CONTROVERSIAS EN ENFERMEDAD CELIACA

Dra. Eva Martínez-Ojinaga Nodal

Gastroenterología y Nutrición

Hospital Infantil La Paz

Enfermedad celiacaConceptos: Oslo 2011

Nuevos conceptos: sensibilidad al gluten no celiacaHerramientas diagnósticasNuevos criterios ESPGHAN 2012

PrevenciónLactancia maternaGluten

Definición Alteración sistémica de carácter autoinmune

desencadenada por el consumo de gluten y prolaminas en individuos genéticamente predispuestos. Combinación variable de:Manifestaciones clínicas gluten-dependientesPresencia de autoanticuerpos específicosHLA DQ2/DQ8Enteropatía

OSLO (2011)

CLINICAClásica

(antes típica)DiarreaMalnutriciónSíndrome malabsortivo: pérdida de peso, esteatorrea, edemas

No clásica(antes atípica)

Sin síndrome malabsortivoManifestaciones digestivas/ extraintestinales

CLINICA SEROLOGIA ALT. HISTOLOGICAS

Asintomático/ Subclínico (antes silente)

NO + +

Potencial(antes latente)Latente ESPGHAN 2012

SI

SI/NO

+

+/- / HLA +

-

-

Autoinmunidad celiaca NO + No realizada

OSLO (2011)

Trastornos relacionados con gluten (antes intolerancia/ sensibilidad al gluten)

Dermatitis herpetiformeAtaxia gluten- dependiente

Sensibilidad al gluten no celiaca (SGNC)

OSLO (2011)

SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELIACA (SGNC)

Manifestación sintomática, por la ingesta de gluten en personas en las cuales ha sido excluida EC y alergia al trigo, y que responde a dieta sin gluten

Ingesta de gluten

Patogénesis

Autoinmune

Alérgica

No AINo alérgica

• EC• DH• Ataxia

• Alergia al trigo

• SGNC

1

2

3

HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS

Serología: AGA, DGP, ATGt, EMA

HLA

BiopsiaLIES

F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005; 19(3): 373-387

RESPUESTA INMUNE

Innata: LIES de la mucosa Adaptativa: linfocitos submucosa

HumoralCelularAntígeno exógeno: gliadinaAutoantígenos: transglutaminasa tisular

SEROLOGÍA

Anticuerpos antigliadina (AGA) IgA e IgG Anticuerpos antipéptidos deaminados de

la gliadina (anti DGP) IgA e IG Anticuerpos antitransglutaminasa tisular

(ATG) Anticuerpos antiendomisio (EMA)

SEROLOGIA. CONSIDERACIONES

Niveles de IgA. IgG menos específico

Edad Consumo de gluten:

“Provocación” No < 6 meses

Inmunosupresores No muestras en saliva ni heces

AGA IgA/ IgG

S:70-95%. E: 80-94% VPP: 30 % Relación con la ingesta de gluten.

Respuesta inmune normal frente a antígeno. Útiles en < 2 años pero no recomendados

DPG IgG

S:>90% E: >95% VPP: >80% Se elevan solo en celiacos, no en

individuos sanos Especialmente indicados en :

< 2 años Déficit IgA

AGA y DGP

AGA IgG y/o IgA

AGA IgE Anti DGP IgG y/o IgA

EMA y ATGt IgA

EC + - + +

D. Herpetiforme + - +/- +/-

Ataxia + - +/- +/-

Alergia al trigo + + - -

SGNC + - - -

EMA

S: 85-98% E: 97-100% VPP:98-100% IFI: Laboriosa, subjetiva Utilidad:

Confirmar resultado de ATG 2ª muestra para Dx según nuevos criterios

Anti TGt

S: 91-95% E: 95-97% VPP: 95-98% Fácil, ELISA Si > 100 U/ml: atrofia moderada-severa Trangresiones. ATGt IgG vida media mas larga

Anti TGt

Posibles FN: Dieta pobre en glutenEnteropatía pierde proteínas Inmunosupresores< 2 años

Anti TGt

Posibles FP Niveles medios sin EMA (+) Otras enf AIEnf hepáticasTumoresDaño tisular

KITS RAPIDOS (POC)

Semicuantitativo Test combinado Alta S (96%) y E (97%) VPP 68% VPN 99.8 % Teórica utilidad como cribado, siempre

confirmar.

