ANTIHIPERTENSIVOSHernn Szmulewicz Farmacologa II Dr. Diez 2015

EsquemaPrimera parte: Hipertensin Arterial y su manejo

Segunda parte: Emergencia-Urgencia Hipertensiva

Tercera parte: Hipertensin en la Embarazada

PRIMERA PARTEHipertensin ArterialUno de los principales motivos de consulta mdica y de prescripcin farmacolgica en todo el mundo.El ms frecuente del grupo factores de riesgo cardiovascularesSu frecuencia aumenta con la edad: la mitad de la poblacin entre 60-69 tiene HTA.Por qu es beneficioso disminuir la TA en pacientes hipertensos?

Estudios establecen que disminuir la TA disminuye enfermedad coronaria y ACV. Encasillar a alguien como hipertenso es una cuestin meramente epidemiolgica (si a un paciente con TAS 180 se la disminuye a TAS 145, es muy beneficioso; pero sigue siendo hipertenso). Se la define como el nivel de TA por encima del cual la investigacin y el tratamiento producen ms beneficio que dao

Se calcula que disminuir 10-12mmHg la PAS y 5-6mmHg la PAD en HTA, se reduce el riesgo relativo de IC 50%, el de ACV 40%, el de EC 20% y el riesgo de mortalidad global 15%.

Otra realidad:Epidemiologa como resultado del Estudio Argentino de Hipertensin Arterial: la mitad de los HTA no conoce su condicin. Aunque el 80% de los pacientes diagnosticados recibe tratamiento, slo el 30% de ellos se encuentra correctamente controlado (es importante el buen seguimiento y adherencia antes de agregar drogas. Comparar con asma).

Diagnstico (descartar HTA secundaria. Ms del 95% en APS son HTA esencial)

Antecedentes (consumo de sal, peso, tipo de ejercicio, consumo de alcohol) (mitos: cefaleas, epistaxis, cansancio, mareos como sntomas de HTA o caf como factor de riesgo para HTA -aunque puede generar aumento un transitorio de TA hasta que se genera tolerancia, por lo que no contraindica, excepto que ocasione palpitaciones)

Examen fsico (DOB)Laboratorio (orina, ionograma srico, creatinina-urea, dislipidemias, ECG)

Normalidad JNC 7Outcomes surrogativos. Curva J.

Disminuir la TAD

Aunque est demostrado que disminuir TA disminuye mortalidad...Qu es normalidad? Sobrediagnstico?

Algoritmo de tratamiento

Nuevos algoritmos. Gua Europea

Tratamiento NO farmacolgicoEs crucial. Sin embargo: la pastilla es ms fcil, doctor, pero.. los efectos adversos y los precios?Reduccin de peso, restriccin de la sal en la dieta, disminucin consumo alcohol (!!), aumento actividad fsica. Evidencia demuestra que estas medidas disminuyen lo mismo o ms que los frmacos.

OJO con USAR LA SAL CON MENOS SODIO Y CON POTASIO!!Coma sin sal!?

Tratamiento FarmacolgicoAntihipertensivo ideal:Disminuya Resistencias vasculares perifricas.Preserve la descarga sistlica.Mejore la compliance arterial.Mantenga la perfusin tisular.Evite reflejos compensatorios (importante en EH nifedipina accin corta-)Tenga accin en el ejercicio, en reposo y en stress.Duracin de accin de 24hs.Pero qu es lo ms importante de un antiHTA?

Opciones:1) Diurticos2) Beta bloqueantes (incluyendo los mixtos)3) IECAS4) ARA II5) Bloqueantes de canales de Calcio6) Alfa bloqueantes

1) DIURTICOSSon los frmacos ms utilizados para HTA no complicada.Los ms utilizados son Tiazidas (HCTZD) o similares a TZD (clortalidona) en dosis bajas 12,5-25mg (curva dosis respuesta plana: ms all de 25mg, tiene pocos beneficios y ms EA) Son ms efectivas que diurticos de asa, excepto en pacientes con filtracin glomerular menor de 30 mL/min. Disminuye efectividad con AINES

DIURETICOS IIEA: HipoK+, hipoMg++, hipoP, hipoNa+, CALCIOHiperglucemiaHiperuricemia HiperColesterolemia, son mnimas a dosis bajas. Disfuncin sexual. Alcalosis metablica

Ojo pacientes con gota o pacientes tratados con Litio (Li+) para enfermedad Bipolar o con quinidina (raro) que predispone a torsadas de punta o con digoxina (potasio compite con digoxina por la na+/k+ atpasa)

