencia de vacunas para muchas enfermedades graves virales y la aparicin de nuevos subtipos de virus virulentos en los animales, lo que ha llevado a las infecciones zoonticas, ha confirmado la necesidad de que la quimioterapia antiviral sea eficaz no slo para el tratamiento de la poblacin humana, sino tambin para la medicacin profilctica de los expuesto a las fuentes de infeccin.

Aunque la quimioterapia antiviral, es ahora una parte bien establecida de los regmenes de tratamiento humano, en cambio en la medicina veterinaria es menos definida. El costo y la necesidad de diagnsticos rpidos y fiables antes de comenzar el tratamiento y las circunstancias en que los medicamentos antivirales pueden ser utilizados teraputicamente, han reducido este tipo de terapia en animales.

A pesar de las tendencias actuales en el uso de medicamentos antivirales en los animales, es probable que esto ltimo, siga el patrn de utilizacin de antibacterianos y antihelmntico en los animales, as como los factores de costos y otras circunstancias cambiarn en los aos venideros.

A diferencia de los hongos o de las bacterias, los virus no pueden reproducirse de forma independiente y, debida a esta restriccin, ellos son parsitos intracelulares obligados. Las clulas husped proporcionan los requisitos para la replicacin viral, incluyendo la energa, la sntesis de protenas y la replicacin del ADN o ARN.

Dado que los virus utilizan sistemas biosintticos de la clula husped para la replicacin, el desarrollo y el estilo de la terapia antiviral, presentan muchos desafos relacionados con la eficacia y la toxicidad para el husped. La mayora de los frmacos antivirales tienen mrgenes teraputicos estrechos y la eficacia de la quimioterapia antiviral se complica an ms por la latencia viral, una caracterstica de muchos herpesvirus.

La replicacin del virus se produce en pasos secuenciales. La adsorcin y la penetracin del virus, siguen a la unin de adsorcin de protenas a un receptor de la superficie celular. Una vez dentro de la clula, sigue el desembalaje con la liberacin del genoma viral. La expresin del genoma viral, la replicacin del genoma y la traduccin de las protenas virales, es seguida por modificaciones post-traduccionales de las protenas virales, ensamblaje de los componentes del virin y salida por gemacin o lisis celular.

Medicamentos antivirales eficaces inhiben los eventos de virus especficos, relacionados con la replicacin del virus, en lugar de las actividades sintticas de clulas husped, tales como el cido nucleico o la sntesis de protenas. La mayora de frmacos antivirales interfieren con las enzimas codificadas por virus o con las esenciales estructuras virales para la replicacin. Muchos frmacos antivirales son anlogos de cidos nucleicos que interfieren con la sntesis de ADN y ARN. Otros mecanismos de accin incluyen la interferencia con el hallazgo de clulas hospedantes para el virus, la interrupcin del desembalaje del cido nucleico vrico y la inhibicin de la liberacin de la progenie del virus de clulas hospedantes infectadas.

Algunas sustancias antivirales tales como interferones, poseen actividad inmunomoduladora. Un obstculo importante en el desarrollo de frmacos antivirales, es la toxicidad inherente de compuestos inhibidores para las clulas husped. El otro factor limitante en la quimioterapia antiviral, es el desarrollo de resistencia.

Desarrollo de frmacos antivirales

La evolucin de la quimioterapia antiviral ha quedado atrs del progreso sostenido que han conseguido con el descubrimiento de los antibiticos desde las dcadas de 1940 a 1960. Desde la dcada de 1970 hasta la actualidad, la quimioterapia antiviral ha progresado de manera constante en respuesta a los riesgos que plantea la amenaza de una pandemia de gripe, las rpida propagacin del virus de la inmunodeficiencia humana a travs de la mundo y la insuficiencia de la quimioterapia convencional para el tratamiento de infecciones virales en pacientes con incompetencia inmunolgica. Algunos de los principales acontecimientos relacionados con la sntesis y el uso posterior de medicamentos antivirales se presentan en la figura. 60.1.

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Figura 60.1 Las principales acontecimientos relacionados con el descubrimiento, sntesis y uso teraputico de los medicamentos antivirales desde la dcada de 1950 en adelante. En algunos casos, muchos aos han transcurridos entre el descubrimiento de un frmaco y la demostracin de su actividad antiviral.Oseltamivir actividad anti-influenzaSaquinavir, primer inhibidor de la proteasa del virus del VIH

XIMENA

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Las infecciones virales y las estrategias para interrumpir la replicacin de virusTodos los virus que causan enfermedades en los seres humanos y los animales se replican en clulas husped y, por lo tanto, siguen una secuencia similar durante su ciclo replicativo. Aunque ellos pueden compartir caractersticas similares durante la replicacin, el diagnstico de las infecciones virales a menudo se presenta con muchos desafos para los mdicos y el personal de los laboratorios. Las infecciones virales agudas tienen perodos de incubacin relativamente corto, mientras que aquellas infecciones virales que progresan lentamente, tienen largos periodos de incubacin.Una consecuencia de infecciones virales crnicas es el desprendimiento prolongado de virus por el animal infectado. Las infecciones virales latentes se caracterizan por la reactivacin peridica de la replicacin del virus, a menudo relacionado a las condiciones ambientales estresantes o inmunosupresin asociada con la infeccin intercurrente, la administracin de frmacos inmunosupresores u otros factores. La latencia, es una caracterstica de algunas familias de virus tales como herpesvirus, no se ve afectada por el tratamiento con los frmacos antivirales. Debido a que las drogas antivirales actualmente disponibles son virustticas, la quimioterapia antiviral exitosa depende de la competencia inmunolgica del hospedador. Para las infecciones virales, tales como las causadas por retrovirus, la respuesta inmune del hospedador no es capaz de borrar los patgenos virales de los tejidos y se requiere una terapia antiviral para toda la vida.La terapia antiviral tiene por objeto impedir la entrada del virus en clulas husped, interfiriendo con el desembalaje del cido nucleico vrico, replicacin del genoma o ensamblaje de la partcula vrica nueva y salida de la clula hospedadora. Las fases de la replicacin viral y los posibles puntos en los cuales los frmacos antivirales o los componentes del sistema inmune pueden interrumpir los eventos replicativo se presentan en la Tabla 60.1. Las principales clases de frmacos antivirales, agrupados de acuerdo con su modo de accin, se analizan brevemente en la tabla 60.2.

