Antihipertensivos (Desarrollo)

8/18/2019 Antihipertensivos (Desarrollo)

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REVISE E INVESTIGUE

1. Fisiopatología de la HTA

Las bases etiológicas de la HTA aún son desconocidas, sin embargo con todos los avances y

estudios realizados se ha logrado plantear algunas teorías que tratan de explicar las causas de

HTA, de las más importantes podemos mencionar:

Hiperactividad simpática: Numerosos estudios en humanos han demostrado un aumento de

la actividad simpática en la HTA; sin embargo, no está claro si el aumento de la actividad

simpática es causa o consecuencia de la enfermedad. Un aumento de la actividad simpática

podría ser la génesis de hipertensión en individuos sometidos a constante estrés, con obesidad

y alto consumo de sodio en la dieta (recordar que el simpático es el mediador en la respuesta

de alarma al estrés)

Defecto genético en la excreción renal de sodio: Diversos estudios han demostrado que la

HTA esencial se relaciona principalmente a un defecto genético en la excreción renal de Na++,se ha vinculado mutaciones en varios genes con diversas causas raras de hipertensión. Las

variaciones funcionales de los genes del agiontensinógeno, la ECA (Enzima Convertidora de

Angiotensina), los receptores adrenérgicos Beta 2 y la aducina (una proteína del citoesqueleto)

parecen contribuir a algunos casos de HTA esencial.

Teoría metabólica: Según la teoría existe un defecto genético de fondo, responsable de

modular el metabolismo de lípidos, CHO y ácido úrico, y tiene como tronco común

fisiopatológico la resistencia a la insulina y cuya repercusión primera es la hiperinsulinemia

que, a su vez, ejerce múltiples efectos, retención de sodio, acumulación de calcio, hipertrofia

vascular, así como actividad simpática aumentada que condicionan HTA.

Disfunción endotelial y de otros factores vasorelajantes y vasoconstrictores: Básicamente

consiste en un daño (ruptura) del endotelio con la consecuente disminución a nivel del

endotelio de la prostaciclina-PGI2 vasorelajante y el aumento relativo del tromboxano-TXA2

intracelular vasoconstrictor.

Con todo lo planteado anteriormente, podríamos decir que la HTA es una enfermedad de

origen multifactorial que implica al SNA, reflejos de los barorreceptores, sistema renina-

angiotensina-aldosterona y el riñón, no es posible identificar una única causa como

desencadentante de HTA esencial (en la HTA secundaria si es posible identificar la causa, sin

embargo la que prevalece es la HTA esencial). La PA está definida por RVP (ResistenciaVascular Periférica) x Gc (Gasto cardíaco) la mayoría de veces el Gc se encuentra normal por

tanto la HTA se debe a alteraciones de la RVP que se ve afectada por cada una de las teorías

que mencionamos.


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2.

JNC Séptimo Reporte y Octavo Reporte, y comparar clasificaciones entre cada

una de ellas.

Éstos son reportes basados en evidencia que brindan los expertos del Comité Nacional

Conjunto en prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial. ( Joint

National Committee en inglés) que a su vez es una rama del Programa Nacional de Educaciónpara la Hipertensión Arterial, en éstos se proporcionan las bases del tratamiento

farmacológico para las personas con HTA, es decir sirven como guía para la prevención y

manejo de la hipertensión, ambos son reportes basados en evidencia que se realizaron a

través de estudios clínicos aleatorizados, a modo de reseña, el séptimo reporte fue publicado

en el año 2003 y el octavo en el año 2014 (es el más reciente)

A continuación en las siguientes tablas se comparan las clasificaciones de HTA según cada

reporte:

7mo Reporte

Clasificación Presión Sistólica (en mmHg) Presión Diastólica (en mmHg)

Normal 100

8vo Reporte

Clasificación Presión Sistólica (en

mmHg)

Presión Diastólica (en

mmHg)

Modificación en estilo de

vida.Normal 100 Sí

3.

¿Qué nuevos aportes brinda el VIII Reporte de HTA? ¿Cuáles son las nuevas cifras

metas en el paciente de tercera edad?

JNC 8 recomienda una cifra meta simple: ajustar el tratamiento hasta alcanzar una cifra de

presión arterial sistólica menor de 140 mm Hg y una presión diastólica menor de 90 mm Hgpara todos los sujetos con hipertensión; la única excepción son los adultos mayores de 60

años, en quienes puede aceptarse una presión sistólica menor de 150 mm Hg.

La diferenciación en los adultos mayores se ha justificado a partir de un mayor riesgo de

complicaciones derivadas del tratamiento antihipertensivo intenso en ese grupo etario.


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El segundo grupo de recomendaciones se dirige hacia la escogencia del fármaco

antihipertensivo. En este caso, el JNC limitó la escogencia del fármaco antihipertensivo inicial

a cuatro clases terapéuticas: los diuréticos tipo tiazidas, los bloqueadores de los canales de

calcio, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina. Los mismos

tipos de drogas deben considerarse en caso de ser necesaria la combinación de

antihipertensivos. Esta selección está basada en los estudios aleatorizados que handemostrado reducción de los eventos clínicos asociados a la hipertensión. Otros tipos de

antihipertensivos solo son recomendados cuando los primeros no sean suficientes para

alcanzar la cifra meta de presión arterial o estén contraindicados. En ese sentido conviene

agregar las consideraciones que deben tenerse a la hora de escoger el agente antihipertensivo

por la presencia de enfermedades concomitantes, tema que no fue incluido en las

consideraciones del JNC 8.

Finalmente, el último tipo de recomendaciones se refiere a las estrategias prácticas para tratar

de implementar en la práctica clínica las recomendaciones anteriores. En esta área no hay

grandes cambios en relación con las versiones previas, debido básicamente a la ausencia deestudios que hayan evaluado comparativamente la capacidad de cada estrategia para reducir

las potenciales complicaciones de la hipertensión.

En resumen, las guías constituyen un análisis de las evidencias disponibles sobre las cifras

meta de presión arterial y las estrategias recomendadas para alcanzar esos objetivos en la

práctica clínica. Sin embargo, dado que el riesgo cardiovascular está determinado por

múltiples factores, lo óptimo sería contar con una guía que trate de manera integral el riesgo

cardiovascular.

4.

¿Qué relación existe entre la curva J y el descenso de las cifras tensionales?

Si bien sabemos, un buen manejo farmacológico de la hipertensión arterial disminuye el daño

que puede ocasionarse en órganos como los riñones, pulmones, encéfalo y el corazón, así

mismo reduce la mortalidad de dichos pacientes. No obstante se observó que una disminución

marcada de la PA, especialmente la diastólica se asociaba a un aumento de muertes por

enfermedad coronaria. Teniendo conocimiento de esto podemos decir que la curva J es el

riesgo no lineal de incremento de eventos cardiovasculares (apoplejía, enfermedad coronaria,

falla cardíaca) que se relaciona con la reducción de las cifras tensionales, principalmente la

diastólica.

Se ha planteado 3 explicaciones de la curva J:

Es un fenómeno observado en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada

asociado a incremento de la presión de pulso, que a su vez se relaciona a incremento del

riesgo cardiovascular.

Es un epifenómeno asociado a diversas enfermedades, principalmente a disfunción

cardiaca. Esta explicación se relaciona a una causalidad reversa.


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Es observado en aquellos pacientes con una reserva coronaria disminuida que, al disminuir

la presión diastólica como consecuencia del tratamiento antihipertensivo, desencadena un

evento coronario.

5.