Consideraciones:Dieta hiposdica mejora eficiencia. Comer con mucho sodio que pasa si estas bajo tratamiento con diurtico?Droga de Abuso: para bajar de pesoEA a dosis bajas son raros (menos de 25mg)El aumento de colesterol es transitorio y no aumenta mortalidad (ver ALLHAT), as como de la glucemia. Pretexto de laboratorios que fabrican IECA-ARAII para ganarle a diurticos.El mayor efecto antiHTA se evidencia a las 2 semanas (esperar ese tiempo para considerar falla al tratamiento). Se pierde el efecto diurtico por autorregulacin. Efecto vasodilatador directo, hay 2 teoras: una que implica la apertura de canales de K en msculo liso que hiperpolarizan las clulas y evitan la apertura de canales de Calcio para la contraccin, disminuyendo as la vasoconstriccin. La segunda implica que tambin inhiben la anhidrasa carbnica vascular, modificando el pH intracelular, abriendo los canales de K mencionados anteriormente (Pickkers et al, 1999)

2) BETABLOQUEANTESGruposAntag No Selectivos (B1-B2):PropranololTimolol

Antag Selectivos (B1):AtenololMetoprolol

Mixtos (Antag B1-B2 + efecto vasodilatador):Bloqueo alfa: Carvedilol Labetalol

Diferencias:CardioselectividadLiposolubilidadFarmacocinticaActividad simpaticomimtica intrnseca (agonista parcial, tienen FC ms alta de reposo que los que bbloq que no lo tienen 70 en vez de 55 por ejemplo. Evitara bradicardia extrema o inotropismo negativo. Por otro lado podra no ser beneficioso en pacientes con angina que necesitan que no aumenta la FC en el ejercicio, y no que solo aumente un poco)

CYP2D6 y polimorfismos en la poblacin

BETABLOQUEANTES IIEfectos farmacolgicos: reducen el gasto cardaco disminuyendo FC y contractilidad, Disminuyen la liberacin de renina de las cel yuxtaglomerular y reducen niveles de agtII circulanteCurva dosis rta plana, no aumentar dosis si no hay buena respuesta (igual que diurticos)

BETABLOQUEANTES IIIEfectos adversos: BradicardiaFatiga,Broncoespasmo, Trastornos del sueo,Extremidades fras,Disfuncin erctil, Bloqueo AV, ICC. SNC como insomnio, pesadillas, alucinaciones, depresin (Lipof) Aumentan TGL y COLPacientes diabticos: enmascaran hipoglucemias.

BETABLOQUEANTESCI Absolutas: Frecuencia cardiaca menor 50 lpm// Enfermedad N. Sinusal // Insuficiencia cardiaca descompensada (TAS menor 90mmHg) // Bloqueo AV 3Grado

Relativas: Asma, EPOC, Diabetes insulino dependientes (por empeorar hipoglucemia y enmascarar sntomas), Fenmeno de RAYNAUD.

NO SUSPENDER DE GOLPE! (hta rebote por el upregulation que hubo durante el tto)

Otros usos:Enfermedad coronariaICC crnico (Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol)Temblor esencialGlaucoma Agudo (no es primera eleccin)MigraaCrisis tirotxicasArritmias SupraventricularesControl Hemorragias por Vrices en HTPortalCrisis de Pnico

3) IECA prilesDisminuyen TA reduciendo resistencia perifrica y en menor medida la reabsorcin de sodio por el nefrn distal (inhibicin aldosterona, pero se mantiene con ACTH y niveles de K+, slo necesita poco de AgtII para estimularla y esos niveles estn presentes, nunca se inhibe 100% la ECA)

El primero en 1970: captopril. Nuevos no presentaron grandes ventajas clnicas. Ms usado es Enalapril.El principal aporte de los IECA: disminuir mortalidad en ICC y ECoronaria, disminuir/evitar progresin de Insuficiencia renal en pc con hiperfiltracin.