Los inmunomoduladores Un nmero de frmacos inmunomoduladores que promueven respuesta inmune protectora frente a patgenos virales han sido descritos. Algunos de estos compuestos mejoran la respuesta inmune innata y, a pesar de que carecen de los efectos antivirales directos, que pueden inducir citocinas y quimosinas con actividad antiviral. Entre las citocinas importantes con actividad antiviral, los interferones ocupan un lugar destacado. Los interferones tambin tienen una importante actividad inmunomoduladora. Se unen a receptores especficos de la superficie celular que inician eventos intracelulares incluyendo la induccin de enzimas particulares, la inhibicin de la proliferacin celular y mejora de la respuesta inmune.Hay dos tipos de interferones que se superponen funcionalmente, el tipo 1 y el tipo 2. Los Interferones tipo 1, que median las respuestas inmunes tempranas a las infecciones virales, incluyen variantes de interfern- (IFN-) y un nico interfern- (IFN-). Los fagocitos mononucleares constituyen la principal fuente de IFN-, mientras que los fibroblastos y otras clulas producen IFN-. El Tipo 2 interfern o interfern- (IFN-) es producido despus de la estimulacin antignica de las clulas T y de las clulas NK (Natural Killer cells=clulas asesinas naturales). La funcin principal de los interferones de tipo 1 es la defensa contra virus. Ellos inducen un estado antiviral en la mayora del ncleo de las clulas y tambin activan a las clulas NK (clulas asesinas naturales). El interfern- tiene actividad antiviral indirecta, pero tambin funciona como una citocina inmunomoduladora a travs de su capacidad para activar macrfagos y con ello contribuir a la iniciacin de la resistencia antiviral especfica mediada por anticuerpos y linfocitos T.Los Interferones tipo 1, son producidos por clulas infectadas, esto sucede cuando ellos detectan la replicacin del virus y tambin por las clulas asociadas que tienen respuesta inmune innata y que logran detectar la presencia del virus por los receptores toll-like (TLRS). Ya sea producido por las clulas infectadas o clulas inmunes centinela, los interferones de tipo 1 actan sobre las inmediaciones de las clulas, inhibiendo la replicacin del virus por un nmero de mecanismos a diferentes etapas del ciclo de replicacin. Entre los mecanismos antivirales asociados con IFN- (Interfern alfa) y IFN- (Interfern beta), est la produccin de una doble cadena ARN dependiente de la protena quinasa R (PKR= protein kinase R), una endonucleasa latente, RNaseL, y Mx protenas. La liberacin de PKR interfiere con la traduccin del ARNm viral. El RNaseL degrada ARNm viral y tambin ARN ribosomal, de tal modo que inhibe la sntesis de protenas. Las protenas Mx pueden bloquear la transcripcin de un rango de virus de ARN y tambin interfieren con el ensamblaje de las partculas vricas nuevas. Las protenas Mx, tienen poco efecto sobre los virus de ADN. El interfern- induce slo al PKR, pero, adems, tiene un papel importante en los macrfagos, que da como resultado la activacin de la fagocitosis de los virus y de las clulas infectadas por virus, la destruccin de las clulas infectadas por virus y produccin de factor de necrosis tumoral- (TNF- = tumour necrosis factor) e IFN-.Los interferones producidos por tecnologa recombinante y tambin por sntesis qumica estn disponibles para el tratamiento de un nmero de infecciones virales en humanos y tambin para el uso en animales. Dos subtipos de IFN- recombinante, las cuales son: (rIFN- ), rIFN- -2a y rIFN- -2b, han sido utilizadas para el tratamiento de la hepatitis viral y otras enfermedades virales. Recientemente, rIFN--2a modificado por la unin covalente de una cadena ramificada de glicol de polietileno se ha convertido en disponible para su utilizacin. Este interfern modificado, que se refiere como el interfern pegilado, se absorbe lentamente desde el sitio de inyeccin y tiene una vida media mucho ms largo que el interfern convencional.Imiquimod y inosina pranobex estn entre los inmunoestimulantes que se han utilizado para potenciar la respuesta inmunitaria a las infecciones virales. La inosina pranobex est reportada con actividad inmunopotenciadora y ha sido utilizada para tratar las infecciones superficiales con herpesvirus. Imiquimod es un agente inmunomodulador nuevo, se une a los receptores tipo TLR-7 (Toll Like Receptors 7) y TLR-8 (Toll Like Receptors 8) y estimula la respuesta inmune innata, incluyendo la produccin de interferones.Compuestos de bloqueo del canal de ionesLos frmacos anti-influenza, amantadine y rimantadine inhiben la replicacin del virus en una etapa temprana en el ciclo de replicacin del virus de la influenza A. El mecanismo de accin de estos frmacos antivirales, se centra en el desembalaje corto del cido nucleico vrico, poco despus de la endocitosis del virus por la clula husped.AmantadineEl frmaco antiviral amantadine, que durante mucho tiempo ha sido conocido como un inhibidor especfico de la influenza A virus, es una amina tricclico. Amantadine inhibe un paso temprano en la replicacin del virus de Influenza A y su actividad antiviral est limitada al virus de la influenza A. Despus de la adsorcin a la clula del husped, fracciones del cido sialico sobre las glicoprotenas de superficie celular, significan espculas (peplmeros) o hemaglutininas de influenza envuelta, el virus es endocitado.

En esta etapa temprana de su ciclo de replicacin, el virus est contenido en un compartimiento unido a la membrana, conocido como endosoma (vescula). Como parte de su funcin normal, el endosoma se acidifica. El pH bajo provoca un cambio conformacional en la protena hemaglutinina del virin y ocurre la fusin de la envoltura del virin y la membrana endosomal, liberando la nucleocpside en el citoplasma de la clula husped.