De todos y cada uno de los fármacos antihipertensivos: farmacocinética,

farmacodinamia, efectos farmacológicos, efectos adversos, indicaciones y

contraindicaciones

IECA

Farmacocinética

Captopril: Éste fármaco alcanza su máxima concentración plasmática en 1 hora, sus semivida

es de 2 horas, presenta una biodisponibilidad del 65%, su excreción el principalmente a nivel

renal (un 80%), según el Formulario Nacional de Medicamentos (FMN) del MINSA la dosis

indicada para el tratamiento inicial de la hipertensión es de 5mg al día, aunque si también se

encuentra asociada al uso de un diurético, la dosis debe disminuir a 2.5mg al día.

Enalapril: Alcanza su máxima concentración plasmática en 3-4 horas, la semivida es de 11

horas, presenta una biodisponibilidad de 60% su excreción es renal, según el FMN la dosis es

de 12.5mg para el tratamiento antihipertensivo, si se asocia a un diurético, la dosis pasa a ser

de 6.25mg, la dosis máxima es de 50mg y no debe sobrepasarse.

Tanto enalapril como captopril presentan casi las mismas interacciones con otros fármacos,

por ejemplo existe riesgo de hiperpotasemia cuando se asocia a trimetorpim, ciclosporina,

ARA, diuréticos ahorradores de K++ y sales de K++, tampoco se deben asociar a alcohol y

antidepresivos pues éstos aumentan el efecto hipotensor. Los antiácidos pueden reducir laabsorción.

Farmacodinamia

A como su nombre lo sugiere, este grupo de fármacos inhiben a la Enzima Convertidora de

Angiotensina, tanto tisular como circulante, ejercen su acción al interactuar con el átomo de

cinc que contiene la enzima en su centro activo y que es el lugar de unión de la Angiotensina I,

es decir básicamente su mecanismo de acción consiste en ocupar el sitio activo de la enzima y

evitar que ésta se una a la Angiotensina I.

Efectos farmacológicos

Se pueden explicar por la disminución de los efectos de la Angiotensina II, por tanto sus

principales efectos serán: vasodilatación de arteriolas y algunas vénulas poscapilares que se

traduce en una disminución de la Resistencia Vascular Periférica (efecto antihipertensivo),

también el uso de IECAs se ha asociado a un mejor funcionamiento de la bomba cardíaca en

pacientes con insuficiencia cardíaca y reduce la progresión de la neuropatía diabética.


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Efectos adversos

Los más comunes son:

o Tos seca persistente (hasta en un 20% de pacientes)

o

Hipotensión.

o

Insuficiencia renal aguda.

o Angioedema (sobre todo en pacientes afrocaribeños)

o Otros menos frecuentes: erupción cutánea, pancreatitis, sinusitis, rinitis y

odinofagia, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.

Alteración de las pruebas hepáticas (anular tratamiento si las enzimas hepáticas se

encuentran aumentadas), hiperpotasemia, neutropenia y leucopenia

Indicaciones

o HTA

o Nefropatía diabética (aún sin presencia de HTA pero con presencia de proteinuria

o albuminaria en al menos 3 exámenes confirmados de laboratorio.

o

Insuficiencia cardíaca sintomática

o

Insuficiencia cardíaca asintomática pero con disfunción ventricular izquierda.

o Manejo del postinfarto (sobre todo en pacientes con disfunción ventricular

izquierda)

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los IECAs, también están contraindicados en pacientes con

hiperpotasemia; antes de iniciar el tratamiento con IECAs se recomienda realizar un chequeo

de los electrolitos, especialmente en pacientes que estén tomando diuréticos pues puede

exacerbar los efectos hipotensores, están también contraindicados en el embarazo, en el

angioedema, en la estenosis bilateral de la arteria renal (especial cautela en pacientes con

trastornos nefro-vasculares). Si aparece ictericia durante el tratamiento se debe descontinuar

inmediatamente pues se ha asociado el uso de IECAs a necrosis hepática, sin embargo esto se

presenta raras veces.

DIURÉTICOS

**Para fines prácticos se verá cada grupo de diuréticos por separado.

TIACIDAS

Farmacocinética

Todas las tiacidas de absroben bien cuando se administran por vía oral (de hecho la vía de

administración es oral para todas, excepto para la clorotiacida que también puede ser

administrada por vía IV), sin embargo existen ciertas diferencias en cuanto a su

metabolismo y la duración de su acción farmacológica.


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Respecto a su metabolismo y excreción se lleva a cabo en el hígado principalmente como

es el caso de la bendroflumetiacida o la indapamida, otros como la clorotiacida,

hidroclorotiacida, clortalidona se excretan de manera casi inalterada por el riñón.

Se sabe que las tiacidas compiten con el ácido úrico por el sistema de excreción, pues las

dos usan el mismo (transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal) por tantoa corto plazo con el uso de tiacidas se pueden presentar niveles bajos de ácido úrico en la

orina, pero a laergo plazo la excreción de ácido úrico casi no se ve afectada.

En el siguiente cuadro se aprecian las características farmacocinéticas de cada diurético

tiacídico.

Fármaco Dosis al día (enmg)

Frecuencia al día Comienzo deacción

Duración deacción vía oral

Clorotiacida 500-2000mg 1-2 2hrs vía oral15min vía IV

6-12 horas

Hidroclorotiacida 50-100mg 1-2 2horas 6-12 horasBendroflumetiacida 2,5-15mg 1-2 2horas 8-16 horas

Indapamida 2,5-5mg 1 1-2horas 12-24 horasXipamida 10-80mg 1 1-2horas 12-20 horas

Clortalidona 25-50mg 1 2horas 48-72 horas

Farmacodinamia

Los diuréticos tiacídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el

transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal a nivel del TCD. Inhibe el

cotransportador Na++/Cl- a éste nivel. El mecanismo principal responsable de la diuresises la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo.

Efectos farmacológicos

Su principal efecto farmacológico es aumentar la excreción de Na++ y Cl-, sin embargo su

efecto diurético es moderado respecto a otros grupos diuréticos puesto que al nivel al que

las tiacidas ejercen su efecto ya la mayoría del Na++ (90% aprox) ha sido reabsorbido en

otras porciones de la nefrona. Algunas tiacidas también son inhibidores de la anhidrasa

carbónica por lo que aumentan la excreción de bicarbonato y fosfatos, también por otros

mecanismos aumentan la excreción de K++, como se mencionó en los aspectos

farmacocinéticos, al principio de la terapia con tiacidas se puede presentar un moderadoaumento de ácido úrico plasmático, puesto que ambos compuestos compiten por el

sistema de secreción, sin embargo éste efecto únicamente se presenta a corto plazo y

luego las concentraciones de ácido úrico regresan a sus valores normales. También

reducen la tolerancia a la glusosa, por lo que pueden producir hiperglicemia.


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Efectos adversos

Los efectos adversos de las tiacidas son raros, por algo representan el fármaco de elección

para tratar la HTA en pacientes que debutan con ésta enfermedad, sin embargo dentro de

los efectos adversos se han reportado casos de:

o

Hipotensión

o Alcalosis metabólica hipopotasémica e hiperuricemia.

o Intolerancia a los CHO

o Hiponatremia e hipocloremia

o Hipercalcemia

o Hiperlipidemia

Indicaciones

o Fármaco de elección para el tratamiento de pacientes que debutan con HTA

pues en diversos ensayos clínicos se ha demostrado que las tiacidas pueden

disminuir la morbimortalidad cardiovascular.

o

Edema asociado a trastornos cardíacos (ICC)

o

Edema asoaciado a trastornos hepáticos (Cirrosis)

o Edema asociado a trastornos renales (Sd. nefrótico, enfermedad renal

crónica,, glomerulonefritis aguda)

o Diabetes insípida

o Acidosis tubular renal

o Profilaxis de la urolitiasis

o Osteoporosis en estados que cursan con hipercalciuria

Contraindicaciones.

o Gota

o Síndrome metabólico

o

Embarazo y lactancia.

