POREMEĆAJ

METABOLIZMA

UGLJENIH HIDRATA

doc dr sci Milan Ubavić

Ugljeni hidrati predstavljaju najvažniji izvor

energije za metaboličke procese u

organizmu

u cirkulaciji u obliku monosaharida

(uglavnom glukoze)

u tkivima je deponovan kao glikogen

Homeostaza glukoze je precizno održavanje nivoa glukoze u krvi u malom opsegu normalnih vrednosti od

4,2 - 6,4 mmol/L, bez obzira na unos hrane u organizam.

Regulatorni mehanizmi sprečavaju:

- hiperglikemiju ili porast, za vreme unošenja hrane

- hipoglikemiju ili pad koncentracije, između obroka.

Hormoni koji sprečavaju hipoglikemiju

˙(hormoni koji izazivaju hiperglikemiju):

- Glukagon,

- Adrenalin,

- Kortizol,

- ACTH,

´ - Hormon rasta,

- TSH,

- Tireoidni hormoni (T3 i T4).

Svi ovi hormoni funkcionišu sa dva procesa: glikogenolizom (razlaganjem glikogena) i glikoneogenezom (stvaranje glukoze iz neglicidskih jedinjenja) i povećavaju priliv glukoze u cirkulaciju.

Glukagon

Glukagon je glavni hormon antagosnista insulinu. Luči se u alfa ćelijama pankreasa. Najjači stimulus za oslobađanje glukagona je pad koncentracije glukoze u krvi (hipoglikemija). Kad se koncentracije glukoze poveća, slabi lučenje glukagona, a poveća se lučenje insulina.

Uzajamnim dejstom glukagona i insulina održava stalna koncentacija glukoze u krvi.

Povećava razgradnju masti i povećava količinu SMK u krvi

Hormoni koji povećavaju lučenje glukagona su hormoni stresa: adrenalin, kortizol i hormon rasta.

Najveći deo dejstva glukagon ostvaruje u jetri.

GLAVNI ORGAN ZA METABOLIZAM ŠEĆERA JE

JETRA.

Ćelije pankreasa luče glukagon direktno u krv,

koja portalnim krvotokom prvo dospeva u jetru.

Jetra sadrži velike koncentracije

razervnog šećera, glikogena, koji je polisaharid.

Njegovom razgradnjom oslobađa se glukoza.

Glikogenoliza

Proces razgradnje glikogena koja se dešava

REDOVNO u JETRI a u MIŠIĆIMA samo

kod dugih gladovanja

Inhibišu: Insulin i PGE2

Stimulišu: Glukagon, Adrenalin, ACTH

Glikoneogeneza

Resinteza glikoze iz NEGLICIDSKIH

jedinjenja

Dešava se u JETRI i KORI BUBREGA

Jedino Insulin sprečava hiperglikemiju

odnosno izaziva hipoglikemiju

omogućava prelazak glukoze iz krvi u ćelije mišićnog i masnog tkiva, i

deponovanje viška glukoze u jetri u obliku glikogena

obezbeđuje homeostazu glukoze.

Glukozna tolerancija je sposobnost regulatornih sistema da se “odupru” hiperglikemiji u uslovima povećanog unosa ugljenih hidrata i to je najosetljiviji pokazatelj stanja ispravnosti homeostaze glukoze.

Osnova za OGTT.

Poremećaj homeostaze glukoze

Hiperglikemija

najčešća promena

Hipoglikemija

ređe

POREMEĆAJ HOMEOSTAZE

GLUKOZE

Smanjenje kapaciteta regulacije homeostaze glukoze za sprečavanje hiperglikemije, može imati tri stepena:

1. povišena glikemija našte (od 6,4-7,0 mmol/L) a u 2h, OGTT ŠUK ne prelazi 7,8 mmol/L

2. smanjena tolerancija glukoze (glikemija našte uredna ili do 7,0) a u 2h, OGTT ŠUK prelazi od 7,8 do maksimum 11,1 mmol/L.