Sin embargo, en la presencia de la amantadine, la matriz proteica M1, no se disocia de la ribonucleoprotena que permanece en el citoplasma en lugar de entrar en el ncleo. La protena M2 en la nucleocpside parece formar una estructura similar a un tubo polimrico a travs del cual los iones de hidrgeno del endosoma acidificado ingresan en el virin y separa M1 de la ribonucleoprotena (Fig. 60.2). Al interferir con la funcin del canal inico de la protena M2, la amantadina inhibe la disociacin mediada por el cido del complejo temprano de ribonucleoprotena en la replicacin, un proceso esencial para el desembalaje del cido nucleico vrico monocatenario.

La farmacorresistencia primaria a la amantadina es poco comn en los aislados de influenza A virus. Se ha informado resistencia en algunos aislamientos aviar y porcina. Cambios en los nucletidos simples, conducen a sustituciones de aminocidos en la regin transmembrana de la protena M2 y ha sido asociada con la resistencia a la amantadine.

RimantadineLa rimantadine como amantadine, rimantadine es un inhibidor especfico de la influenza A virus. Ambos frmacos (rimantadine y amantadine), se pueden utilizar para el tratamiento y la prevencin de la infeccin. La rimantadina, es un - metil derivado de la amantadina, es una amina tricclico con mucha mayor actividad antiviral ms que la amantadina. En suma a su actividad antiviral, rimantadine tiene actividad inhibitoria in vitro para Trypanosoma brucei.Como se ha descrito para la amantadina, el mecanismo de accin de la rimantadina se refiere a la interferencia con el desembalaje corto del virus poco despus de la endocitosis. El funcionamiento de la protena M2 en la nucleocpside del virus, se asocia con el desembalaje, y se ve interrumpida por la rimantadina. Cuando esto ocurre, la disociacin mediada por el cido del complejo de ribonucleoprotena, un proceso esencial para el desembalaje del genoma de ARN monocatenario, no tiene lugar.Es poco comn la resistencia primaria a frmacos para rimantadine en humanos aislados de virus influenza A. Se ha informado la resistencia en algunos aislamientos de cepas aviares y porcinas. Alteracin de la protena M2 o protena hemaglutinina puede contribuir al desarrollo de la resistencia.Rimantadina y amantadina comparten susceptibilidad cruzada y patrones de resistencia. La resistencia se puede producir ms fcilmente en pacientes inmunocomprometidos tratados con estos dos frmacos antivirales (rimantadina y amantadina), ms que en individuos con un sistema inmune normal.

INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA

La actividad de los inhibidores de la influenza neuraminidasa interfiere con la liberacin de los virus de influenza A y virus de la influenza B a partir de la clula husped. Cuando los virus de la influenza completan su ciclo de replicacin, estos brotan (geman) de la membrana de la clula. La liberacin de viriones recin formados a partir de clulas infectadas requiere de la neuraminidasa para la divisin de los residuos de cido silico de la envoltura de la membrana celular presente en los viriones gemantes. Si esto no tiene lugar, la unin de la hemaglutinina que sobresale de la superficie del virin con la continuacin de residuos de cido silico en viriones adyacentes recin liberados provoca la agregacin de los viriones en la superficie celular.

Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir son anlogos del cido silico que inhiben especficamente actividad de la neuraminidasa de los virus de la influenza A y virus de la influenza B (Fig. 60.2).

Oseltamivir

Los estudios en animales de laboratorio han demostrado que la actividad de la neuraminidasa en el momento de la liberacin del virin es esencial para la produccin de la enfermedad. Estos estudios tambin han demostrado que el oseltamivir y zanamivir, ambos inhibidores de la neuraminidasa, fueron frmacos efectivos anti-influenza cuando los utilizan profilcticamente y tambin teraputicamente.

El Oseltamivir es un anlogo del estado de transicin de cido silico, que es un potente inhibidor selectivo de la actividad neuraminidasa de la influenza A y B. La interaccin de oseltamivir con neuraminidasa causa un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima inhibiendo su actividad. Como consecuencia de la inhibicin de la neuraminidasa, la agregacin y la aglutinacin de viriones ocurre en la superficie de la clula infectada, reduciendo la propagacin del virus en el tracto respiratorio.

Aunque variantes de la influenza contienen hemaglutinina y mutaciones de neuraminidasa que son menos inhibidas por el oseltamivir, se han reportado ms que en virus de tipo-salvaje, tales cepas han reducido la infectividad y virulencia en animales modelos.

Zanamivir

El inhibidor de la neuraminidasa, zanamivir, como el oseltamivir, son anlogos del cido silico que inhibe la actividad de la neuraminidasa especficamente en virus de la influenza A y virus de la influenza B. A diferencia de oseltamivir, el zanamivir no es biodisponible (trminofarmacocinticoque alude a la fraccin y la velocidad a la que la dosis administrada de un frmacoalcanza sudiana teraputica(canales, transportadores, receptores, que son macromolculas proteicas) lo que implica llegar hasta el tejido sobre el que realiza su actividad).

No es biodisponible si se administra por va oral y si es que se da como un polvo seco por inhalacin intranasal o por inhalacin oral en los seres humanos. La neuraminidasa inhibida por el zanamivir puede resultar en la agregacin y la aglutinacin de los virus en la superficie de la clula infectada, reduciendo la propagacin del virus en el tracto respiratorio.

La resistencia al zanamivir se asocia con mutaciones en la hemaglutinina viral o en la neuraminidasa. Variantes de resistencia a zanamivir por lo general han disminuido la efectividad para animales de laboratorio.

Frmacos antivirales que inhiben la replicacin del genoma viral.

Muchos medicamentos antivirales inhiben la replicacin del genoma viral. La mayora de estos frmacos son anlogos de nuclesidos que inhiben las polimerasas virales, especialmente polimerasas de ADN. Antes de que estos compuestos puedan ejercer su efecto antiviral, ellos deben someterse a la fosforilacin intracelular a la forma activa de trifosfato. Anlogos de nuclesidos fosforilados inhiben las polimerasas al competir con los sustratos naturales y que generalmente los anlogos de nuclesidos son incorporados en el crecimiento de la cadena de ADN, donde a menudo termina su elongacin (alargamiento).

