Equipo 2

1. Alviso Vargas J. Alejandra

2. González Cuellar Gerardo

3. Hernández Antonio Josmarheidi

4. Lozano Rdz. José Luis

5. Manrique Ávila Christopher J.

6. Vidales del Río Primavera

TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER

QUIMIOTERAPIA PAUL EHRLICH

AGENTES ALQUILANTES 1ros CITOSTÁTICOS UTILIZADO EN LA GUERRAQUÍMICA GUERRAS MUNDIALES

GENERALIDADES

DURANTE EL CICLO CELULAR EXISTEN 2 PUNTOS IMPORTANTES

DE REVISION:

1.- ANTES DE FINALIZAR LA FASE G1 (GEN p53) 2.- FASE G2

FENOMENOS DE RESTRICCIÓN

** p53 DETECTA ERROR ANTES DE LA SÍNTESIS:• APOPTOSIS AGENTES QUIMIOTERAPICOS. *NO ESTA CLARO CUALES SON LAS RUTAS BIOQUÍMICAS

- DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN - EFECTOS VARIABLES

• PARO CELULAR

MODALIDADES QUIMIOTERAPICAS

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

•TX. INICIAL EN TUMORES CON EXTENIÓN / LOCAL-REGIONAL

•TX. PREVIO A LA CIRUGÍA

VENTAJAS

*EVALUA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR AL AGENTE

*DISMINUYE EL VOLUMEN TUMORAL

*FACILITA EL CONTROL LOCAL

*CONTROLA TEMPRANEMENTE LA MICROMETÁSTASIS

*FACILITA LA PRESERVACIÓN DE ÓRGANOS

DESVENTAJAS

*RETRASA EL CONTROL LOCAL EN CASO DE MALA RESPUESTA

*COMPROMETE LAS POSIBILIDADES POSTS. DE TX SISTEMÁTICO CUANDO APAREZCAN LAS RECAÍDAS

* PUEDE REPRODUCIRSE RECHAZO AL TX. POST. (PACIENTE) AL CONSEGUIRSE BUENAS RESPUESTAS

**CIRUGÍA DE LARINGE, MAMA, VEGIGA, OSTEOSARCOMA, SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Y CIRUGÍA DE CANAL ANAL CIRUGÍA MENOS MUTILANTE CIRUGÍA MENOS MUTILANTE

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE SE INDICA DESPUES DE UN TX LOCAL Y EN AUSENCIA DE EVIDENCIA DE ENFERMEDAD SISTEMÁTICA.

OBJETIVO ELIMINAR LAS MICROMETÁSTASIS Y REFORZAR EL CONTROL LOCAL.

FILOSOFIA BASADO EN QUE EL VOLUMEN TUMORAL ES MINIMO EN ESE MOMENTO MAYOR TASA DE CURACIONES.

DESVENTAJA DESCONOCIDA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR TOXICIDAD INFRUCTUOSA.

ADMINISTRA CIRUGÍA DE MAMA Y COLON.

QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE

-QUIMIOTERAPIA ADMINISTRADA EN FORMA SIMULTÁNEA CON LA RADIOTERAPIA-MEJORA EL CONTROL LOCAL-INCONVENIENTE: TOXICIDAD NOTABLE

QUIMOTERAPIA PALITIVA-SE ADMINISTRA CUANDO EL TUMOR PUEDE RESPONDER DE FORMA PARCIAL-OBJETIVO: *ALIVIAR LAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMADAD *PROLONGAR EL PERÍODO LIBRE DE ENFERMEDAD

QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO

-UTILIZADO COMO 1er TX EN PACIENTES CON CÁNCER (SIN ALTERNATIVA DE TX LOCAL)

TUMORES EN LOS QUE SE UTILIZAN LA QUIMIOTERAPIA COMO LA 1ra MODALIDAD TERAPEUTICA:

*LINFOMAS BURKITT *ALGUNOS ESTADIOS DE LINFOMA HODGKIN *RABDOMIOSARCOMAS *CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS *TUMOR DE WILLS

USOS ESPECIALES

QUIMIOTERAPIA REGIONAL

ADMINISTRACIÓN SELECTIVA DE CITOSTÁTICOS EN EL TX DE TUMORES EN DETERMINADAS REGIONES DEL ORGANISMO

DENTRO ED ESTA MODALIAD DESTACA:

*INSTALCIÓN DE DROGAS EN: LCR (TUMORES CON DISEMINACION) CAVIDADES.*INFUSIÓN ARTERIAL: HEPÁTICA ESPLÉNICA CARÓTIDA (TUMORES DE CABEZA Y CUELLO)

Clasificación de los fármacos Clasificación de los fármacos QuimioterapéuticosQuimioterapéuticos

1.- Clasificación por su acción en el ciclo celular.