Prva dva stepena su stanje

predijabetes-a jer osobe koje imaju

ovakav nalaz imaju i visoki rizik za

razvoj šećerne bolesti tipa II.

3. Diabetes melitus, glikemija našte stalno

viša od 7,0 mmol/L a u 2h, OGTT ŠUK je

veći od 11,1 mmol/L.

Diabetes mellitus je stanje hronične hiperglikemije koje nastaje kao posledica:

- apsolutnog i/ili relativnog nedostatka

insulina ili

- funkcionalnog poremećaj dejstva insulina.

U Srbiji ima 770 000

obolelih (svih oblika) i

još toliko potencijalnih!

Sigurna dijagnoza DM

HbA1c preko 6,0 % ili do 42 mmol/mol

našte glikemija preko 7,0 mmol/L

u 120 OGTT preko 11,1 mmol/L

ili bilo kada u toku dana preko 11,1

POLIURIJA, POLIDIPSIJA, GUBITAK TT

Podela prema WHO i Nacionalnom vodiču za

šećernu bolest

Republike Srbije

1.DM tip I

2.DM tip II

3.Drugi specifični tipovi

4.Gestacijski DM

juvenilni ili insulin-zavisni je

AUTOIMUNI.

Postoji APSOLUTNI NEDOSTATAK

INSULINA jer je autoimuni proces razorio

beta ćelije u Langerhansovim ostrvcima i

doveo do prestanka sekrecije insulina.

1. Diabetes mellitus Tip 1

2. Diabetes Mellitus Tip 2

adultni ili insulin-nezavisni je

REZISTENCIJA ĆELIJA NA INSULIN pa

postojeća količina insulina (koja može

biti i povećana u jednoj fazi bolesti) nije

dovoljna da ispolji svoje efekte na ćelijski

metabolizam glukoze.

3.Drugi specifični tipovi

dijabetesa nastaju:

1. kao posledica drugih bolesti (SEKUNDARNI dijabetes)

2. kao prateći poremećaji u različitim stanjima:

- endokrinopatije praćene pojačanom sekrecijom hormona koji deluju suprotno insulinu ( u

- hiperkorticizmu – „nadbubrežni dijabetes”

- akromegaliji – „hipofizni dijabetes“,

- feohromocitomu – tu.srži nadbubrega

- hipertireozi ….

3.- jatrogeno ili toksično izazvan:

glikokortikoidima, tiazidni diuretici, beta

adrenergični agonisti, inhibitori proteaza…

4.- smanjenjem ili razaranjem

endokrinog pankreasa usled: infekcija –

pankreatitis, tumora egzokrinog

pankreasa, operacija, povreda…

5.- virusnim infekcijama u izazvanih

Rubella, CMV ili Coxsackie virusom.

4. GESTACIJSKI DIABETES

MELLITUS

Uzrok je povećana potreba za insulinom tokom trudnoće zbog povećanog dejstva kontraregulatornih hormona a posebno humanog placentarnog laktogena (HPL).

Posle porođaja se smanjuje sekrecija HPL pa DM povlači posle trudnoće

Poželjne vrednosti ŠUK posle OGTT i

postprandijalno u trudnoći izmedju 24 i

28 nedelje trudnoće

0 min do 5,4

60 min

120 min do 7,1

Hba1c do 6,0 %

DM Tip I ili AUTOIMUNI DIJABETES

U osnovi je autoimuna destrukcija beta

ćelija pankreasa,

- progresivno smanjenje mase beta ćelija,

- smanjenje sposobnosti lučenja insulina,

- insulinski deficit,

- hiperglikemija.

Patogeneza tipa I: 1. Genetska predispozicija uz autoimuni

proces i obično do 30 god.života

2. Započinjanje autoimunog procesa – uz

provokativni faktor (toksin, virusi: Rubella,

Epstein Barr ili Coxsackie), prouzrokuje

destrukciju - nepovratno oštećenje beta ćelija

celularnim mehanizmom.