Aciclovir y los medicamentos relacionados en esta categora, que incluyen famciclovir, penciclovir, ganciclovir y valacyclovir, son todos anlogos de nuclesidos acclicos. Estos frmacos antivirales, que son especialmente eficaces contra el herpesvirus, inhiben la ADN polimerasa viral o inhiben la sntesis de ADN viral al disminuir y eventualmente termina la elongacin de la cadena (fig. 60.3).

Acyclovir

El anlogo de nuclesido aciclovir es estructuralmente similar a la nuclesido natural desoxiguanosina (fig. 60.4). Este nuclesido acclico de guanosina fue uno de los primeros frmacos antivirales aprobados para uso clnico en seres humanos y su actividad antiviral est restringida a herpesvirus. Acyclovir tiene actividad selectiva contra un nmero de herpesvirus incluyendo herpes simple y varicela virus zoster. Hay informacin publicada limitada sobre la eficacia clnica de aciclovir para el tratamiento de las infecciones de herpesvirus en animales.

El aciclovir inhibe la ADN polimerasa en un nmero de herpesvirus. Antes este frmaco antiviral puede ejercer su efecto, sin embargo, debe ser fosforilados. El virus de herpes simple codifica una timidina quinasa que activa el frmaco por la fosforilacin para el monofosfato de aciclovir, y enzimas de la clula husped completa la conversin a la forma difosfato y finalmente a la forma trifosfato. Debido a que la fosforilacin inicial no tiene lugar en las clulas no infectadas, la produccin de trifosfato de aciclovir se limita a las clulas infectadas por virus del herpes. Trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente ADN polimerasas virales y, en menor medida, las ADN polimerasas celulares. El trifosfato de aciclovir tambin se incorpora en el ADN viral, donde acta como un terminador de cadena. Una caracterstica de las infecciones por herpesvirus en humanos y animales es la latencia, que est asociada con la recurrencia peridica sintomtica y asintomtica. Drogas antivirales no eliminan las infecciones virales latentes.

El tratamiento con aciclovir ha sido informado para disminuir la mortalidad en periquitos y aves psitcidas con infecciones por herpesvirus. Estos medicamentos antivirales tambin se utilizan para el tratamiento de la rinotraqueitis viral felina.

La resistencia a aciclovir est vinculado a la ausencia o produccin parcial de timidina quinasa, a la especificidad alterada del sustrato timidina, como tambin a la alteracin de la ADN polimerasa viral de una manera que impide la unin del aciclovir.

Cidofovir

La citidina anlogo nucletido del Cidofovir, tiene actividad inhibidora frente a herpesvirus, poxvirus, virus del papiloma y los adenovirus. Cidofovir tiene una larga vida media en tejido y en muchos modelos animales no disminuye su actividad antiviral entre los largos intervalos entre las dosis. Las dosis nicas pueden ser eficaces contra las infecciones de poxvirus (virus de la viruela).

Cidofovir inhibe la sntesis de ADN viral, disminuyendo gradualmente la elongacin de la cadena. La resistencia al cidofovir se atribuye a mutaciones en la polimerasa ADN viral.

Famciclovir y penciclovir

Un derivado profrmaco de penciclovir, llamado famciclovir, es metabolizado in vivo. El famciclovir es un ster diacetil de 6-deoxypenciclovir. El penciclovir es un anlogo de nuclesido acclico de guanina y su modo de accin y espectro de actividad son similares a los de acyclovir. Este frmaco antiviral es un inhibidor de la sntesis de ADN viral, y el trifosfato de penciclovir acta como un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral. El penciclovir, que inhibe el herpesvirus de una manera similar al aciclovir, se concentra en y persiste en las clulas infectadas en mayor medida que el aciclovir.

La resistencia al penciclovir y famciclovir entre los herpesvirus, se desarrolla de la misma manera como se ha observado con aciclovir. Sin embargo, se inform que la resistencia es baja durante el uso clnico.

Foscarnet

El frmaco antiviral foscarnet es un anlogo de pirofosfato inorgnico que inhibe el ADN polimerasa viral unindose directamente al sitio de unin de pirofosfato. Foscarnet, fosfonoformiato trisdico, inhibe la replicacin del herpesvirus polimerasas de ADN y la transcriptasa inversa del VIH. Su uso clnico, sin embargo, se limita a las infecciones del herpesvirus.

Foscarnet reversiblemente bloquea el sitio de unin de pirofosfato de la polimerasa viral de una manera no competitiva e inhibe la escisin de pirofosfato de trifosfatos de desoxinuclesidos. Aunque foscarnet inhibe la ADN polimerasa por un mecanismo que difiere de los anlogos de nuclesidos, muchos virus mutantes que son resistentes a los anlogos de nuclesidos son tambin resistentes a foscarnet. Herpesvirus resistencia al foscarnet se asocia con mutaciones puntuales en el gen que codifica la ADN polimerasa viral.

Ganciclovir

El anlogo de nuclesido acclico de guanina, ganciclovir, es similar en estructura al aciclovir. Ganciclovir tiene actividad inhibidora frente a muchos herpesvirus pero es especialmente activo contra cytomegalovirus. La fosforilacin del ganciclovir en las clulas infectadas con herpes se inicia por kinasa viral. Ganciclovir difosfato y ganciclovir trifosfato estn formados por enzimas celulares. La forma trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporacin de trifosfato de desoxiguanosina en el ADN y preferentemente interfiere con ADN polimerasa viral en lugar de la polimerasa de ADN de clulas husped. La incorporacin de trifosfato de ganciclovir en el ADN viral no da lugar a la terminacin de cadena como es el caso con la incorporacin trifosfato de aciclovir. Cuando el trifosfato de ganciclovir se incorpora en las clulas husped, ejerce un efecto radiomimtico, especialmente en clulas de mdula sea.