2.- Clasificación por familias.

Clasificación por su actuación Clasificación por su actuación en el ciclo celularen el ciclo celular

1.- Agentes NO específicos del ciclo celular.

Esteroides

Antibióticos Antitumorales

2.- Agentes específicos del ciclo celular.

Específicos de fase.

No específicos de fase.

Clasificación por familiasClasificación por familias1.- Antimetabolitos.- inhiben enzimas

involucradas en la síntesis del DNA. Actúan en la fase S

Antifólicos

- Metotrexate, Trimetraxate, 10-EDAM

Tomudex

Antipurínicos

- 6-Mercaptopurina

- 6- Tioguanida

- Azatioprina

Antipirimidínicos

- 5-Fluoracilo

- Ftorafur

- Fluoxuridina

- 5-Azacitidina

- Citarabina

- Gentacitabina

- Arabinósido de citosina

Antiadenósinicos

- Pentostatina

- Fludarabina

- Cloro-desoxiadenosina

Indicaciones

•Leucemias agudas linfoblásticas

•Leucemias agudas mieloblásticas

•Tumores trofoblásticos

•Linfomas no hodgkinianos

•Micosis fungoide

Su efecto está directamente relacionado con su concentración y el tiempo de exposición a las células tumorales.

•Osteosarcomas

•Carcinomas de cabeza y cuello

•Cáncer de pulmón

•Cáncer de mama

•Cáncer de ovario.

ANTIFÓLICOS

Toxicidad

•Mielosupresión

•Mucositis (estomatitis, gingivitis, glositis, ulceras orales o GI)

•Alteraciones digestivas (náusea, vómito)

•Nefrotoxicidad (insuf. renal aguda)

•Hepatotoxicidad ( aum. bilirrubina, transaminasas, GGT y FA)

•Neurotoxicidad (vértigo, visión borrosa, encefalopatía)

•Fiebre, osteosporosis y neumonia

Denominado Raltitrexed o ZD1694, es un inhibidos específico de la timidilato sintetasa, enzima clave en la síntesis del DNA.

Indicaciones

•Cáncer colorrectal avanzado

•Cáncer de mama

•Cáncer de ovario

TOMUDEX

Toxicidad

•Gastrointestinales

•Hematológicos (lecupenia y

Trombocitopenia)

•Malestar general y astenia

•Fiebre, erupción cutánea

•Perdida de peso, anorexia

Mercaptopurina

Ineficaz en tumores sólidos

Indicaciones

•Leucemias agudas linfoblásticas

•Leucemias agudas mieloblásticas

•Leucemia mieloide crónica

No es activo en su forma libre, debe transformarse en nucleótido compitiendo con los sustratos de la conversión del ácido inosínico en adenina y xantina.

ANTIPURÍNICOS

Toxicidad

•Gastrointestinales

•Hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, anemia)

•Hepatotoxicidad (elev. de bilirrubina, GOT y FA)

•Exantema cutáneo, fiebre, eosinofilia, hematuria, cristaluria

Tioguanida

Indicaciones

•Mismas que la mercaptopurina

No es activo en su forma libre, debe ser fosforilado para actuar como falso metabolito inhibiendo la sintesis de las purinas

Toxicidad

•Mielosupresión

•Gastrointestinales

•Hepáticas (ictericia)

•Exantema cutáneo y disminución de la sensibilidad vibratoria

Azatioprina

Inmunosupresor que actúa como precursor de la mercaptopurina produciendo la liberación sóstenida de la misma.

Indicaciones

•Mieloma múltiple

Toxicidad

•Hematológicos (pancitopenia)

•Hepáticas (ictericia mixta) y Gastrointestinales

•Pulmonares (EPR), alopecia, pancreatitis, retinopatía, artralgías

•Mayor incidencia de neoplasias (linfomas cerebrales, sarcoma Kaposi)

•Viriasis diseminada y bacteriemia de oportunistas

Arabinosido de citosina

Indicaciones

•Leucemias agudas

•Fase blástica de la leucemia mieloide crónica

•Linfomas no hodgkinianos de alto grado

•Sindromes mielodisplásicos (modulador)

Es análogo de la citidina y desoxicitidina, aislado de la esponja Cryptothya crypta.