IECA IIMecanismo de accin: disminuye resistencia vascular perifrica disminuyendo precarga y poscarga. Disminuyen expansin de volumen por inhibicin de la aldosterona y producen bloqueo simptico por disminucin de la Agt II. Lisinopril es inotrpico negativo. Inhibe a la enzima convertidora de angiotensina y degradadora de Bradiquinina (ACE). Por ende, disminuye la actividad del sistema simptico, inhiben la remodelacin cardaca, disminuyen Agt II que estimula sntesis aldosterona-, aumentan cantidad de Bradicinina, aumentan PGG (vasodilatador)

ECA e inhibidoresDelpn et al., TIPS 26:155, 2005

Tienen en comnEficacia Indicaciones Contraindicaciones EADifieren entre s en:Potencia, Droga / Prodroga, Cintica

IECA IIIEA:La tos seca se describe como picazn en la garganta o sensacin de cuerpo extao en la hipofaringe (globo farngeo) y es el ms frecuente y causa de abandono tto (15%) Desaparece 4 das luego de suspenderHipotensin. Comenzar con dosis bajas en dependientes de renina.Hiperkalemia: Riesgo si bloqueantes, Aporte K+, ahorradores de K+, AINESInsuficiencia renal: IRA (se pierde el efecto constrictor Agt II sobre eferente-aferente y cae el VFG, no es nefrotoxicidad) TeratognesisEdema angioneurtico (0,1% a 0,5%. Afroamericanos tienen 5 veces ms de riesgo)Neutropenia

IECA IVCI: Hiperkalemia (>5,5) // Cr mayor 2,5 // estenosis bilateral a.renal // embarazadas.

Cul dar en Insuficiencia Renal y cul en Insuficiencia Heptica?

Usos:Insuficiencia cardiaca (con qu dosis se iniciara en estos pacientes?)Nefropata diabtica e IRC (cualquier causa, esclerodermia)RenovascularEnfermedad coronaria

Comentario:El 50% de los pacientes con HTA leve-moderada normalizan la TA (parece ser que algunos pacientes presentan una mala respuesta a los IECA, tal vez debido al aumento de una produccin hstica de AgtII o el incremento de la capacidad de respuesta de los tejidos con concentracin normales. Ello hace que varios pacientes continen con su HTA a pesar de tener niveles de Renina normales)Por eso, el 90% de los pacientes con HTA leve-moderada se controlar con IECA + Diurtico o Bloq Ca++ (geners en su hipertensin una dependencia de la renina en la activacin del SRAA)

4) ARA II sartanesBloqueantes del receptor AT1. (Receptor 1 de Angiotensina II)Este receptor sera responsable de las acciones deletreas de la AngII en la ICCLas acciones beneficiosas de los ARBs estaran mediadas por bloquear el AT1, pero tambin, por dejar libre el AT2.

ARA IIEl primero: Losartn 1990Misma eficacia que IECASe duda por no poseer el efecto de aumentar la BradiquininaSe valora la importancia de inhibir toda la Angiotensina II, inclusive la no producida por ECA. Afecta todas las funciones de la Angiotensina II:a) vasoconstriccin b)liberacin de vasopresinac) secrecin de aldosteronad) liberacin de catecolaminas suprarrenales e) intensificar tono simptico f) cambios en la funcin renal g) hiperplasia hipertrofia de clulas

ARAII IVPresentan menos angioedemaNo efecto de primera dosisHTA reboteIRAAumento de transaminasasNo presenta tos!!!!!!!!!!!Es teratognico!!!!!

Cuando usarlos? Ante tos de IECA.. No hay indicaciones nicas para ARAII.. Son mas caros adems

5) BLOQUEANTES CLCICOS

La nifedipina tiene vida meda muy corta, genera vasodilatacin marcada, generando aumento de la contractilidad y taquicardia refleja. La amlodipina no generara este efecto debido a su vida media ms larga generando efectos menos bruscos en relacin a las concentraciones plasmticas. La nimodipina es muy liposoluble y es utilizada para HSubaracnoidea-vasoespasmo. En personas con ICC, el verapamilo puede ser contraproducente.

Nimodipina: droga que encabeza listado de frmacos vendidos en ancianos con alteraciones cognitivas para mejorar el hipoflujocerebral (PAMI)

Metabolismo: Heptico CYP3A4. Verapamilo: bloquea glicoproteina P (Digoxina)

-EA (relacionados a Vasodilatacin) : las DHP, producen Edema Maleolar, Rubor, Cefaleas, Hipotensin Arterial, constipacin, palpitaciones, exacerban ERGE. Con los NO DHP, pueden exacerbar ICC, producir bradicardia.

-Contraindicaciones de NO DHP: - ICC (se inhibe contractilidad), bloqueo AV.

-Precaucin en pacientes con BB- Digoxina. Tambin con falla heptica por su primer paso.-Precaucin de la digoxina por 2 causas: bloqueo nodo + inhibicin Glicoprot P

NO UTILIZAR NIFEDIPINA ACCIN CORTA EN EMERGENCIA HTA!!