ESTUDIO HLA

HLA DQ2 y/o DQ8 Alto VPN 95% DQ2, resto DQ8 30% portadores sanos. 3% desarrollarán

EC (10% entre familiares) DNA 4 alelos: riesgo SNPs

BIOPSIA• Orientación• Vellosidades/ cripta/ relación vellosidad/cripta• Linfocitosis intraepitelial• Clasificación de Marsh Oberhauer• Análisis de LIES por citometría de flujo• Depósitos de ATGt en la mucosa intestinal

BIOPSIA. OBJECIONES

- Limitaciones: - Mal orientada, muestras inadecuada, lesión

parcheada. NO ESPECÍFICA

- Falsos positivos:

1. Giardiasis2. Sprue tropical3. Enf Crohn4. Enteropatía AI5. Isquemia

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

INTERLAKE ESPGHAN 1990 ESPGHAN 2012

1960 1990 2012

Biopsias 3 1 1/ 0

Provocación Siempre Solo dudosos y menores de 2 años al DX

Solo dudosos

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012

Niños y adolescentes Posibilidad de omitir la biopsia

intestinal Sintomáticos vs asintomáticos /

grupo de riesgo

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA

1. Fallo de medro, pérdida de peso, talla baja

2. Diarrea crónica/intermitente

3. Retraso puberal/ amenorrea

4. Anemia ferropénica

5. Nauseas o vómitos, distensión abdominal, estreñimiento crónico, dolor abdominal*

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA

6. Dermatitis herpetiforme

7. Alteración hepática

8. Fatiga crónica

9. Aftosis bucal recurrente

10. Fracturas óseas ante traumatismo banal/osteopenia/osteoporosis

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012

Sintomatología evidente Elevación ATGt > 10 x VN en 2 muestras EMA + en 2ª muestra HLA de riesgo

SIN BIOPSIA EN:

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012

Asintomáticos Elevación ATGt <10 x VN Casos clinicamente dudosos

CON BIOPSIA EN:

Clinica +

ATG IgA+ IgA*

Positivo Negativo

*Si deficit IgA pedir ATGt IgG

No EC

Reevaluar si:Sintomas severosDeficit IgAOtras enfermedadesIngesta de gluten escasa

Gastroenterologo. Ofrecer posibilidades de como hacer el Dx

ATG > 10 v.n ATG < 10 v.n

EMA y HLA DQ2/8 Endoscopia y biopsiaNo disponible

EMA+HLA+

EMA+HLA-

EMA-HLA+

EMA-HLA-

Marsh 0-1 Marsh 2-3

EC

FN de HLAValorar BI

EC

FP de ATG

FP de Ac FN en BIPosible EC potencial

Caso NO CLARO

Pedir HLAPedir EMARepetir BI con LIES

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. GRUPO DE RIESGO

1. Familiares de 1er grado

2. DM tipo 1

3. Sd de Down

4. Enfermedad tiroidea autoinmune

5. Déficit selectivo de IgA

6. Enf. Hepática autoinmune

7. Sd de Turner

8. Sd de Williams

Asintomático/Gr riesgo

HLA DQ2/8 (+/- ATG IgA+ IgA*)

HLA Positivo HLA Negativo

*Si deficit IgA pedir ATGt IgG

No EC

Pedir ATG IgA+ IgA

ATG > 3 x v.n ATG (-)

EMA

FN de ATGExcluir deficit IgAIngesta de gluten escasa

EMA+ EMA-Marsh 0-1Marsh 2-3

EC

Caso NO CLARO FP de Ac

FN en BIPosible EC potencial

ATG < 3 x v.n

Valorar repetir cada 2-3 años o si aparece clinica

No EC

Endoscopia y biopsia**

**4 + 1 de bulbo +/- LIES

Dieta normal

FP de ATG/elevacion transitoria

Extraccion periodica

Dieta normal

IMPORTANTE

Retirar el gluten cuando se haya completado el proceso diagnóstico, con o sin biopsia

Excepción: pacientes clínicamente inestables con sintomatología clásica.