ANTIPIRIMÍDINICOS

Toxicidad

•SNC (meningismo, paresias, parestesias, convulsiones)

•Hematológicos (trombocitopenia, leucopenia, megaloblastosis)

•Gastrointestinales

•Síndrome pseudogripal

•Hepáticas (elev. transaminasas)

Azacitidina

Indicaciones

•Casos seleccionados de Leucemia aguda mieloblástica

•No es útil en tumores sólidos

Toxicidad

•Hematológicos

•Gastrointestinales y hepáticos (contraindicado en metastasis hepáticas)

•Neurológicos (mialgias, astenia, letargia)

•Exantema pruriginoso, fiebre, hipotensión, rabdomiolosis, estomatitis, hipofosfatemia

Gencitabina

Indicaciones

•Carcinoma no microcítico de pulmón avanzado o metastasico

•Ensayo en otros Ca (mama, ovario, pulmon, vejiga, gastrico, cabeza y cuello,

colorrectal)

Toxicidad

•Hematológicos

•Renales

•Reaccíónes alérgicas

•Gastrointestinales y hepáticos

•Cuadro pseudogripal, somnolencia, edema facial, diarrea y estreñimineto

Flourouracilo

Indicaciones

•Cáncer de mama avanzado

•Cáncer gastrointestinal avanzado

•Cáncer de ovario

•Cáncer de cabeza y cuello

•Basolioma y dermatosis maligna

•Cáncer de vejiga

•Cáncer de cervix

•Cáncer de hígado

•Cáncer de pancreas

Toxicidad

•Gastrointestinales

•Medulares (leucopenia con neutropenia y trombopenia )

•Dermatológicos (alopecia, onicolisis, sindrome mano-pie)

•Neurológicos (sindrome cerebeloso agudo, ataxia, alt. visuales)

•Hipotensión, hiperpigmentación de las venas

•Cardiotoxicidad

•Aumento de la necesidad de corticoides en pacientes suprarrenolectomizados

Ftorafur

Indicaciones

•Carcinomas gastrointestinales y Cáncer de mama avanzado

Toxicidad

•Gastrointestinales

•Afectación aguda del SNC (agitación y confusion)

•Afectación tardía del SNC (ataxia, vértigo, coma)

Floxuridina

Indicaciones

•Cáncer gastrointestinal avanzado, cáncer bucal, pancreático, hepático y biliar

•Metastasis hepáticas

Toxicidad

•Por vía IA: insuficiencia hepática y efectos secundarios del uso del cateter

•Por vía IV: Mielodepresión, gastrointestinales, alteracíones cutáneas y alteraciones neurológicas precoces y tardías

Fludarabina

Indicaciones

•Leucemia linfática crónica

•Enfermedad de Hodgkin

•Linfomas no hodgkinianos

•Micosis fungoide

Toxicidad

•Mielosupresión

•Neurológicos por un mecanismo de desmielinización y las infecciones

ANTIADENOSÍNICOS

Pentostatina

Indicaciones

•Leucemia aguda linfoblástica de células T

•Leucemia linfática crónica

Toxicidad

•Alteraciones del SNC

•Deterioro de la función renal

•Conjuntivitis, inmunosupresión, náusea, vómito y elev. De trransaminasas

•Tricoleucemia

•Micosis fungoide

Cloro-desoxiadenosina

Indicaciones

•Procesos malignos de bajo grado del tejido linfoide

•Leucemía linfática crónica

•Linfomas no hodgkinianos

•Tricoleucemia

Toxicidad

•Toxicidad hematológica y no hematológica mínima.