Otros usos: inhibe contracciones uterinas en parto prematuro, vasoespasmos anginosos (prinzmetal-raynaud), acalasia, Hemorragia subaracnoidea vasoespasmo: controvertido-

6) BLOQUEANTES ALFAPrazosn, Terazosn, DoxazosnDisminuyen Rp Aumento Fc y ARP, que mejora con tratamiento a largo plazoInhiben VC inducida por catecolaminasReducen LDL, Col total y aumentan HDLOHT, dependiente de volumen (1 dosis)Tomar precaucionesPrazosn 1 a 3 horas el inicio de accinDoxazosn: Mayor duracin de accinBENEFICIOSHPBDislipemia por DBTY las cadas?

Cul elegir entonces?

1) Diurticos (Hidroclorotiazida)2) Beta bloqueantes (incluyendo los mixtos)3) IECAS4) ARA II5) Antagonistas de canales de Calcio6) Alfa bloqueantes

Eleccin segn comorbilidad asociada

Consideraciones adicionales en la eleccin de drogas antihtaEfectos potencialmente favorables en pacientes conPacientes con osteoporosis ______________Pc con TSV (FA TPSV), migraa, tirotoxicosis, temblor esencial _____Raynaud _________hiperplasia prostatica Benigna _______

Efectos potencialmente deletreos:gota o hiponatremia significativa ________asmticos o bloqueo AV 2-3 __________embarazadas o planificandolo __________

BETABLOQUEANTES: no se recomienda como primera opcin de tratamiento a no ser que el paciente tenga angina de pecho o ICC.

Hasta donde llegar? Metas del tratamientoLos libros de texto actuales citan al JNC 7 y guas europeas. Los siguientes valores son de la Gua de la Sociedad Argentina de HTA:Poblacin general:

No siempre se logran las metasPor ende hay q realizar tto combinado: asociaciones segn SRAA

Inhibidores SRAA: bbloq, IECA, ARAII

No Inhibidores SRAA: diurticos, bloq Ca,

Combinaciones NO favorables: bbloq + ieca, o diurtico + bloq calcio por ejemplo (por eso siempre si hay 2 drogas, la 2da suele ser diurtico, excepto en Accomplish)

ACCOMPLISH: no demostr que lo mejor sea agregar un diurtico como 2do frmaco. Controversial estudio. Crticas a los mtodos. Dosis adecuadas?

Se recomiendaLos betabloqueantes no seran una buena idea como monoterapia o en combinaciones (a no ser que tengan indicacin por otra causa asociada)

CombinacionesRecomendadas

Diurtico + IECADiurtico + ARB Bloqueante + DiurticoIECA + CCB Bloqueante + DHPEVITABLES

CCB + DiurticoIECA + BloqueanteCCB (Diltiazem o Verapamil) + Bloqueante

Precios

B) EMERGENCIA vs URGENCIA HTATA >180/110 (tres mediciones)Evaluar Dao de rgano blanco:Arteria: fondo de ojoCorazn: iam, angina inestableRion: IRACerebro: leucoencefalopata HTA, Acv en cursoSIN DAO: dejar reposar al paciente y reevaluacinCON DAO: disminuir TA como principal medida teraputica. Consideraciones especiales que exceden.

Ojo nifedipina!

Manifestaciones clnicas en crisisEncefalopata hipertensivaDiseccin artica agudaInfarto agudo de miocardioSndrome coronario agudoEdema pulmonar con insuficiencia respiratoriaPre-eclampsia severa, sndrome HELLP (hemlisis, enzimas hepticas elevadas, plaquetas bajas), eclampsia.Insuficiencia renal agudaAnemia hemoltica microangiopticaHipertensin post-operatoria aguda

Nitroprusiato de SodioPiedra fundamental de EHDador de NO. Hay tolerancia a la nitroglicerina, pero no al nitroprusiato de sodio.VD arterial y venosoNo aumenta fcMetabolizado a cianuro y por rodanasa heptica a tiocianato (para ello se necesita de Tiosulfato dadores de azufre-), que se elimina por rin.