DIURÉTICOS DE ASA

Farmacocinética

Se absorben bien por vía oral, inician sus acciones antes de los 30 minutos y sus efectos

duran de 6 a 8 horas aproximadamente, por vía IV los diuréticos de asa hacen efecto a los5 minutos, pero la duración de sus efectos es igual que vía oral y se asocia a mayor

ototoxicidad vía IV. Se unen en un 95% a las proteínas plasmáticas por tanto casi no son

filtrados por el glomérulo.

La eliminación se dá sobre todo vía renal, un 50% de forma activa y el otro 50% es

metabolizado (válido para la furosemida, el representativo de los diuréticos de asa).

Respecto a su semivida, varía en dependencia del fármaco, para la bumetanida y


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torasemida es de 80-100%, pero para la furosemida varía de 10 a 100% , por consenso se

asume que la semivida de la furosemida es de 50%.

Farmacodinamia

Actúan al inhibir el cotransportador Na/K/2Cl- ubicado principalmente a nivel de la

porción gruesa del asa de Henle, al inhibirlo, reducen la resorción de NaCl y también

reducen el potencial positivo en la luz que proviene del reciclado de potasio, en

condiciones normales éste potencial impulsa la resorción de cationes divalentes, como

resultados de la disminución de éste potencial también disminuye la resorción de Mg++ y

Ca++

Efecto farmacológico

Íntimamente relacionados con su farmacodinamia, reducen la resorción de NaCl y afecatn

el potencial positivo que proporciona el potasio, por tanto también disminuyen la

resorción de Mg++ y Ca++, también se acepta que los diuréticos de asa provocandilatación venosa como resultado de la liberación de algún factor renal, también se cree

que pueden modificar el flujo renal por algún mecanismo que involucra la producción de

prostaglandinas.

Efectos adversos

o Alcalosis metabólica hipopotasémica

o

Ototoxicidad que deriva en hipoacusia.

o

Hiperuricemia

o Hipomagnesemia e hipocalcemia

o

Reacciones alérgicas como erupciones cutáneas y eosinofilia (excepto el ác.Etacrínico)

Indicaciones

o Edema de origen cardíaco, hepático y renal

o Edema agudo de pulmón.

o Urgencias hipertensivas.

o Oliguria por insuficiencia renal.

o Hipercalcemia, hipernatremia, hiperpotasemia.

o

HTA esencial e HTA asociada a falla renal crónica.

o

Enfermedad renal crónica grado 4 y superiores (las que cursan conaclaramiento de creatinina


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AHORRADORES DE POTASIO

ESPIRONOLACTONA

Farmacocinética

o

Administración: oral.

o

Alto metabolismo de primer paso por el hígado. Metabolito activo.

o Alta unión a proteínas plasmáticas.

o Eliminados por orina.

Farmacodinamia y efecto farmacológico

Reduce la absorción de Na++ en los túbulos y los conductos colectores, inhibiendo de manera

específica y reversible los receptores de la aldosterona, por tanto inhibe la reabsorción de

Na++ y la excreción de K++, es decir produce natriuresis, pero evita que el potasio se pierda en

la orina.

Efectos adversos

o

Hiperpotasemia (que puede ser leve, moderada o letal)

o

Acidosis metabólica hiperclorémica

o Ginecomastia

Indicaciones

o Edema de cirrosis hepática

o Hipertensión arterial

o Pruebas diagnósticas e hiperaldosteronismo primario

o

Enfermedades metabólicas y renales que cursan con hipopotasemia

Contraindicaciones

o Úlcera péptica.

o Hiperpotasemia

AMILORIDA

Farmacocinética

o Administración: oral.

o Escasa unión a proteínas plasmáticas.

o No se metaboliza.

o Eliminación renal.

Farmacodinamia y efecto farmacológico

Disminuye la reabsorción de Na++, esto como consecuencia del bloqueo de los canales de

Na++ de la membrana luminal a nivel del túbulo contorneado distal y el comienzo del túbulo


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colector, a éste nivel la secreción de K++ está acoplada a la penetración de Na++, razón por la

cual éstos fármacos son eficaces ahorradores de potasio.

Efectos adversos

o Insuficiencia Renal Aguda y cálculos renales

o

Hiperpotasemia (que puede ser leve, moderada o letal)o Acidosis metabólica hiperclorémica

Indicaciones


o Edemas

o

Diabetes insípida nefrógena generada por Litio

o

Fibrosis quistica (experimentación)

o

Síndrome de Liddle (seudoaldosteronismo)

ARA II

Farmacocinética

La dosis efectiva de los ARA II varía poco y la duración de todos ellos, o de sus metabolitos

activos oscila entre 12 y 24 h, por lo que pueden administrarse una sola vez al día.

El losartán es igualmente efectivo a 50, 100 y 200 mg diarios, por lo que no es conveniente

incrementar la dosis más allá de 50 mg al día.

Farmacodinamia y efectos farmacológicos

Todos los ARA II actúan bloqueando selectivamente y de manera competitiva o reversible alreceptor AT1

El losartán se distingue de los demás fármacos de éste grupo por un discreto efecto

unicosúrico.

Los ARA II causan una elevación de los niveles de renina plasmática, de la propia angiotensina

II y disminuyen la liberación de aldosterona. Por su acción antagonista de la angiotensina II en

el sistema central, inhiben la liberación de vasopresina y disminuyen el tono simpático. Estas

acciones se unen para dar como resultado vasodilatación y disminución de la presión arterial

sin que ocurra un aumento de la frecuencia cardíaca.

Se ha visto en tejidos cultivados que el losartán inhibe el crecimiento inducido por laangiotensina II, mientras que el PD 123319, un antagonista selectivo de los receptores AT2,

facilita la acción promotora del crecimiento de esta enzima. Aunque los ARA II no interactúan

con este receptor, su acción antiproliferativa sin oposición, puede ser la causa de la reducción

o regresión de la hipertrofia ventricular y del músculo liso arterial, si es que ésta ocurre

verdaderamente.


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Son antihipertensivos tan eficaces como los demás medicamentos empleados para tratar la

presión arterial elevada, con la ventaja de ser muy tolerados. Como se mencionó

anteriormente parecen regresar la hipertrofia ventricular izquierda y ser, al menos tan eficaces

como los inhibidores de la ECA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos adversos

o

Menor hipotensión que IECAS

o No producen tos ni angioedema (BK)

o Hiperpotasemia (aldosterona)

o Insuficiencia renal aguda (estenosis renal bilateral)

Indicaciones


o Insuficiencia cardiaca

o Nefropatía diabética

Contraindicaciones o Usar con cuidado en caso de estenosis de la arteria renal, de la válvula aórtica o

mitral, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia cardíaca grave.

o Monitorear los niveles plasmáticos de potasio en ancianos y pacientes con

insuficiencia renal (iniciar con dosis bajas).

o

Insuficiencia hepática leve a moderada, considerar reducción de dosis. En la grave

se debe evitar.

o

Aún no se sabe por qué motivos, pero tanto ARA II como IECAs tienen un efecto

casi nulo en pacientes de raza negra.

o

Embarazo y lactancia.