A partir de la resistencia a los resultados de ganciclovir, reduce la fosforilacin intracelular y las mutaciones en el ADN polimerasa viral

Idoxuridine

El anlogo de timidina yodado, llamado idoxuridina, fue uno de los primeros compuestos antivirales especficos utilizado teraputicamente. Su actividad antiviral no se compara con la alta selectividad de los compuestos antivirales modernos. Idoxuridina inhibe la replicacin de un nmero de virus de ADN, incluyendo herpesvirus y poxvirus.

Idoxuridine se asemeja a aciclovir en su modo de accin, ya que se convierte primero a un nucletido monofosfato por la timidina quinasa viral con la posterior sntesis de difosfato y trifosfato de los nuclesidos por quinasa celular. Idoxuridine trifosfato inhibe la sntesis de ADN viral y celular. Gran parte de su actividad antiviral se atribuye a su incorporacin en el cido nucleico viral con interferencia posterior con la expresin de genes virales. Debido a su toxicidad despus de la administracin sistmica, slo se usa como un agente tpico. Las soluciones oftlmicas que contienen idoxuridina se utilizan para el tratamiento de la queratitis por herpesvirus en animales.

Resistencia a la idoxuridina, que se desarrolla rpidamente, se debe a mecanismos similares a los que median la resistencia a aciclovir. Estos incluyen especificidad al sustrato alterado de timidina y alteracin de la ADN polimerasa viral que resulta en interferencia con idoxuridine vinculante.

Ribavirin

Este frmaco antiviral inhibe la replicacin de una amplia gama de virus de ADN y ARN. La ribavirin, una purina nuclesido anlogo es fosforilado sucesivamente por quinasas celulares a la ribavirin-monofosfato, ribavirin-difosfato y nucletidos ribavirin-trifosfato. La forma trifosfato inhibe la ARN polimerasa de los virus de la influenza, y otros mecanismos de la actividad antiviral probablemente opera en la inhibicin de una amplia gama de virus ARN y ADN. El modo de accin de la ribavirin es probablemente relativamente no especfica (Fig.60.2).

La ribavirin, administrada en forma de aerosol, se usa para tratar la severa bronconeumona en nios, por el virus respiratorio sincitial. Ribavirin oral, combinada con interfern pegilado--2a, es activa contra la infeccin por virus de hepatitis C. La rpida administracin de ribavirin para pacientes con fiebre de Lassa (en el frica) causada por un arenavirus, da como resultado la reduccin en la mortalidad. La ribavirin es activa contra el virus de la peritonitis infecciosa felina in vitro pero, cuando se utiliza para el tratamiento de los gatos infectados experimentalmente con calicivirus, induce la supresin de la mdula sea y otras reacciones adversas.

El espectro antiviral relativamente amplio de ribavirin es acompaado a menudo por una falta de potencia en niveles no txicos asociados. La falta de especificidad de un frmaco antiviral a menudo se correlaciona con la actividad clnica limitada y esto se aplica tambin a la ribavirin. Los efectos adversos de la terapia de ribavirin incluyen supresin de la mdula sea y el dao oxidativo a las membranas.

Aparicin de la resistencia a la ribavirin ha sido registrada con poca frecuencia. Debido a la incertidumbre asociada con su modo de accin, los mecanismos subyacentes que conducen al desarrollo de la resistencia no estn bien definidos.

Trifluridine

Este anlogo fluorado de timidina tiene actividad inhibidora in vitro contra una amplia gama de virus incluyendo el virus del herpes, virus vaccinia y algunos adenovirus. Trifluridine es altamente txico y no adecuado para uso sistmico. La forma trifosfato de trifluridine es un inhibidor competitivo de la incorporacin de trifosfato de timidina en el ADN. Este compuesto antiviral, que fue sintetizado hace ms de 40 aos, sigue siendo el tratamiento de eleccin para la queratoconjuntivitis virus del herpes en seres humanos. Se utiliza como una solucin oftlmica 1%. Si se administra sistmicamente, trifluridine se divulga ser mutagnico y teratognico en amnales. Se utiliza por va tpica para el tratamiento de la queratitis herptica en los animales.Resistencia a la trifluridine se ha descrito en los aislados clnicos de herpesvirus. La base de la resistencia se atribuye a la especificidad del sustrato alterado de la timidina kinasa.

Valacyclovir

El ster de L-valyl de aciclovir, llamado valacyclovir, se absorbe de manera eficiente despus de la administracin oral y rpidamente convertido a aciclovir. La biodisponibilidad oral mejorada de aciclovir producida a partir de valacyclovir ha permitido el desarrollo de mejores regmenes de tratamiento que con aciclovir.

Valacyclovir inhibe la sntesis de ADN viral por los mismos mecanismos descritos para aciclovir. En comn con el aciclovir, el valacyclovir tiene actividad inhibidora frente a herpesvirus y se informa ser especialmente eficaz contra infecciones de herpes zoster en seres humanos.

Los frmacos antirretrovirales

Inhibidores de la fusin antirretrovirales

Frmacos antivirales que interfieren con la adsorcin del virus y la entrada en clulas husped evitan etapas subsiguientes de la infeccin por virus. Tales frmacos tambin proporcionan una oportunidad para que los componentes del sistema inmune puedan eliminar los virus a partir de fluidos corporales y tejidos del husped.

Enfuvirtide

La enfuvirtide pptido sinttico evita la fusin del VIH-1 con la membrana externa de la clula husped, evitando de este modo la infeccin de las clulas T CD4+. La secuencia del pptido sinttico se deriva de una porcin de la regin de transmembrana gp41 del VIH-1 que media la fusin de la membrana del virus de la bicapa lipdica con la de la clula husped. La enfuvirtide inhibe la infeccin de las clulas T CD4+ por partculas libres de virus y tambin evita la transmisin de clula a clula de VIH-1 in vitro (Fig. 60.5). Debido a su mecanismo de accin nico, enfuvirtide retiene la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a otras clases de frmacos antirretrovirales. Inmunodeficiencia humana cepas de tipo 1 desarrollan resistencia a la enfuvirtide a travs de mutaciones especficas en el dominio de unin de la enfuvirtide gp41.