De no confirmarse el Dx es mandatoria la provocación con biopsia

SCORE PROPUESTOPuntos

SíntomasMalabsorcionOtros síntomas ó DM ó Familiar en 1er gradoAsintomático

210

SerologíaEMA y/o ATG >10 v.nATG < 10 v.n ó anti DGP + aisladoNo realizadaResultado negativo

210-1

HLADQ2 + ó DQ8 +No realizado ó solo DQ2.2No DQ2 ni DQ8

10-1

BiopsiaMarsh 3 b/3cMarsh 2/3ª ó Marsh 1+ ATG en mucosaMarsh 0/1 ó no realizada

210

Positivo si puntuación >4

GLUTEN, LACTANCIA MATERNA Y ENF. CELIACA

Año del diagnóstico

Cas

os

po

r 10

0000

per

son

as/a

ño

Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534

Epidemia sueca

Epidemia sueca

Factores:

Retraso en la introducción del gluten (4 vs 6 meses)• Menor porcentaje de lactancia materna

Incremento de gluten en las leches y alimentos infantiles

Intervencion

Gluten a los 4 meses con lactancia materna

Moderación del consumo de gluten en las leches y alimentos infantiles

Epidemia sueca

Cas

os

po

r 10

0000

per

son

as/a

ño

Edad

Seguimiento durante 12 años: Cohorte 1993 Cohorte 1997

IA < 2 años 4.4 1.3

IA 6 años 5.6 3.4

IA 12 años 8.1 6.4

Prevalencia 2.9 2.2

Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94.

Epidemia sueca

Resultados y conclusiones:

Diferencia significativa entre cohortes• Se podrían haber evitado el 45% de los casos

Retraso en la edad de diagnóstico• ¿Realmente disminuyó la incidencia?

Epidemia sueca

Lactancia materna

1. Efecto protector contra infecciones2. Anticuerpos de clase IgA3. Propiedades inmunomoduladores

Investigaciones:

Duración LMIntroducción del gluten y LM

Breastfeeding at the time of gluten introductionReference Design OR Effect Strengths/Limitations

Akobeng 2006 Meta-analysis ofcase-controlstudies

1.54 (0.27–10.56) No effect Not clear whether BFprovides long-termprotection or justdelays the symptoms.*

Norris 2005 Prospectiveobservationalstudy

HR 1.32 (0.76–2.28)

No effect Prospective design; however,small number of subjects inwhom the outcome measuresoccurred; use of CDautoimmunity as a surrogatefor biopsy-diagnosed CD.

Lactancia materna

Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18

Duration of breastfeeding and coeliac diseaseReference N Duration of BF Effect size Effect

Studies included in thesystematic review byAkobeng et al.26

Auricchio 1983 505 Breastfed <30 days or bottle-fed has higherrisk of CD than breastfed >30 days

OR 4.05 (2.2–7.27) Short BFpredisposing

Ascher 1997 81 BF in cases vs. controls: 6.5 (range 1.5–9)months vs. 5 (0–14) months

N.S. No effect

Falth-Magnusson1996

336 Median BF duration: 2.5 months (CD) vs.4 months (control)

P < 0.003 Short BFpredisposing

Greco 1988 2150 BF <90 days 5 times more likely to develop CD

OR 4.97 (3.5–6.9) Short BFpredisposing

Ivarsson 2002 1272 Children <2 years: median BF duration 5 monthsfor CD vs. 7 months for controlsChildren >2 years

P < 0.001

N.S.

Short BFPredisposing

No effect

Peters 2001 280 Risk of developing CD decreased by 63% forchildren BF >2 months vs. BF <2 months

OR 0.37 (0.21–0.64)

Short BFpredisposing

Duration of breastfeeding and coeliac diseaseDuration of BF Effect size Effect

Decker 2010 The rate of BF in patients with CD (86.6%) washigher compared with control subjects (76.5%)OR 1.99 (1.12–3.51). No effectThe average duration of BF – 5.18 months (CD)vs. 5.25 months (controls)

OR 1.99 (1.12–3.51).