Ca++ Antagonistas

Farmacocinética

Son bien absorbidos por vía oral, sufren un importante efecto de primer paso hepático por lo

que generalmente su biodisponibilidad es inferior al 50%. Debido a esto es necesario el uso de

dosis mayores por vía oral que intravenosa. Se unen en más de un 90% a proteínas

plasmáticas, se distribuyen ampliamente y atraviesan la barrera hematoencefálica y la

placenta. Se biotransforman en el hígado por el citocromo P-450 CYP3A4 y se forman

metabolitos activos en el caso del verapamilo y diltiacem. En pacientes ancianos y cirróticos se

disminuye la biotransformación hepática y la unión a proteínas plasmáticas.

Dihidropiridonas se eliminan vía renal, por lo que su farmacocinética no se modifica en

pacientes con insuficiencia renal. Por otra parte, los metabolitos activos de verapamilo y

diltiacem pueden acumularse en la insuficiencia renal avanzada, por lo que se deben de

reducir las dosis.


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Los fármacos antagonistas del calcio tienen alta especificidad por los canales de calcio de tipo

L inhibiendo la función de estos conductos. Su efecto es ejercido una vez que se unen a la sub

unidad α1 de dichos canales (dominios III y IV).

o

Efecto antihipertensivo: en concentraciones que no modifican la contractilidadcardiaca, los antagonistas de calcio disminuyen el flujo de entrada de calcio y la

concentración de Ca2+ intracelular en la célula muscular lisa vascular. De esta

forma produce una potente vasodilatación arteriolar que reduce las resistencias

vasculares periféricas y la presión arterial.

o

Efecto antianginoso: se convierten en tratamientos de elección en la angina de

esfuerzo y de reposo debido a su acción vasodilatadora arterial sistémica y

coronaria.

o

Efecto antiaterosclerotico: basados en la investigación científica se ha demostrado

que este grupo de fármacos es capaz de retardar la progresión de las placas de

ateroma coronarias incipientes, no obstante no modifican las placas ya

establecidas.

o

Efecto antiarrítmico: verapamilo y diltiacem deprimen la actividad de los nódulos

SA y AV que generan potenciales de acción dependientes de Ca2+.

o Efectos renales: en pacientes hipertensos, provocan vasodilatación de la arteriola

aferente por lo que aumenta el flujo renal y la velocidad de filtración glomerular.

Además de esto también inhibe reabsorción de sodio en el túbulo proximal y el

tono simpático renal.

Efectos adversos

o

Náuseas y vómitos.

o

Estreñimiento (uso de verapamilo).o

Sedación, depresión parestesias y mareos.

o

Bradicardia.

o

Bloqueo AV.

o Disfunción sinusal.

o Insuficiencia cardiaca.

o Enrojecimiento cutáneo.

o Palpitaciones.

o Hipotensión.

o Edema pretibial.

Indicaciones

o Terapia antihipertensiva

o Antianginoso

o Antiarritmico,

o Pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica

o Accidentes cerebrovasculares

o Enfermedad de Raynaud.


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Contraindicaciones

o

Pacientes con bradicardia

o

Bloqueo AV avanzado

o Hipotensión arterial

o Disfunción ventricular.

Beta Bloqueadores

Farmacocinética

El propanolol es muy lipófilo y se absorbe casi por completo por vía oral. Sin embargo, gran

parte del fármaco se metaboliza en el hígado durante su primer paso por la circulación porta;

en promedio solo llega a la circulación general una proporción de 25% aproximadamente.

Una desventaja clínica del propanolol es que con el tiempo puede requerirse aumento de la

dosis en múltiples pasos. El grado de extracción hepática del propanolol disminuye al

incrementar la dosis. Se puede aumentar la biodisponibilidad de este medicamento medianteingestión concomitante de alimentos así como durante la administración prolongada del

fármaco.

Se eliminan por vía hepática como renal


Los principales efectos de los betas bloqueantes se producen en el sistema cardiovascular y la

magnitud del efecto depende principalmente del grado de actividad del sistema simpático.

Debido a que las catecolaminas poseen efectos cronotrópico e inotrópico positivo, los

antagonistas B adrenérgicos enlentecen la frecuencia cardiaca y disminuyen la contractilidadmiocárdica. Esta disminución del gasto cardiaco repercute a nivel de baroreceptores con

disminución de las resistencias periféricas. Por bloqueo de receptores β a nivel renal:

disminuye la producción de renina y de angiotensina II.

Cardioselectivos: Metoprolol y atenolol, Cardioselectivos son los bloqueadores B utilizados con

mayor frecuencia para el tratamiento de la hipertensión. El metoprolol es casi equipotente

con respecto al propranolol para la inhibición de la estimulación de adrenorreceptores B1,

como los cardiacos, pero de 50 a 100 tantos menos potente que el propranolol para bloquear

los receptores B2. La cardioselectividad relativa puede tener cierta ventaja en el tratamiento

de pacientes hipertensos que también sufren de asma, diabetes o enfermedad vascularperiférica. Aunque la cardioselectividad no es completa, el metoprolol causa menos

constricción bronquial que el propranolol a dosis que producen inhibición equivalente de las

respuestas de adrenorreceptores B1.

El metoprolol se degrada ampliamente por la acción de la CYP2D6 con un metabolismo

elevado de primer paso. El fármaco tiene una vida media relativamente breve de 4 a 6 h, pero

el preparado de liberación se puede dosificar cada 12 horas. El metoprolol de liberación


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sostenida es eficaz para disminuir la mortalidad por insuficiencia cardiaca y útil, en particular

en pacientes con hipertensión e insuficiencia cardiaca. El atenolol no se degrada en forma

amplia y se excreta de modo principal en la orina, con una vida media de 6 h; por lo general se

dosifica una vez al día. En estudios recientes se encontró que es menos eficaz que el

metoprolol para prevenir las complicaciones de la hipertensión. Un posible motivo para esa

diferencia es que las dosis una vez al día no mantienen concentraciones sanguíneas adecuadasde atenolol. La dosis usual es de 50 a 100 mgldía. Los pacientes con disminución de la función

renal deben recibir dosis menores

No Cardioselectivos: El propranolol fue el primer bloqueador B que mostró eficacia en la

hipertensión y en la cardiopatía isquémica. En la actualidad se ha sustituido en gran parte por

los bloqueadores B cardioselectivos, como metoprolol y atenolol. Todos los agentes

bloqueadores de adrenorreceptores son útiles para disminuir lo presión arterial en la

hipertensión leve a moderada. En la hipertensión grave, los bloqueadores B son en especial

útiles para evitar la taquicardia refleja que a menudo resulta de tratamiento con

vasodilatadores directos. Los beta bloqueadores han mostrado disminuir la mortalidaddespués de un infarto de miocardio y algunos también reducen la mortalidad en pacientes con

insuficiencia cardiaca; son en particular ventajosos para el tratamiento de la hipertensión en

pacientes con tales trastornos.

Efectos farmacológicos: Este fármaco disminuye la presión arterial principalmente como

resultado de un decremento del gasto cardiaco. El propanolol inhibe la estimulación de la

producción de renina por las catecolaminas (mediada por los receptores B1); es posible que

dicho efecto sea causado en parte por la depresión del sistema renina-angiotensina-

aldosterona. Los beta bloqueadores pudiesen también actuar sobre los adrenorreceptores B

presinapticos periféricos para disminuir la actividad de los nervios simpáticos

vasoconstrictores.