Los Inhibidores no Nuclesidos de la Transcriptasa InversaEstos frmacos antivirales inhiben selectivamente el VIH-1 mediante la unin a un sitio en la transcriptasa inversa que se diferencia de nucletidos naturales obligados por anlogos. Estos compuestos inducen el cambio conformacional en la transcriptasa inversa que interrumpe su actividad cataltica. Delaviridine y nevirapine, dos ejemplos de estos frmacos antivirales, son inhibidores no competitivos de VIH-1 transcriptasa inversa. Estos frmacos no requieren fosforilacin intracelular para adquirir la actividad antiviral.DelaviridineEl no - nucletido inhibidor de la transcriptasa inversa delaviridine es un compuesto de bis - heteroarylpiperazine que inhibe selectivamente el VIH - 1. Delaviridine induce un cambio conformacional en la transcriptasa inversa que interrumpe su actividad cataltica. Debido a que el sitio de la diana (destino) de este frmaco antiviral es especfico VIH - 1 y no es esencial para la enzima, la resistencia se puede desarrollar rpidamente. Si desarrolla resistencia a delaviridine, generalmente sigue la resistencia cruzada para otros frmacos antivirales. NevirapineEn comn con otros inhibidores no nucletidos de la transcriptasa inversa, la nevirapine se une a sitios en la enzima diferente del sustrato. Nevirapine es un compuesto dipyridodiazepinone que inhibe selectivamente al VIH-1 (es ms agresivo) pero no al VIH-2 (menos agresivo).Este frmaco antiviral es un inhibidor no competitivo que se une a un sitio sobre el VHI-1 transcriptsa inversa, que est distante del sitio activo, induciendo un cambio conformacional en la enzima que interrumpe su actividad cataltica. Debido a que el sitio diana es especfica para el VIH y no es esencial para el funcionamiento de la enzima, la resistencia a la nevirapine se desarrolla rpidamente. Si se produce la resistencia a la nevirapine, generalmente sigue la resistencia cruzada para otros frmacos antivirales. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DE ANLOGOS NUCLESIDOSUn nmero de anlogos nuclesidos, incluyendo a la lamivudine, estavudine y zidovudine, son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La estavudine es un anlogo nuclesido sinttico y la lamivudine es una anlogo citosina.Esos inhibidores de la transcriptasa inversa de anlogos nuclesidos son activados intracelularmente por la fosforilacin con las quinasas celulares y sus formas de trifosfatos competitivos de inhibidores de la transcriptasa inversa. La forma trifosfato de estos agentes antivirales, termina con la elongacin de la cadena de ADN proviral.LamivudineEl anlogo citosina lamivudine es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1 y del VIH-2 y un inhibidor del ADN polimerasa del virus hepatitis B. Enzimas celulares convierten la lamivudine a la forma trifosfato la cual competitivamente inhibe al ADN polimerasa del virus hepatitis B.La resistencia a la lamivudine, la cual ocurre con una sola sustitucin de un aminocido, se desarrolla rpidamente en pacientes infectados con VIH y tratados solamente con esta droga. Tal resistencia confiere resistencia cruzada a los frmacos antivirales relacionados. En combinacin con la zidovudine, lamivudine tiene un marcado efecto antiviral sinrgico.EstavudineInhibidores nuclesidos de la transcriptasa inversa del VIH, actan como terminadores de cadena de ADN, despus de que se convierten intracelularmente en la forma trifosfato. Estavudine, un anlogo de nuclesido sinttico, es un inhibidor de la transcriptasa inversa, el cual es activo contra el VIH-1 y VIH-2. La forma de trifosfato de estavudine termina la elongacin del material de ADN y, en consecuencia, la replicacin del VIH.La resistencia a la estavudine comparte caractersticas comunes con la resistencia a otro anlogo de timidina, zidovudine. Las mutaciones que conducen a la resistencia a estos dos frmacos antivirales se conocen como mutaciones timidina-asociados. Los mecanismos de resistencia se refieren a las mutaciones en la transcriptasa inversa.ZidovudineInhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos incluyen zidovudine, un anlogo de la timidina. Zidovudine fue el primer frmaco antiviral aprobado para el tratamiento de la infeccin por VIH. Tiene actividad inhibitoria contra una gama de los retrovirus como el VIH - 1, VIH- 2, de clulas T humanos, virus linfotrpico humanos y otros virus de mamferos. Debido a que se incorpora por la actividad enzimtica de transcriptasa inversa en el ADN naciente, zidovudine trifosfato termina el alargamiento de la cadena de ADN proviral. (Fig. 60.5). La selectividad no existe en la etapa de activacin y, en consecuencia, la zidovudine fosforilada se acumula en la mayora de las clulas en divisin. Esto conduce a la toxicidad que se caracteriza por la supresin de la mdula sea, dando como resultado neutropenia y anemia.El tratamiento con zidovudine fue reportado para reducir los signos clnicos de la enfermedad de inmunodeficiencia en gatos infectados por el virus felino. Aunque la infeccin persiste a pesar del tratamiento, la terapia con este frmaco antiviral puede prolongar la vida de los gatos infectados.La resistencia a la zidovudine se asocia con mutaciones en la transcriptasa inversa viral que, resulta en disminucin de la afinidad de la enzima para este frmaco antiviral. La resistencia cruzada a otros anlogos de timidina tambin se produce.