N.S

No effect

Norris 2005 No protective effect of breastfeeding. BF duration inCD autoimmunity-positive children was 8.3 (8.8)months and BF duration in CD autoimmunity-negativechildren was 6.7 (6.8) month

OR 1.02 (0.99–1.05) No effect

Roberts 2008 No significant association between CD and BF

N.S No effect

Welander 2010 No significant association between CD and BF

N.S No effect

Ziegler 2003 No significant association between CD and BF

N.S No effect

Estudio observacional casos-controles

N = 1881 niños (Casos:627 y Controles:1272)

Resultado: OR 1.5: (CI 95% 1.1-2.1) Menores de 2 años con LM al introducir gluten…menor riesgo Introducción en grandes cantidades…mayor riesgo

Conclusión:“ La introducción gradual del gluten durante la LM reduce el riesgo de

EC”

“Breast-feeding protects against celiac disease”. Anneli Ivarsson, Olle Hernell, Hans Stenlund, and Lars Åke Persson. Am J Clin Nutr 2002;75:914–21

Lactancia materna

Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. Jill M. Norris; Katherine Barriga; Edward J. Hoffenberg; et al. JAMA. 2005;293(19):2343-2351

Estudio observacional prospectivoN = 1560 niños con riesgo de EC y DM I (HLA DR3-4). Solo 25 celiacos

diagnosticados con biopsia

Resultado: Riesgo x5 de EC al introducir gluten antes de los 3 meses (H.R

5.17)Riesgo x2 de EC al introducir gluten en mayores de 7 meses (H.R

1.87)Conclusión:

“ El momento de introducción del gluten se asocia con EC en niños con riesgo genético”

Lactancia materna

Gluten introduction – current national and international recommendations

Society/country Year Recommendation

ESPGHAN Committeeon Nutrition

2008 It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (7 months) introduction of gluten and to introduce gluten gradually while the infant is still being breastfed because this may reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy.

Croatia 2010 After a full 4 months, preferably while still being breastfed.

Germany 2011 Introduction of gluten in small quantities preferentially while the infant is still being breast-fed, not earlier than at the beginning of the 5th and no later than at the beginning of the 7th month.

Israel 2009 National guidelines are in accordance with ESPGHAN guidelines.

Netherland 1999 After 6 months of age.

Poland 2007 After a full 4 months and before the end of 6 months. Small amounts, preferably while still being breastfed.

Sweden 2011 Introduction of gluten in small amounts preferably while the infant is still being breastfed, not earlier than age 4 month and no later than age 6 month.

US (AmericanAcademy ofPediatrics)

2012 Complementary foods can be introduced between 4 and 6 months of age. Gluten-containing foods should be introduced while the infant is receiving only breast milk and not infant formula or other bovine milk products.

Evidencia científica escasa

Mantener LM al introducir el gluten

No antes de los 4 ni después de los 7 meses

Introducción gradual

Lactancia materna

10.2

5.7

DQ2/DQ8 positive

1028

YES

Randomized

975

Informed consent withdrawn

53

946 29

YES NO

DB intervention 4-6 m.Placebo vs. 100 mg

glutenFollow-up

10.2

5.7

CONCLUSIONES

Los nuevos criterios permiten omitir la biopsia en casos seleccionados, pero están en proceso de validación

Para el cribado se recomienda determinación de ATGt + AntiPDG IgG (en su defecto niveles séricos de IgA)

La determinación de LIES en mucosa intestinal es recomendable

Asegurar ausencia de síntomas, no estado subclínico

Solo se debe retirar el gluten cuando se ha completado el proceso diagnóstico con todas las pruebas, tanto con biopsia como sin ella. Excepto pacientes inestables

CONCLUSIONES

La lactancia materna es beneficiosa per se, pero no existe evidencia que apoye que prevenga el desarrollo de EC (como mucho que retrase su aparicion)

El gluten, por ahora, se debe introducir a los 6 meses, de forma gradual y preferiblemente mientras se esta lactando

CONCLUSIONES

REFERENCIAS Husby et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and

Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease JPGN 2012; 54: 136-160 Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534 Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94 Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of

coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18 Henriksson C et al.What effect does breastfeeding have on colecia disease? A

systemiatic review update. Evid Based Med. 2012 Ivarsson A, et al. “Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr

2002;75:914–21 Norris et al. Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction

in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA. 2005;293(19):2343-2351 F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005;

19(3): 373-387