En la hipertensión leve a moderada el propanolol produce una disminución significativa de la

presión arterial sin hipotensión postural notoria.

Efectos adversos

Los beta bloqueadores son generalmente bien tolerados y los efectos leves y transitorios. Las

reacciones pueden ser más graves con la vía IV. Pueden ocurrir: Trastornos gastrointestinales,

bradicardia, insuficiencia cardiaca, hipotensión, trastornos de la conducción, vasoconstricción

periférica (incluyendo la exacerbación de la claudicación intermitente y fenómeno deRaynaud), broncoespasmo, disnea, cefalea, fatiga, trastornos del sueño (puede ser menos

frecuentes con atenolol) parestesia, mareos, vértigo, psicosis, depresión, disfunción sexual.


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Indicaciones

o

Angina de pecho

o

Infarto de Miocardio

o Insuficiencia cardiaca estable

o Hipertensión arterial sobre todo sin antecedentes de IAM o angina

o

Tirotoxicosiso Profilaxis de la migraña

Contraindicaciones

o Asma

o IC no controlada

o Angina de Prinzmetal

o

Hipotensión

o

Síndrome del Nodo enfermo

o

Bloqueo AV de II grado

o

Shock cardiogenico

o Acidosis metabólica

o Enfermedad arterial periférica grave

o Feocromocitoma

6. Características especiales de cada grupo de antihipertensivos.

1.- DIURÉTICOS

Reducen el volumen sanguíneo y, por tanto, el gasto cardíaco y la presión arterial.

Tiazidas y análogos (hidroclorotiazida, clortalidona): son muy empleados pero necesitan

una buena función renal.

Diuréticos del asa: se consideran los más eficaces en cuanto a su acción diurética, el

prototipo es la furosemida.

Ahorradores de K+ (espironolactona y amilorida): acción antihipertensiva moderada.

2.- β-BLOQUEANTES

Especialmente indicados en la hipertensión asociada a aumento de los niveles de renina.Mecanismo de acción antihipertensivo doble:

Por bloqueo β1 en el corazón: disminuyen fuerza y frecuencia de contracción. Esta

disminución del gasto cardiaco repercute (reflejo) a nivel de baroreceptores con

disminución de las resistencias periféricas.


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Por bloqueo de receptores β a nivel renal: disminuye la producción de renina y de

angiotensina II.

Opciones farmacológicas:

o

Cardioselectivos (β1): atenolol y esmolol.

o

No cardioselectivos (β1, β2): propranolol y nadolol.

3.- IECA

Mecanismo de acción: Inhibir la ECA. No se genera angiotensina II. Se ejerce una potente acción

hipotensora por disminución de las resistencias periféricas totales (tanto arteriales como venosas).

También inhiben la síntesis de aldosterona mediada por la angiotensina II y disminuyen la

retención de sodio, agua y pérdida de potasio

Se suelen administrar solos o en sinergia con otros hipotensores (diuréticos y antagonistas

del Ca++).

Son teratógenos (no se deben administrar a mujeres embarazadas).

Captopril, enalapril

4.- ARA II

Losartán y valsartán.

Contraindicados en mujeres embarazadas y diabéticos

5.-ANTAGONISTAS DEL Ca++

Aunque todos comparten la acción fundamental, bloqueo de canales de Ca++ VD, difieren en

potencia, selectividad portejido y mecanismo de acción por el que actúan:

dihidropiridinas, ejercen su acción selectivamente a nivel vascular periférico nifedipino,

nicardipino.

Verapamilo, actúa a nivel cardíaco Diltiazem, tiene propiedades intermedias entre los otros dos grupos.

También pueden ser empleados como antarrítmicos y antianginosos.

Su eficacia aumenta con IECA, diuréticos y β-bloqueantes.

En caso de asociar bloqueadores , utilizar sólo dihidropiridinas.


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6.- α-BLOQUEANTES

Mecanismo de acción: bloqueo de receptores α (disminución de resistencias periféricas).

Destaca la doxazosina.

Son útiles en hipertensión leve-moderada.

7.- HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL

Son fármacos de gran repercusión en el pasado, pero que han sido relegados debido a su mala

tolerancia, efectos secundarios, pérdida de eficacia terapéutica a largo plazo y superioridad de

otros fármacos.

Destacan: metildopa, clonidina

Bloquean la transmisión del SN Simpático desde el SNC.

En la actualidad su uso se ha limitado a las embarazadas pues no hay efectos teratógenos

con el uso de metildopa.

8.- VASODILATADORES PERIFÉRICOS

Dentro de este grupo se encuentran: hidralazina, minoxidilo, diazóxido y nitroprusiato.

Mecanismo de acción. Actúan provocando una intensa relajación de la fibra muscular lisa vascular

y como consecuencia, dilatación más a nivel arteriolar que venoso con hidralazina, minoxidilo y

diazóxido, mientras que con el nitroprusiato ocurre en ambos territorios.

Hidralazina: Útil vía iv en urgencias hipertensivas (preeclampsia y glomerulonefritis

agudas).

Nitroprusiato sódico: Uso: hipotensor de urgencias (IV), es el fármaco de más rápido

comienzo de acción.


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EJERCICIOS

PROBLEMA 1. Paciente de 50 años, de sexo masculino, con historia familiar de hipertensiónarterial, que en reiteradas oportunidades se le registraron cifras elevadas de PA con un promedio de 150/100 mmHg. Examen físico, laboratorio y estudios complementarios normales.

Consignas: elija un fármaco beta bloqueador para tratar el paciente. Del fármaco elegido señale:

a)

Mediante qué mecanismos ejerce su efecto antihipertensivo.Atenolol ejerce su mecanismo antihipertensivo mediante el bloqueo selectivo de losreceptores β1 cardiacos, lo que conduce a una disminución de la frecuencia sinusal, menortasa espontanea de despolarización de los marcapasos ectópicos, enlentecen laconducción en la aurícula y en el nódulo auriculoventricular por lo que aumenta elintervalo PR del electrocardiograma e incrementan el periodo refractario funcional delnódulo auriculoventricular de modo que ejercen efecto anti arrítmico.

b)

Cuál es el mecanismo de biotransformación y eliminación.El atenolol al ser un fármaco hidrosoluble no atraviesa la barrera hematoencefálica y nosufre metabolismo de primer paso. El 100% de este fármaco se elimina por vía renal,exclusivamente, sin metabolizar en un período de 5-8 horas. En pacientes con insuficienciarenal puede acumularse por lo que la posología debe ajustarse en aquellos con unadepuración de creatinina menor de 35 ml/min.

c) En que pacientes puede estar formalmente contraindicado su uso.Pacientes con insuficiencia renal, posibles pacientes asmáticos, bloqueo AV grado 2-3,depresión

d)

Que efectos adversos podrían indicar la necesidad de sustituirlo por otro agente.Bradicardia, debido a que puede resultar en bradiarritmias graves en pacientes que

presentan defectos de la conducción AV; broncoconstriccion grave, puesto que lacardioselectividad del atenolol por recepetores β1 desaparece a dosis altas . No debe desuspenderse de forma brusca en pacientes con insuficiencia coronaria porque puedenagravar los síntomas de angina y aumentar el riesgo de arritmias y muerte súbita, debido aun estado de hipersensibilidad por aumento del número de receptores β- adrenérgicos.

e)

Otras acciones farmacológicas de relevancia clínica.

Cardiopatía isquémica (angina estable e inestable)

Infarto agudo de miocardio.