3. Nastavak autoimune destrukcija beta ćelija

4. Sindrom insulinskog deficita sa metaboličkim poremećajem

5. Smanjuju se zahtevi organizma za insulinom, do potpune ili delimične remisije bolesti kada se smanji dnevna doza unetog insulina ili nestane potreba za njim.

6. Daljnja progresija autoimunog procesa i dolazi do potpunog razaranja beta ćelija i kao i do prestanka sinteze i lučenja insulina.

7. Potpune zavisnosti od egzogenog insulina.

DM TIP II ili SINDROM REZISTENCIJE

NA INSULIN

najčešći oblik dijabetesa kod gojaznih osoba koje imaju naslednu rezistenciju na insulin, zbog poremećaja u:

- sekreciji insulina (sinteza, lagerovanje i

oslobađanje)

- građe insulina (abnormalnosti molekule)

- faktora iz krvi (postojanje At na insulin)

- građe receptora za insulin (promene broja i

afiniteta)

- receptorski i postreceptorski defekti (smanjuju efekat insulina na metabolizam ćelije)

Patogeneza

DM Tip II:

je u osnovi nasledna poligenska bolest za koji je

potrebno i delovanje faktora životne sredine:

- smanjena fizička aktivnost,

- visokokalorična hrana i

- hronični stres,

- pušenje,

- prekomerna količina alkohola

Patogeneza tipa II:

Prva faza - kompenzatorni hiperinsulinizam održan je nivo glikemije u opsegu normalnih vrednosti sa METABOLIČKIM SINDROMOM: dislipidemija, arterijska hipertenzija, centralni tip gojaznosti, mikroalbuminurija, hiperfibrinogemija…

Druga faza - hipoinsulinemije kada u jednom trenutku kapacitet lučenja insulina nije dovoljan za prevazilaženje insulinske rezistencije i nastaje

Treća faza - manifestna hiperglikemija

Manifestna hiperglikemija ide u dva pravca:

1. umerena hiperglikemija, posle uzimanja hrane

bogate ugljenim hidratima i klinički se

manifestuje povećanjem glikemije - samo

posle obroka

2. kasnije se uspostavlja trajna hiperglikemija

(preko 7,0 mmol/L) - našte a ne samo posle

obroka.

PATOFIZIOLOŠKI POREMEĆAJI U

DIJABETES MELLITUSU

1. HIPERGLIKEMIJA

2. GLIKOZURIJA - bubrežni prag za glukozu 10

mmol/L

3. POLIURIJA - povlačenja vode zajedno sa

glukozom i NIKTURIJA (noćno mokrenje)

4. DEHIDRATACIJA - HIPERTONIJSKA zbog

izlaska vode.

5. POLIDIPSIJA povećana osmolarnost krvi,

nadražuje osmoreceptore u CNS dolazi do jake

žeđi i pijenja velike količine vode.

6. POLIFAGIJA I OSEĆAJ GLADI nastaje zbog

nedovoljnog ulaska glukoze u ćelije, smanjuje se

glikoliza i smanjeno je stvaranje energije

(negativan bilans energije) iako u okolini ćelije

ima mnogo energije u vidu glukoze ali ona ne

može da je preuzme pa se kaže da „ćelija

gladuje u moru glukoze“.

Dijabetes karakterišu tri „POLI“ :

poliurija - polifagija - polidipsija!

7. POJAČAVA SE LIPOLIZA (razgradnja masti), pa se energija dobija beta oksidacijom masnih kiselina jer nema Insulina koji je inhibitor lipolize.Istovremeno Glukagon i ostali h. stimulišu lipolizu.

8. KETOGENEZA - iz acetil-CoA u jetri se stvaraju ketonska tela, acetosirćetna kiselina, betahidroksibuterna kiselina i aceton jer se razgradnja masnih kiselina dešava bez glikolize (kaže se da „masti najbolje sagorevaju na vatri ugljenih hidrata“), nema dovoljno oksalosirćetne kiseline pa stvoreni acetil-CoA ne može da uđe u Krebsov ciklus, koji se gasi.