NitroprusiatoEl nitroprusiato de sodio es un vasodilatador arterial y venoso que disminuye la precarga y la postcarga, principalmente por formacin de xido ntrico. Disminuye el flujo sanguneo cerebral y aumenta la presin intracraneana, lo cual es particularmente desventajoso en pacientes con encefalopata hipertensiva o despus de un ACV. En pacientes con enfermedad coronaria puede haber menor flujo regional (robo coronario); de hecho, en un estudio grande, controlado con placebo, el nitroprusiato (en infusin en las primeras horas despus de un infarto agudo de miocardio) aument la mortalidad (mortalidad a las 13 semanas de 24,2% vs 12,7%). Es muy potente, empezando en segundos, con duracin de 1 a 2 min (t 3 a 4 min) y eventual desarrollo de taquifilaxia. Se recomienda el monitoreo de presin! Es fotosensible (debe estar protegido de la luz). Todos estos problemas y su toxicidad limitan su empleo. El nitroprusiato contiene un 44% de cianuro (en peso), que es liberado en forma no enzimtica; la cantidad de cianuro que se genera es dependiente de la dosis administrada. El cianuro es metabolizado en el hgado a tiocianato (100 veces menos txico), en una reaccin que requiere tiosulfito. se requiere hgado funcional y tiosulfito

Nitroprusiato (continuacin)El tiocianato es excretado por rin (tambin se requiere funcin renal conservada).La toxicidad del nitroprusiato es por el cianuro que bloquea la respiracin celular, pudiendo resultar en paro cardaco no explicado, coma, encefalopata, convulsiones y anomalas neurolgicas focales irreversibles; previamente con frecuencia hay acidosis metablica. No hay mtodos sensibles de deteccin del riesgo!.Probablemente una infusin a > 4 g/kg/min, durante 2 a 3 h puede alcanzar el rango txico de cianuro. Las dosis que a veces se han recomendado (hasta 10 g/kg/min) producen ms cianuro que el detoxificable. El xido ntrico contribuye a la toxicidad. Dado su potencial de toxicidad severa, slo se lo debera usar cuando otras drogas anti-hipertensivas IV no estn disponibles, en circunstancias clnicas particulares y en pacientes con hgado y rin normales. La duracin debera ser lo ms corta posible, a no ms de 2 g/kg/min. En pacientes con dosis mayores se debera infundir tiosulfato.

Usos: Emergencia HTA, diseccin artica, en anestesia para hipotensar y disminuir sangrados quirrgicos.

EA (ojo pacientes con IR y que necesiten complemento de Tiosulfato sdico)Hipotensin (++++)ShockToxicidad por cianuro (acidosis lctica profunda)Hipoxemia en EPOCToxicidad aumenta si se da >24 a 48h. Lo genera el tiocianato:Psicosis, desorientacinHipotiroidismoUtilizar esta droga con monitoreo adecuado

C) HTA en EMBARAZORepresenta la Tercera causa de muerte materna.Se puede clasificar de distintas formas:HTA preexistenteHTA inducida por el embarazo: dx despus de sem 20Preeclampsia: presencia de proteinuria + aumento TA >140/90 en la segunda mitad del embarazoEclampsia: emergencia obsttrica con alto riesgo mortalidad materna y fetal. Adems de proteinuria, edema e HTA, se agregan convulsiones por edema cerebral. Complicaciones: IRenal, edema agudo de pulmn y CID.

Alfametil dopaLabetalol!!!!

ALFA METIL DOPAProfrmaco a alfa metil NA AGONISTA alfa 2 postsinptico en tallo enceflico bajoJvenes: disminuye Rp s/cambios en VM y Fc

A: Muy buena. Transportador de aminocidosCmx: 2 a 3 horasD: SNC donde se convierte el la droga activaT1/2: 2 horasDuracin de accin 24 horas 1 VEZ X DIAExcrecin conjugada en orina

ALFA METIL DOPA IIEASedacin, depresin.XerostomaParkinsonismoHiper PRLHepatotoxicidad: control 3W -3MAH: 20% (1 a 5% suspende)Raros: Penias, Lupus Like, Fibrosis retroperitonealIH: ContraindicadoIR: Ms sensibles al efecto hipotensor

CasosA) Paciente con HTA se lo trata con diurticos y no adhiere a cambios estilo de vida, Vuelve a la semana con fasciculaciones, calambres. El Laboratorio muestra hipopotasemia. Cambios en el ECG. Qu pas?B) Paciente con ascitis por cirrosis heptica recibe espironolactona. Se constata HTA y el mdico decide iniciar con IECA. Qu opina?Diseccin de aorta por emergencia hta, cmo la abordamos?

RepasoHiperK:HipoK:Disfuncin Sexual:Dislipidemias- Sndome metabolico:Cefalea-Rubor facial:Insuficiencia cardaca + FA, qu farmacos podran interactuar por CYP?

BibliografaMEDICINA FAMILIAR Y PRCTICA AMBULATORIA. 2ED. Adolfo Rubinstein , Sergio TerrasaGoodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12Ed.Harrison - Principios de Medicina Interna. 18Ed. Initial Treatment of Hypertension, N Engl J Med 2003;348:610-7.The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hypertens 2004;17:793801

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