Arritmias supraventriculares y ventriculares.

f)

Establecer el lugar que ocupan en la terapéutica de la HTA los agentes betabloqueantes.Los agentes betabloqueantes tienen menor eficacia que los antagonistas de calcio, IECA’s

y ARA II, así como también menor efecto hipertensivo en pacientes ancianos y enindividuos de raza negra, en los cuales está contraindicado. Por ello, los betabloqueantesse limitan al uso de afectaciones meramente cardiacas y en pacientes que no sufrentrastornos metabólicos puesto que uno de sus efectos adversos es la dislipidemia.


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PROBLEMA 2. Paciente de 60 años de edad, de sexo femenino con diabetes tipo II tratado condieta e hipoglucemiantes orales (glibenclamida 10 mg diarios) y cifras promedio de PA de160/100 mmHG. Examen físico: sobrepeso, resto del examen y de los estudios complementariossin cambios de importancia.

Consignas: Elija un fármaco inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) para

tratar al paciente. Del fármaco elegido señale:

a)

Mediante que mecanismo ejerce su efecto antihipertensivo.El mecanismo principal es la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)tanto tisular como circulante en consecuencia del bloqueo del sistema renina-angiotensina. El grupo dicarboxilo de la enalapril interacciona con el átomo de cinc quecontiene la ECA en su centro activo y que es el lugar de unión de la angiotensina I, de estamanera se atenúan las respuestas de angiotensina II pero no impide las acciones deangiotensina II que puede formarse por otra via diferente. Por otro lado, la bradicinina esdegradada por la ECA a compuestos inactivos, ésta ejerce una acción vasodilatadora através de sus receptores B2 endoteliales que median síntesis y liberación deprostaglandinas, óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF);constituyendo así un mecanismo de inhibición no relacionado con la reducción deformación de angiotensina II.

b)

¿Cuál es el mecanismo de biotransformación y la principal vía de eliminación?El maleato de enalaprilo, es un profármaco que sufre hidrólisis por esterasas en hígadopara producir el ácido dicarboxílico original activo, enalaprilato. Enalapril se absorbe conrapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de alrededor de 60%. Si bien lasconcentraciones plasmáticas máximas ocurren antes de 1 h, las cifras de enalaprilatoalcanzan un máximo sólo después de 3 a 4 h. El enalaprilato posee semivida de sólo 1.3 h,pero debido al enlace estrecho con la ACE, tiene semivida plasmática de unas 11 h. Casitodo el fármaco se elimina por riñones, sea como enalapril intacto o como enalaprilato.

c)

¿En qué pacientes puede estar formalmente contraindicado su uso?

Insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia cardiaca.

Hipertensión grave.

Embarazos.

Historial de angioedema.

d) ¿Qué efectos adversos podrían indicar la necesidad de sustituirlo por otro agente?Tos: inicia con sensación de picor en la garganta y es persistente, seca y puede ser tanintensa que en ocasiones causa vomito. Este es el efecto adverso más frecuente y molesto

de este fármaco.Angioedema: es un efecto adverso que puede causar muerte debido a insuficienciarespiratoria por obstrucción de vías respiratorias, esto se podría explicar debido a lapotenciación de efectos de cininas.


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e)

Otras acciones farmacologías de relevancia clínica.Además de su utilidad en la hipertensión arterial, el enalapril también ha demostradoeficacia en insuficiencia cardiaca, infarto agudo al miocardio y nefropatía diabética alretrasar la evolución de esta.

f) Establecer el lugar que ocupan los IECA’s en la terapéutica de la HTA asociada adiabetes.Los IECA’s en adultos (excepto en mujeres embarazadas) representan el grupo defármacos de primera elección en hipertensos diabéticos. No obstante, si el paciente notolera el fármaco están la segunda línea que son los ARA- II

PROBLEMA 3. Paciente de 74 años de edad de sexo masculino con historia familiar de HTA, que

en reiteradas ocasiones se le registraron cifras de PA con un promedio de 150/100 mmHg.

Presenta además Insuficiencia Cardíaca Crónica, el examen físico revela taquicardia y ritmo de

galope por 4to ruido.

Los diuréticos son importantes antihipertensivos que han demostrado disminuir las

morbimortalidades en los ancianos. Señale:

A)

Clasificación general de los diuréticos

Existen diversas maneras de clasificar a los diuréticos, puede ser según su eficacia o potencia

diurética, la duración del efecto diurético, el lugar de acción, su estructura química, sin embargo

por consenso la manera de elección para clasificar los diuréticos es según su mecanismo de acción,

siendo éstos:

o Inhibidores de la anhidrasa carbónica.

o Diuréticos osmóticos.

o

Inhibidores del cotransportador Na++/K++/2Cl- (Diuréticos de asa)

o Inhibidores del cotransportador Na++/Cl- (Diuréticos tiacídicos)

o Inhibidores de los canales de Na++ de la membrana epit. (Diuréticos ahorradores de K++)

o

Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.

B)

Drogas diuréticas usadas como antihipertensivos

De la anterior clasificación, únicamente 4 grupos de fármacos son utilizados en la terapia de la

HTA, éstos son:

o

Diuréticos de asa (inhibidores del cotransportador Na++/K++/2Cl-) Por ejemplo:furosemida, torasemida y ácido etacrínico.

o Diuréticos tiacídicos (inhibidores del cotransportador Na++/Cl-) Por ejemplo: clorotiacida

e hidroclorotiacida (de acción corta), indapamida (de acción intermedia) y clortalidona (de

acción prolongada)

o Diuréticos ahorradores de potasio (inhibidores del canal de Na++) Por ejemplo: amilorida

o Antagonistas de los mineralocorticoides Por ejemplo: espirinolactona.


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C)

Mecanismo de acción antihipertensivo

A pesar que cada grupo de diuréticos ejerce su mecanismo de acción de diferente forma y en

diferentes lugares de la nefrona, al final el efecto farmacológico va a ser el mismo: promover la

diuresis, esto a través de la disminución en la reabsorción de Na++ y agua, todo esto se traduce en

un decremento de la volemia

Los diuréticos disminuyen la PA sobre todo por agotamiento de las reservas de Na++ corporal.

Como se mencionó anteriormente los diuréticos disminuyen la volemia, lo que a su vez disminuye

el gasto cardíaco (Gc determinado por Fc x VS) sin embargo esto es válido únicamente al principio

de iniciada la terapia con diuréticos pues durante éste tiempo la Resistencia Vascular Periférica

(RVP) no disminuye, por el contrario aumenta, pero después de 6-8 semanas el gasto cardíaco

regresa a sus valores normales y la RVP empieza a declinar. Cabe recordar que la PA está

determinada por Gc x RVP

Se cree que el Na++ contribuye a la RVP por aumento de la rigidez de los vasos sanguíneos y la

reactividad neural, tal vez relacionados con alteración del intercambio del Na++/Ca++, con unincremento resultante del Ca++ intracelular. Estos efectos se revierten por la acción de los

diuréticos sobre las concentraciones de Na++.

D y E) Mecanismo de acción diurético y efectos adversos frecuentes

Grupo farmacológico Mecanismo de acción Efectos adversos frecuentes

Diuréticos de asa

Actúan al inhibir el cotransportadorNa/K/2Cl- ubicado principalmente a nivel dela porción gruesa del asa de Henle, alinhibirlo, reducen la resorción de NaCl y

también reducen el potencial positivo en laluz que proviene del reciclado de potasio, encondiciones normales éste potencial impulsala resorción de cationes divalentes, comoresultados de la disminución de éstepotencial también disminuye la resorción deMg++ y Ca++

-Alcalosis metabólica hipopotasémica

-Ototoxicidad que deriva enhipoacusia.