9. KETONEMIJA nastaje kao posledica prelaska keto tela iz hepatocita u krv.

KETOGENEZA

10. KETONURIJA (pojava keto tela u mokraći),

nastaje kao posledica prolaska ketonskih tela

kroz bubrežni glomerulski filtar.

11. METABOLIČKA ACIDOZA jer su keto tela u

krvi jaka kiselina.

12. MRŠAVLJENJE jer se razgrađuju masni depoi

i bolesnik ima pojačan apetit, mnogo jede a

mršavi.

13. MALAKSALOST I BRZO ZAMARANJE su

posledica smanjenja volumena plazme.

14. SEKSUALNA DISFUNKCIJA

AKUTNE KOMPLIKACIJE DIJABETESA

Uzrok je: STRES, infekcije, povrede, operacije, trudnoća.

Patogeneza: povećanja stresnih - kontraregulatornih hormona (glukagon, kortizol, adrenalin, noradrenalin i hormon rasta)

Posledice:

- apsolutni nedostatak insulina ili

- relativni nedostatak kada je insulina dovoljno čak i povećano ali su potrebe za insulinom u akutnom stresu povećane.

U oba slučaja će nastupiti metaboličke promene koje su posledica insulinskog deficita.

1. DIJABETESNA KETOACIDOZA

-u Tipu I nastaje lakše i češće jer postoji

apsolutni nedostatak insulina

- u Tipu II u jakom stresu, može doći do

istih promena kao i u Tipu I.

Patogeneza dijabetesne ketoacidoze 1. Apsolutni ili relativni nedostatak insulina

smanjuje ulazak glukoze u tkiva i smanjuje iskoristljivost glukoze u njima

2. Pojačava se razgradnja proteina i lipida i obezbeđuje se supstrat za glikoneogenezu

3. Nastaje visoka hiperglikemija kao posledica pojačane glikoneogeneze i smanjenog iskorišćavanja glukoze

4. Glikozurija kao posledica prelaska bubrežnog praga za glukozu.

5. Intracelularna dehidracija zbog osmotskog dejstva hiperglikemije

6. Metabolička acidoza jer lipoliza prouzrokuje nakupljanje ketonskih tela

7. Hiperkalijemija - posledica je kompenzatornog mehanizma prelaska H+ jona iz ekstracelularne tečnosti u ćelije, zamenom jona K+ koji se kreće u suprotnom pravcu iako je ukupna količina i kalijuma i natrijuma u organizmu smanjena. To krije opasnost od nastanka hipokalijemije kada se stanje acidoze popravi sa terapijom.

8. Drugi elektrolitski disbalansi: smanjenje ukupne količine Na, K i fosfora, zbog izlučivanja putem urina.

Sve ovo dovodi do simptoma ketoacidoze:

-polidipsije, poliurije, polifagije,

- zadaha na aceton,

- hipertonijske dehidracije i

- cirkulatornog kolapsa a završava se:

- pospanošću, stuporom i

- gubitkom svesti što sve na

kraju predstavlja

KETOACIDOZNU KOMU.

Klinički je treba razlikovati od HIPOGLIKEMIJSKE

KOME!!!

Kako izgleda hipoglikemijska koma

i kada nastaje?

Nastaje obično kod DM kada pacijent uzme insulin a ne pojede ništa.

Simptomi su: BRZO NASTAJE !!! Znojenje, mučnina, promena raspoloženja, lupanje srca, glad (oko 3,3 mmol,/L) malo kasnije zamagljenje vida i gubitak svesti i koma (oko 2,8 mmol/L).

Treba razlikovati od gubitka svesti zbog pada TA ( kada legne, povrati se pritisak i svest) ako ne = hipoglikemija!

Hitno treba dati fruktozu ili venski glukozu.

2. HIPEROSMOLARNA -

NEKETOGENA KOMA

Nastaje kod pacijenata koji zbog svoje osnovne

bolesti (povraćanje, terapija diureticima i

neunošenje tečnosti) imaju dodatnu

dehidrataciju pa se se javlja ekstremna

hiperglikemija, hiperosmolarnost i

hemokoncentracija (povećanje vrednosti

hematokrita i koncentracije proteina plazme).