2.- Agentes Alquilantes .- forman vínculos moleculares con los ácidos nucleicos y proteínas

Clásicos

• Ciclofosfamida

• Ifosfamida

• Melfalan

• Clorambucil

• Busulfan

• Tiotepa

Nitrosureas

• Carmustina

• Lomustina

• Semustina

• Estreptozocina

• Clorozocina

3.- Alcaloides de las Plantas

Alcaloides de la Vinca Fase M

• Vincristina

• Vinblastina

• Vindesina

• Vinorelbina

Epidofilotoxinas Fase G2 y M

• Etopósido

• Tenipósido

Alcaloides del Tejo inh. Despolimerizan microtúbulos

• Paclitaxel

• Docetaxel

Derivados de Campotecina inh. DNA-topoisomerasa I

• Irinotecan

• Topotecan

4.- Antibióticos antitumorales.- inhiben DNA, daña el DNA y la síntesis de RNA

Antraciclinas• Adriamicina

• Daunorrubicina

• Idarrubicina

• Epirrubicina

• Mitoxantrone

Otros• Mitomicina C

• Bleomicina

• Actinomicina D

5.- Cisplatino y derivados.- forman puentes intracatenarios en el DNA

• Cisplatino

• Carboplatino

6.- Miscelánea

• Procarbacina

• Dacarbacina

• Hexametilmelamina

• Hidroxiurea

• L-Asparaginasa

Forma radicales fijos

Alquilante y antimetabolito

Inh. síntesis de DNA

OTROS AGENTES

Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G- FEC)

Mecanismo de acción

• Producido normalmente por células mononucleares, células endoteliales, fibroblastos y neutrófilos.

•Actuan en el control de los neutrófilos circulantes en sangre.

•Mejora la neutropenia y reducen la infección en paciente con tumores sólidos que reciben terapia mielosupresora.

PRINCIPIOS PARA EL USO DE LA QUIMIOTERAPIA COMBINADA

1.- PROVEE MÁXIMA DESTRUCCIÓN CÉLULAR.2.- PROVEE UN AMPLIO RANGO DE COBERTURA DE LÍNEAS

CELULARES RESISTENTES EN UNA POBLACIÓN TUMORAL HETEROGÉNEA.

3.- PREVIENE O ENLENTECE EL DESARROLLO DE NUEVAS LÍNEAS RESISTENTES.

PARA COMBINAR DISTINTOS CITOSTÁTICOS SE TIENEN EN CUENTA LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS:

1.- SE COVINAN DROGAS QUE SEAN ACTIVAS PERSE.

2.- A IGUAL EFECTIVIDAD, SE SELECCIONARAN LAS MENOS TÓXICAS.

3.- SE UTILIZARAN CON UNA DOSIS Y ESQUEMA ÓPTIMOS.

4.- SE ADMINISTRARAN A INTERVALOS EN LOS QUE SE HAYA RECUPERADO LA MÉDULA ÓSEA.

5.- LAS DROGAS DEBERAN TENER DISTINTO MECANISMO DE ACCIÓN.

CRITERIOS ESTANDAR DE LA RESPUESTA:

*RESP. COMPLETA: RESP. COMPLETA: -NO EVIDENCIA CLÍNICA, RADIOGRÁFICA Y SEROLÓGICA (4 SEMANAS)

*RESP. PARCIAL:*RESP. PARCIAL:-REDUCCIÓN DE LA TUMORACIÓN EN UN 50%-RESP. RADIOLÓGICA O CLÍNICA DEL 100%

*RESP. MINIMA:*RESP. MINIMA:-REACCIÓN AL TX. MENOR DEL 50%

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA

RESISTENCIA A FÁRMACOS

A. RESISTENCIA INTRÍNSSECA:

En ella el tumor puede ser insensible o poco sensible al tratamiento inicial

Directamente proporcional al núm. total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones.

Se debe a obstáculos farmacológicos o propiedades inherentes a la célula tumoral:

1. Escasa incorporación del fármaco a la célula.

2. Poca activación o del metabolismo celular.

3. Escasa absorción, dosis inadecuada, esquema de tratamiento erróneo, interacción medicamentosa

4. Tumor en “santuarios farmacológicos” (encéfalo y testículos)

5. Gran carga tumoral

6. Células en fase G0 o G1 y que no entran en mitosis

7. Áreas de hipoxia dentro del tumor

para contrarrestar los defectos bk. como transporte, activación, cambios en la estructura se utiliza: DROGAS SINERGICAS

Resistencia multidroga o Pleiotrópica

La p-glicoproteína o MDR1 es el producto de la expresión del gen MDR1, loc. en el C7

función: bomba de reflujo en la eliminación de sustancias tóxicas del interior de la célula.

transportadora, dependiente de ATP

Difusión pasiva expulsadas a través

(drogas) del canal formado

por los doce dominios

transmembrana de

MDR-1

Niveles elevados de MDR-1 en tejidos normales:- intestino - hígado- Riñón - placenta- Precursores hematopoyéticos CD34+

EXTRACELLULAREXTRACELLULAR INTRACELLULARINTRACELLULAR

ATPATP

PGPPGP170170 ATPATP

DrugDrug

DrugDrug

PlasmaPlasmaMembraneMembrane

Drug resistance

Agentes que revierten la acción del MDR1:

1. Antagonistas del calcio

2. Inh. de la calmodulina

B. Resistencia adquirida:

Recaídas después de un tratamiento exitoso.