-Hiperuricemia

-Hipomagnesemia e hipocalcemia

-Reacciones alérgicas comoerupciones cutáneas y eosinofilia

Diuréticos tiacídicos

Inhiben la resorción del NaCl desde el ladoluminal de las células epiteliales en el TCD(túbulo contorneado distal) al bloquear el

cotransportador Na/Cl-, sin embargo alcontrario de los diuréticos de asa, las tiazidasintensifican la resorción de Ca++ sinembargo rara vez causan hipercalcemia.

-Alcalosis metabólica hipopotasémicae hiperuricemia.

-Intolerancia a los CHO

-Hiponatremia

-Hiperlipidemia


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Ahorradores de K++ (Antagonistas de losmineracocorticoides einhibidores del canal deNa++ epitelial)

Estos fármacos reducen la absorción deNa++ en los túbulos y los conductoscolectores, ya sea antagonizando los efectosde la aldosterona o inhibiendo los canalesiónicos de Na++ de la membrana apical en eltúbulo colector, a éste nivel la secreción deK++ está acoplada a la penetración de Na++,razón por la cual éstos fármacos son eficacesahorradores de potasio.

-Hiperpotasemia (que puede ser levemoderada o letal)

-Acidosis metabólica hiperclorémica

-Ginecomastia (sobre todo con laespirinolactona)

-Insuficiencia Renal Aguda y cálculosrenales (con Triamtereno eindometacina)

F) Otras acciones farmacológicas de relevancia clínica.

Dado el mecanismo de acción de cada grupo de fármacos diuréticos, existen muchas otrasacciones farmacológicas más que la disminución de la PA, por ejemplo, los diuréticos de asa dado

que son los más potentes tienen aplicación clínica en el edema agudo de pulmón y otros cuadrosedematosos (por ejemplo los producidos por una insuficiencia cardíaca congestiva como es el casodel paciente del caso clínico, en el edema de origen hepático y renal) también son usados en eltratamiento de la hipercalcemia aguda y de la hiperpotasemia (aunque también se debeadministrar de manera simultánea NaCl y agua) otra aplicación clínica de los diuréticos de asa esen el Tx de la insuficiencia renal aguda. En el caso de las tiacidas se pueden usar para tratar lainsuficiencia cardíaca, nefrolitiasis por hipercalciuria idiopática y en la diabetes insípida nefrógena.Por último se debe mencionar el uso de los diuréticos ahorradores de potasio en elhiperaldosteronismo secundario.

G) Lugar que ocupan los diuréticos en la terapia de HTA.

Los diuréticos se consideran fármacos de primera línea en la elección del Tx de la HTA, sinembargo una característica especial de los diuréticos es que se pueden conjugar fácilmente conotros antihipertensivos y la posibilidad que aparezcan efectos adversos son menores que alconjugar otro grupo de antihipertensivos, esto en la terapia de la HTA grave pues en la forma levea moderada de HTA, los diuréticos responden eficazmente por sí solos sin necesidad de asociarse aotros fármacos.

En la mayoría de los pacientes los diuréticos son eficaces para reducir la PA de 10 a 15 mmHg, los

diuréticos tiacídicos son apropiados para la mayoría de pacientes con HTA leve a moderada y con

función renal y cardíaca normal, sin embargo los diuréticos más potentes como la furosemida son

necesarios en la HTA grave cuando se utilizan fármacos múltiples con propiedades de retención de

sodio y también en otras patologías que cursan con retención de sodio como la insuficiencia renal

cuando la tasa de filtración glomerular es menor de 30 a 40 ml/min (siendo lo normal 125ml/min)

y la insuficiencia cardíaca y la cirrosis, en las que la retención de sodio es notoria. También está

ampliamente demostrado que las tiacidas reducen la morbimortalidad cardiovascular más que

cualquier otro fármaco antihipertensivo por lo que se consideran de elección como terapia para

los paciente que debutan con HTA.


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PROBLEMA 4. Paciente masculino de 35 años de edad que debuta con HTA sin otras patologías

asociadas, el médico decide iniciar terapia con aldomet 500mg cada 12 horas, una semana

después el paciente agrega decaimiento general y trastornos del sueño, su PA continúa

inestable.

A.

¿Qué opina usted de ésta conducta terapéutica?

A nuestro parecer no era éste el fármaco de elección por diversas razones, en un principio, en

la actualidad se desaconseja el uso de metildopa en el tratamiento de la HTA (excepto en

mujeres embarazadas en las cuales representa el fármaco de elección). Segundo para los

pacientes que debutan con HTA se recomienda el uso de una tiacida para empezar el

tratamiento y luego se puede asociar a otro antihipertensivo, pero esto a criterio del médico,

sin embargo como se mencionó anteriormente el alfa-metildopa en la actualidad sólo se usa

para tratar la HTA en mujeres embarazadas pues es el único fármaco de éste grupo que no

tiene efectos teratogénicos.

Vale la pena preguntarse ¿Por qué no se usa el alfa metildopa como terapia para la HTA? Puesla respuesta es simple, los efectos adversos superan por mucho los efectos deseados, en el

caso del paciente únicamente presenta decaimiento general y trastornos del sueño, sin

embargo existen otros efectos adversos (entre los más graves la toxicidad hepática y anemia

hemolítica)

B.

¿A qué grupo pertenece la metildopa y cuáles son sus características?

La metildopa pertenece al grupo de simpaticolíticos (antagonistas adrenérgicos) de acción

central, es un análogo de la L-Dopa que se convierte a alfa-metildopamina y luego a alfa-

metilnoradrenalina, esta última es almacenada en las vesículas sinápticas sustituyendo así a la

noradrenalina endógena, sin embargo el efecto antihipertensivo no lo ejerce de ésta manera

pues aún siendo diferente estructuralmente a la noradrenalina, la metilnoradrenalina es un

agonista eficaz y estimula de igual manera los receptores adrenérgicos encargados de la

vasoconstricción, el efecto antihipertesivo se cree que es el resultado de la estimulación de los

receptores adrenérgicos alfa 2 a nivel central disminuyendo así la síntesis y liberación de

noradrenalina.

Antes del descubrimiento de los antihipertensivos de primera línea (IECA, ARA II, Calcio-

Antagonistas, Diuréticos y Beta Bloqueantes) la metildopa era usado como un fármaco

antihipertensivo, sin embargo con el advenimiento de estos nuevos fármacos se fue usando

cada vez menos hasta tal punto que el uso de la metildopa se ha restringido a mujeres

embarazadas únicamente. Esto en gran parte debido a sus molestos efectos adversos que se

verán más adelante.

Farmacocinética del metildopa: Ésta entra al cerebro a través de un transportador de

aminoácidos aromáticos, el efecto antihipertensivo empieza a las 4-6 horas después de la

administración vía oral y persiste por unas 24 horas, sin embargo los efectos dependen de la


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cantidad almacenada en las vesículas sinápticas porque los efectos antihipertensivos persisten

mucho tiempo después de la desaparición del fármaco de la circulación sistémica.