Koma će nastati zbog dehidracije CNS-a.

3. LAKTATNA ACIDOZA

Nastaje kod pacijenata koji imaju :

hipoksiju, oštećenje jetre, alkoholizam, kod

uzimanja nekih lekova (bigvanidina)…

Ovde je naglašen prelazak piruvata u

laktat a ne ulazak u Krebsov ciklus.

Nastaje mlečna kiselina koja dovodi do

teške acidoze, depresije CNS-a i gubljenja

svesti.

Sudbina piruvata u anaerobnim uslovima je

mlečnokiselinsko vrenje u laktat

Reakcija u 1 smeru

Piruvat------------------Laktat

Ako je OPŠTA HIPOKSIJA nastaje

LAKTATNA ACIDOZA

Ako je LOKALNA HIPOKSIJA Laktat ide u

JETRU i glikoneogenezu preko

oxaloacetata npr rad mišića bez O2

HRONIČNE KOMPLIKACIJE DIABETES

MELLITUSA

Dugotrajna hiperglikemija, na dva načina

dovodi do ireverzibilnih hroničnih promena:

1. kao posledica različitih metaboličkih

puteva (npr sorbitolski put) u ćelijama i

tkivima nezavisnim od insulina (nervno tkivo,

očno sočivo,eritrocit) zbog mnogo glukoze u

njima.

Ovi mehanizmi su odgovorni za nastanak

Dijabetesne neuropatije: akumulacija

sorbitola u Schwan-ovim ćelijama što

dovodi do poremećaja u provođenju

nervnih impulsa i katarakte. Za nastanak

dijabetesne neuropatije važan je i razvoj

aterosklerotskih promena na k/s nerava.

2. neenzimska glikozilacija proteina

Nastaju stabilno glikozilirani proteini unutar ćelija nezavisno od insulina, na spoljašnjoj strani ćelijske membrane i krvotoku.

Dovodi do razvoja ateroskleroze.

Neenzimskom glikolizacijom hemoglobina nastaje hemoglobin A1c, čija koncentracija u plazmi predstavlja jedan od parametara za procenu stepena hronične hiperglikemije.

Retinopatija nastaje zbog promena na k/s retine i do mikroaneurizmi, ruptura, hemoragija i ožiljavanja tkiva i ablacije retine.

Nefropatije nastaju zbog promena na krvnim sudovima pa raste učestalost koronarne bolesti, cerebrovaskularne bolesti i bolesti perifernih krvnih sudova što na kraju dovodi do gangrene, najčešće stopala.

HIPOGLIKEMIJE

Hipoglikemija je stanje u kome je nivo

glukoze u krvi manji od 4,0 mmol/L ali se

simptomi javljaju kada je nivo manji od 3,0

mmol/L bez obzira na način kako je

nastalo stanje i to je HIPOGLIKEMIJSKI

SINDROM.

Dva su patogenetska mehanizma nastanka:

1. Smanjeni ulazak glukoze u krv

a. Ulazak iz creva (gladovanje ili sindrom loše apsorbcije)

b. Ulazak iz jetre (nekroza hepatocita, glikogenoza ili hipokorticizam)

2. Povećani izlazak glukoze iz krvi

a. Jatrogeni (parenteralno uzet insulin u visokoj dozi)

b. Organski hiperinsulinizam u sklopu insulinoma

c. Reaktivni nakon unošenja hrane sa velikim brojem razloga (brz prelaz hrane iz želuca u creva, lekovi, alkohol, enzimski defekti, fruktoza)

VRSTE HIPOGLIKEMIJA

Klinička podela :

1.Hipoglikemija našte odnosno posle dužeg perioda neuzimanja hrane:

a. Smanjeno uzimanje hrane ili smanjene zalihe ugljenih hidrata (javlja se u pothranjenosti ili u preteranoj fizičkoj aktivnosti)

b. Endokrina disfunkcija: insuficijencija nadbubrega i hipofunkcija adenohipofize jer se smanjuju kontraregulatorni hormoni.