El nuevo crecimiento se debe a un proceso en donde las células más capaces sobreviven.

Tumor recurrente se observan células refractarias al esquema terapéutico original.

Frec. relacionada con:

1. El grado de aneuploidia

2. Inestabilidad genómica

3. Otros

Número de células tumorales = 1x104 a 1x106

CELULAS RESISTENTES

Mecanismos de desarrollo de resistencia a fármacos

1. de la captación del fármaco: decremento del metabolismo enzimático.

2. Mayor expulsión del medicamento: acción de la lipoproteína.

3. Inactivación del agente por vía enzimática: a través de la transferasa de glutatión S que inactiva al platino.

4. Menor activación del fármaco: 5-FU requiere act. enzimática; si no ocurre se pierde la eficacia.

5. Cambios cuantitativos de la enzima blanco o receptor:

a) de la enzima o receptor blanco (metotrexato)b) de la proteína blanco (inh. de la topoisomerasa II)

6. Amplificación de genes: resistencia a los antimetabolitos (metotrexato)

Uso paliativo de la Quimioterapia

Decisión difícil.

En relación con la sensibilidad del tumor

Factor importante: calidad de vida en particular en los pacientes considerados incurable.

En otras ocasiones el tto. se enfoca:- en ensayar nuevos fármacos e investigar la

insensibilidad.

Difícil de decidir el inicio de una terapia en pacientes con pronóstico incierto; entonces se evalúa el nivel funcional:

1. Escalas de Karnofsky

2. Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG)

Es importante el tipo de tumor ya que:

se puede paliar perfectamente a los paciente incluso con nivel funcional comprometido.

Ej. Ca. de células pequeñas del pulmón.

Mucositis

Nausea/vomiting

Diarrhea

Cystitis

Sterility

Myalgia

Neuropathy

Alopecia

Pulmonary fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

TOXICIDAD

TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Efectos locales y dermicos

Alopecia que puede ser reversible Fotosensibilidad (5-Fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes (alcaloides de la vinca)

Mielosupresion

Las drogas mas mielotóxicas son los agentes alquilantes Los efectos pueden ser acumulativos y en algunos casos

irreversibles Con la aparición de factores estimulantes de colonias, la

morbimortalidad ha disminuido

Infecciones

Relacionadas con integridad de barreras infecciosas como mucosa y piel Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta el cese de fiebre y recuperación de cifras hematológicas

Cardiotoxicidad

Las drogas mas cardiotóxicas son la adriamicina y sus derivados Los efectos pueden ser acumulativos y se presenta como insuficiencia cardiaca

Toxicidad pulmonar

El daño es debido a neumonitis crónica que conlleva a una fibrosis pulmonar

Las drogas mas características son la bleomicina, mitimicina C y metotrexate

Se ha demostrado que el uso de corticoesteroides alivia parcialmente los síntomas

Toxicidad hepatica

Las disfunciones hepáticas se manifiestan por alteraciones enzimaticas Patologías como colangitis, necrosis hepatica y enfermedad veno-oclusiva Las drogas hepatóxicas son el metrotexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina

Toxicidad gastrointestinal

Estomatitis: ocasionadas por uso de antimetabolitos, debe tratarse con antisépticos

Náusea y Vómito: los mas emetizante son el ciplastino, dacarbacina y actinomicina

Diarrea: asociado a la combionacion de 5-fluoracilo con leucovorin, tratamiento conantidiarreicos como loperamida

Estreñimiento: ocasionados por los alcaloides de la vinca pudiendo causar íleo paralítico

Reacciones alergicas

El metrotexate y la bleomicina pueden causar anafilaxia, reacciones cutáneas, fiebre y fibrosis pulmonar

Cistitis

La ifosfamida y ciclofosfamida pueden ser hemorrágicas al causar cistitis Se previene con hidratación, diuresis forzada y el tratamiento consiste en lavados de vejiga con suero salina