FRMACOS ANTIVIRALES QUE ACTAN COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA. Junto con la replicacin del genoma, la produccin de protenas del virus es una parte esencial del ciclo de replicacin de todos los virus. Para muchos virus, incluyendo el VIH-1, el ensamblaje de protenas y de cidos nucleicos dentro de partculas virales no producen un virin infeccioso. Se requiere un paso adicional, denominado maduracin. Nuevas protenas de los virus requieren la escisin por proteasas especficas del virus a ser plenamente funcional. El VIH-1 proteasa divide gag y poliprotenas pol produciendo protenas ms cortas de VIH maduras. Las protenas gag constituyen las protenas estructurales esenciales, incluyendo protenas de la nucleocpside, mientras que las protenas pol poseen actividad enzimtica incluyendo la transcriptasa inversa, proteasa y funciones de la integrasa. Por lo tanto, la proteasa del VIH tiene un papel central en la conversin de las partculas del virus VIH en virus infecciosos maduros. Eventos de escisin son iniciados cuando los viriones recin formados comienzan a gemar a partir de una clula infectada.La inhibicin de la proteasa en la produccin de virus no infecciosos. Inhibidores de la proteasa del VIH son sustancias qumicas similares a pptidos que inhiben competitivamente la actividad de la proteasa viral. Cuando se combina con frmacos antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa del VIH producen supresin a largo plazo de la viremia, incrementado el nmero de linfocitos CD4+T y reduce la progresin de la enfermedad. Los frmacos antivirales que tienen como diana proteasa HIV, incluye amprenavir, ritonavir y saquinavir. Cuando se introduce en una clula infectada antes de virin comience la gemacin, inhibidores de la proteasa evitan la divisin de la poliprotena y el resultado en la produccin de virus no infeccioso.AmprenavirAmprenavir es un inhibidor de la proteasa no peptdico amino sulfonamida VIH. Este frmaco antiviral acta al unirse al sitio activo de la proteasa del VIH, la prevencin de la transformacin de gag y precursores de poliprotena pol y, como consecuencia de esta interferencia, se producen partculas de virus inmaduras no infecciosas.Como amprenavir es un inhibidor del sitio activo de la proteasa del VIH, la resistencia a este frmaco es conferida por mutaciones en el sitio de divisin de la proteasa viral y sustituciones de aminocidos. Se ha informado de que las mutaciones de sitios de divisin pueden mejorar la aptitud de los mutantes de proteasa.RitonavirInhibidores de la proteasa comparten una serie de caractersticas: que se unen competitivamente a las proteasas de VIH-1 y VIH-2, en corto previniendo la ruptura despus de la traduccin de la poliprotena viral, protenas maduras necesarias para el ensamblaje del virin y para la gemacin, sin la necesidad de la activacin intracelular de las proteasas.El ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH peptidomimtico que se une reversiblemente al sitio activo de la proteasa del VIH, evitando de este modo el procesamiento polipptido.Las clulas infectadas expuestas a ritonavir siguen para producir protenas virales, pero estas protenas no son adecuadas para el ensamblaje del virin y para la maduracin. Aunque las partculas de virus se producen en presencia de ritonavir, que no son infecciosas.Desarrolla resistencia a ritonavir, debido a la acumulacin de mutaciones en el gen correspondiente, que conducen a sustituciones de aminocidos en los sitios enzimticos activos, o en otros sitios conocidos para interactuar con inhibidores. Los virus con mutaciones de la proteasa, sin embargo, parecen ser menos aptos que los virus de tipo salvaje.SaquinavirSaquinavir fue un activo inhibidor de replicacin VIH in vitro, y el primer virus inhibidor de proteasa autorizado. En los ensayos clnicos, sin embargo, tena mala biodisponibilidad oral. Saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH hidroxietilamina mimtico de pptido que inhibe la replicacin del VIH-1 y VIH-2. Reversiblemente se une al sitio activo de la proteasa del VIH, previniendo el procesamiento polipptido y la maduracin del virin. Saquinavir desarrolla resistencia, debido a la acumulacin de mutaciones con sustituciones de aminocidos en el sitio activo.RESISTENCIA A LOS FRMACOS ANTIVIRALESDe todas las formas de microorganismos, incluidos los virus, pueden convertirse rpidamente resistentes a los frmacos inhibidores. Como la mayora de los compuestos antivirales son altamente selectivos y generalmente la diana es una especfica protena viral, a menudo las enzimas implicadas en la sntesis de cido nucleico viral o en el procesamiento de la protena viral, son producto de las mutaciones puntuales, como consecuencia natural en el genoma del virus, dando lugar a variantes resistentes a las drogas. El desarrollo de resistencias, que a menudo limita la utilidad de los frmacos antivirales, han sido reportados para la mayora de los compuestos antivirales y que actualmente estn en uso.Como los frmacos antivirales actuales inhiben la replicacin activa, es probable que se reanude cuando concluye el tratamiento y se active la replicacin viral. Las respuestas antivirales eficaces inmunitarias del husped son esenciales para la recuperacin clnica de la infeccin. El fracaso de la terapia antiviral puede estar relacionado con la incompetencia inmunolgica del husped o la aparicin de variantes resistentes a los medicamentos. El desarrollo de resistencia, un proceso multifactorial, puede implicar la seleccin y el uso de los compuestos antivirales, como tambin la concentracin del frmaco en el sitio de la infeccin, la susceptibilidad del virus inicial para el tratamiento, las caractersticas inherentes del virus invasor y el estado inmune del husped.