c. Lekovima izazvane. Jatrogeno ili suicidalno

korišćen insulin.

d. Bolesti jetre (ciroza, alkoholna ciroza jer je

oštećena glikoneogeneza – glikogenoliza)

e. Pankreasni tumori (adenom, karcinom ili

hiperplazije ostrvaca pankreasa)

f. Ekstrapankreasni tumori

g. Autominuni: kompleksi At sa insulinom.

2. Postprandijalna hipoglikemija ili

hipoglikemija posle jela

a. idiopatske - urođene u intoleranciji fruktoze

b. alimentarne, kao „kasni damping sindrom“ posle operacije želudca kada se uzme velika količina ugljenih hidrata dolazi do postprandijalne hiperglikemije - nagli porast insulina - nagla hipoglikemija)

c. Predijabetesne - funkcionalne, kod osoba koje imaju naslednu sklonost za razvoj Tip II. Kod njih može postojati disfunkcija u sekreciji beta ćelija tako da jako povećaju sekreciju insulina.

3.Ostale hipoglikemije a. prividne ili lažne kada zdrave osobe uzimaju različite

lekove:

- insulin (dokaz je hipoglikemija, nizak C peptid)

- sulfonilureju (dokaz hipoglikemija, nizak insulin

i povećan C peptid)

b. laboratorijska greška kada izvađena krv za biohemijsku analizu stoji duže u epruveti sa uobličenim elementima krvi pa eritrociti za svoj rad „troše“ glukozu.

c. u novorođenčadi nakon porođaja kod majki obolelih od dijabetesa. Nakon presecanja pupčane vrpce nastavlja se povećana aktivnost endokrinog pankreasa-hipoglikemija

d. nasledni poremećaji metabolizma - glikogenoze.

GLIKOGENOZE

su nasledne bolesti metabolizma kod kojih nepostoje

pojedini enzimi koji učestvuju u sintezi ili razgradnji

glikogena.

Patogeneza:

- nagomilavanja izmenjenih oblika glikogena ili se

- normalni glikogen nagomilava zbog slabe

glikogenolize ili povećane glikoneogeneze.

Podela po vrsti enzima koji nedostaje.

Tip-ovi I - XII

Većina se prenosi autozomno recesivno.

Tip I (Girkeova bolest)

nedostaje enzim glukoza-6-fosfataza koji

omogućava prelazak glukoze iz jetre u

krvotok u GLIKONEOGENEZI

Klinički: hepatomegalija na rođenju i

hipoglikemija našte, nizak ali

proporcionalan rast, povećanje bubrega.

Sklonost ka acidozi.

Tip II (Pompeova bolest)

najteži oblik, nedostaje enzim alfa: 1,4 –

glikozidaza u GLIKOGENOLIZI koji dovodi do

nemogućnosti razlaganja glikogena u mišićima

pogotovo u miokardu.

Klinički: nema acidoze i hipoglikemije, postoji

mišićna hipotonija, hepatomegalija,

kardiomegalija, rano umiru zbog srčane

insuficijencije.

Ocena stanja na osnovu dva

određivanja glikemije NAŠTE u dva

različita dana

Normalna glikemija NAŠTE do 6,4 mmol/L

Povišena glikemija NAŠTE 6,4 – 7,0 mmol/L

Dijabetes glikemija NAŠTE preko 7,1 mmol/L ili

bilo kada u toku dana i posle jela preko 11,1 uz

poliuriju, polidipsiju i gubitak na težini

Ocena stanja na osnovu OGTT

Normalna tolerancija glukoze

glikemija u 120 min do 7,8 mmol/L

Smanjena tolerancija glukoze

glikemija u 120 min od 7,8 - 11,1 mmol/L

Dijabetes

glikemija u 120 min preko 11,1 mmol/L

HVALA NA PAŽNJI