FACTORES QUE AFECTAN EL DESARROLLO DE RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOSLa frecuencia de mutantes resistentes a los frmacos en una poblacin de virus y la velocidad a la que surgen las mutaciones depender de muchos factores. Un factor de gran importancia es la tasa de mutacin del virus: la ms alta es la tasa de mutacin, la resistencia se desarrolla ms rpidamente. Las tasas de mutacin viral se determinan principalmente por la fidelidad de las polimerasas que replican el genoma viral.Entre los virus de ADN, existe una tasa de error relativamente bajo debido a polimerasas de ADN que incluyen exonucleasa y funciones de correccin de pruebas que pueden eliminar errores. En contraste, los virus de ARN tienen tasas muy altas de mutaciones intrnsecas sin correccin de pruebas o mecanismos de reparacin que intervengan. Esta alta tasa de mutacin combinada con una poblacin virin grande puede dar lugar rpidamente a una considerable diversidad dentro de un solo hospedador. En base a las tasas de mutacin del virus por s solos, los virus podran evolucionar para resistir cualquier frmaco antiviral a menos que el frmaco en cuestin tenga xito en la reduccin de la replicacin del virus a un nivel insignificante. Esto se puede lograr en la prctica por combinaciones de frmacos dirigidos a la reduccin de la replicacin del virus a un nivel bajoAunque algunos frmacos antivirales son potenciales mutgenos qumicos, la mayora de los mutantes parecen surgir naturalmente y estos viriones tienen una ventaja selectiva en presencia del inhibidor. La terapia con medicamentos, por lo tanto, no induce la mutacin, sino que proporciona la presin selectiva necesaria para la promocin de los virus resistentes a los medicamentos que surgen naturalmente.Otro aspecto de la resistencia a los frmacos antivirales es el tamao de la diana (punto biolgico) para la mutacin: cuanto mayor sea el nmero de sitios donde las mutaciones confieren resistencia a los frmacos, es probable que la resistencia sea ms rpidamente antiviral. Las mutaciones que dan lugar a sustituciones de aminocidos en o cerca del sitio que interacta con el compuesto inhibidor, lo que lleva a la resistencia, se conocen como mutaciones primarias. Estas mutaciones suelen surgir poco despus de la exposicin al compuesto antiviral. Mutaciones adicionales que surjan en el curso del tratamiento y que contribuyen al nivel global de la resistencia se denominan mutaciones secundarias. Incluso en la ausencia de la quimioterapia antiviral, un pequeo nmero de viriones en una poblacin dada se vuelven resistentes a frmacos inhibidores. Tales mutantes resistentes a los frmacos pre - existentes siguen replicndose cuando se aplica presin selectiva a travs de la administracin de frmacos antiviralesAlgunos mutantes resistentes a los frmacos han alterado patogenicidad, una consecuencia de la alteracin de la aptitud del virus, de un virus que es un frmaco-resistentes a ser capaz de causar la enfermedad, se debe mutar no slo para evadir la inhibicin de drogas, sino tambin para retener esas caractersticas requeridas en la produccin de la enfermedad.Adems de compuestos inmunomoduladores que promueven tanto no especfica o la respuesta inmune antiviral de proteccin especfica, el desarrollo de resistencia a los antivirales es una consecuencia inevitable de la quimioterapia antiviral. De las muchas estrategias que se pueden aplicar para el control de las enfermedades virales en humanos y animales, la vacunacin es la mejor opcin. En la ausencia de la vacunacin efectiva, la quimioterapia antiviral ofrece la posibilidad de un tratamiento profilctico y teraputico para un nmero definido de patgenos virales.Desarrollos futurosPara las ltimas dos dcadas, la eleccin de la quimioterapia antiviral fue limitado a una estrecha gama de compuestos con actividad contra el herpesvirus, algunos virus de la influenza y los retrovirus. En los ltimos aos, el desarrollo molecular ha dado paso a una nueva era que anuncia cambios fundamentales en la eleccin, la seguridad y el costo de compuestos antivirales. La capacidad de las empresas farmacuticas para sintetizar frmacos antivirales con mayor especificidad que aquellos que son utilizados actualmente en uso clnico, ofrecen la posibilidad de compuestos menos txicos, compuestos ms eficaces para una amplia gama de patgenos virales que han estado disponible en los ltimos aos.Porque los sntomas de la infeccin aguda a menudo se producen despus de la replicacin viral, han tenido lugar durante varios das, el beneficio de la quimioterapia de las infecciones virales, es a menudo menos evidentes que para las infecciones bacterianas. La terapia antiviral exitosa depende en gran medida de la competencia inmunolgica del husped. Como los frmacos antivirales, que actualmente estn disponibles son virustticos, el resultado de la infeccin viral se determina en ltima instancia por los componentes de la respuesta inmune innata, especialmente los interferones y las clulas NK (Natural Killer), y por las respuestas inmunes mediadas por clulas especficas, junto con la produccin de anticuerpos neutralizantes o anticuerpos que contribuyen al desarrollo de la citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos.Futuros desarrollos teraputicos antivirales dependern de la identificacin de nuevas dianas moleculares durante la replicacin viral y la sntesis de agentes antivirales adecuados. Se ha descrito una nueva diana para la inhibicin del virus del herpes simple, el complejo helicasa-primasa. El complejo helicasa-primasa comprende en cuestin un grupo de tres protenas para desenrollar el ADN de doble cadena y el cebado de la cadena hija durante la replicacin del ADN. Un compuesto aminothiazolylphenyl que contiene, BILS BS 179, para inhibir las actividades enzimticas de virus del herpes simple helicasa-primasa (Crute et al., 2002). El mecanismo de accin de estos tipos de inhibidores es a travs de la estabilizacin de las interacciones enzima-cidos nucleicos que impiden la progresin a travs de helicasa-primasa ciclos catalticos. Tanto in vitro como in vivo la actividad del virus anti-herpes simplex fue demostrado con este compuesto antiviral.Otro inhibidor de helicasa-primasa que pertenece a las amidas tiazolilo, BAY 57-1293, con actividad anti-herpes simplex marcada, se ha informado que se unen a las subunidades helicasa-primasa simultneamente (Kleymann et al., 2002) Este compuesto antiviral tena una potente actividad antiviral teraputica en ratones infectados experimentalmente con el virus herpes simplex tipo 1 (Biswas et al., 2007). Este compuesto tambin fue eficaz en ratones desnudos atmicos, los animales que tienen defectuosos respuestas inmunes mediadas por clulas. Inhibidores de la helicasa, que son derivados de aminotiazol, parecen ser muy potente en el cultivo de tejidos y en modelos animales.Frmacos antivirales de amplio espectro no estn actualmente disponibles para uso clnico. Un oligonucletido fosforotioato, denominado REP-9, se informa que tiene actividad antiviral contra una amplia gama de virus con envoltura (Field y Vere Hodge, 2008). Este oligonucletido, que tiene ambas superficies hidrfobas e hidrfilas, se divulga para ser activo contra herpesvirus, ortomixovirus, paramixovirus y retrovirus. Los efectos antivirales de los pequeos RNAs de interferencia (siRNAs) han sido demostrados in vitro para una serie de virus que afectan a los seres humanos y los animales, pero la aplicacin de este enfoque en el uso de sistemas de ensayo in vivo ha sido limitado, debido a las dificultades tcnicas de la entrega de cantidades suficientes de siRNAs (small interfering RNA, en espaol ARN pequeo de interferencia o ARN de silenciamiento) intracelularmente.FIN