Efectos adversos: En la pregunta anterior se mencionaba que algunos de los efectos adversos

más graves de la metildopa son la toxicidad hepática y la anemia hemolítica, sin embargo

estos no ocurren en todos los casos, el efecto adverso más frecuente y más molesto queexperimentan las personas que consumen metildopa es la sedación (particularmente al inicio

del tratamiento). Con la farmacoterapia de larga data los pacientes pueden presentar lasitud

persistente y alteración de la concentración mental, también es común que aparezcan

pesadillas, alteración del estado mental, vértigo y signos extrapiramidales (estos últimos son

poco frecuentes). También se han documentado casos en los que aparece galactorrea,

vinculada al aumento de la secreción de prolactina, tanto en varones como en mujeres. Todos

estos efectos se explican en gran parte por la alteración en las transmisiones adrenérgicas a

nivel del SNC. Otro efecto adverso que aparece al menos en un 10-20% de pacientes que

consumieron metildopa por más de 12 meses es una Prueba de Coombs positiva (una prueba

que indica que existen anticuerpos que están atacando a los eritrocitos, lo que se puedetraducir en una anemia hemolítica).

PROBLEMA 5. Paciente masculino de 60 años de edad, conocido hipertenso controlado

adecuadamente con Enalapril 20 mg cada 12 horas. Durante los últimos 5 años se a ha

mantenido estable con PA: 130-120/80. Posterior a un disgusto presenta cefalea intensa mareos

y hablando incoherencias, razón por la cual es llevado al hospital. A su ingreso se constata PA de

220/140 y desorientación. El medico de turno decide su ingreso a la unidad de cuidados

intensivos e indica Nitroprusiato sódico en infusión.

Consignas:

a)

¿Qué cree que está pasando con este paciente?

Evidentemente este hombre curso por una situación muy estresante de enojo lo cual fue lo

que le desencadenó el cuadro clínico que presentó antes y al llegar al hospital. Se han

comprobado en muchos estudios que las situaciones graves de estrés son toxicas para el

organismo y pueden llegar a provocar enfermedades cardiovasculares. La explicación a todo

esto es la siguiente:

Dos sistemas interrelacionados, están fuertemente involucrados en las respuestas ante el

estrés. Estos son el sistema simpático-adrenal y el eje hipotálamo-hipófisis-corteza

suprarrenal. Cuando se nos presentan eventos que se experimentan como amenazas o dañoshacia nosotros, son etiquetados de tal forma por la corteza cerebral, la cual genera reacciones

en cadena mediadas por las valoraciones de amenaza y daño. La información proveniente de

la corteza se transmite al hipotálamo el cual inicia una de las primeras respuestas al estrés, la

estimulación del sistema nervioso simpático estimula a la medula suprarrenal, y secretan las

catecolaminas epinefrina y norepinefrina. Los efectos que resultan de esto es la sensación de

las funciones que se experimentan en respuesta al estrés. La activación también lleva al


25/30

aumento de la presión arterial, de la frecuencia cardiaca, sudoración y a la constricción de los

vasos sanguíneos periféricos entre otros cambios. Las catecolaminas además de su efectos

simpaticomimético, tiene efectos en una gran variedad de tejidos y se cree que también llevan

a la modulación del sistema inmunológico.

A todo esto según el caso clínico el señor era hipertenso controlado, eso fue lo que le afectoaún más.

b) ¿A qué grupo farmacológico pertenece la enalapril y cuáles son sus características?

La Enalapril pertenece al grupo delos IECA (inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina) y según su estructura química pertenecen al grupo 2 que son los que contienen

un grupo dicarboxilo.

Mecanismo de acción: el enalaprilato i.v. o el enalapril oral, después de ser hidrolizado a

enalaprilato, inhibe la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) tanto en el hombrecomo en los animales de experimentación. La ECA es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la

conversión de la angiotensina I a la angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. La

angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Los

efectos beneficiosos del enalapril en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca se deben a la

supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

La inhibición de la ECA lleva consigo una disminución de los niveles plasmáticos de

angiotensina II produciendo una disminución de la respuesta vasopresora y de la secreción de

aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona no es muy grande,

ocasiona un pequeño aumento de los niveles plasmáticos de potasio. En los pacientes

hipertensos tratados con enalapril durante 48 semanas, este aumento llevó a ser de 0.2

mEq/L. En los pacientes tratados con enalapril asociado a un diurético tiazídico, no se observó

prácticamente ningún cambio en los niveles de potasio.

La supresión de la angiotensina II produce, por un efecto de retroalimentación negativa, un

aumento de los niveles de renina. La ECA es similar a la kininasa, una enzima que degrada la

bradikinina, y por lo tanto, la supresión de su actividad aumenta los niveles de bradikinina, un

peptido con potentes efectos vasodepresores. No se sabe muy bien qué papel juega este

péptido en los efectos terapeúticos del enalapril. En efecto, si bien es seguro que el enalapril

disminuye la presión arterial actuando sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, no

sabe porque el fármaco reduce la hipertensión en pacientes con bajos niveles de renina. Este

efecto se observa sobre todo en pacientes de raza negra que tienen una hipertensión con

bajos niveles de renina y que responden peor que los blancos a los efectos del enalapril en

monoterapia.


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Farmacocinética y metabolismo: Después de la administración oral del enalapril se observan

unas concentraciones séricas máximas al cabo de 1 hora. A partir de los datos de la excreción

urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en un 60% aproximadamente. La absorciòn del

enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo.

Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el verdadero inhibidor de la ECA. Lasconcentraciones máximas de enalaprilaro se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral

de enalapril.

La excreción del enalapril es sobre todo renal. Aproximadamente el 94% de la dosis

administrada es recupera dela orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se

detectan enalaprilato y enalapril, sin que se hayan observado otros metabolitos diferentes

Después de una inyección IV de una dosis única, el perfil farmacocinético del enalaprilato es

poliexponencial con una prolongada fase de eliminación terminal que se corresponde con la

parte del fármaco que se une a la ECA. La cantidad de fármaco unida no aumenta con la dosis,

lo que indica que el punto de fijación es saturable.

La semivida de eliminación efectiva, determinada a partir de datos cinéticos después de dosis

orales múltiples es de unas 11 horas. La eliminación del enalaprilaro es sobre todo renal,

recuperándose más del 90% de la dosis administrada.

La biodisponibilidad del enalapril y del enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal es

similar a la de los pacientes con función renal normal hasta llegar a una filtración glomerular

30 ml/min, momento en el que aumenta el tiempo para llegar a la concentración máxima del

fármaco y las concentraciones de equilibrio. En presencia de esta insuficiencia renal, también

se prolonga la semivida de eliminación.

Farmacodinamia: la administración de enalapril a pacientes con hipertensión ligera a

moderada ocasiona la reducción de la presión arterial tanto en posición supina como de pie,

sin que se observe un componente ortostático. La hipotensión postural sintomática es

infrecuente, aunque puede darse en pacientes con depleción de volumen.

Después de una dosis oral de enalapril, el inicio del efecto antihipertensivo se observa una

hora después de la administración, pruduciédose la máxima reducción de la presión arterial a

las 6 horas. A las dosis recomendadas el efecto antihipertensivo se mantiene al menos durante

24 horas, aunque en algunos pacientes hay que esperar algunas semanas para que se alcanze

la reducción óptimas de la presión arterial. Los efectos antihipertensivos del enalapril semantienen durante la administración crónica del fármaco y no se observado efectos de

rebotes hipertensivos cuando se discontinuado la medicación de forma abrupta.


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Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.

Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con disfunción

ventricular izquierda asintomática (fracción de eyección < 35%).

c)

¿A qué grupo farmacológico pertenece el nitroprusiato, cuáles son sus indicaciones?

El nitroprusiato sódico pertenece al grupo de fármacos antihipertesivos, es un vasodilatador

artero-venoso, es el vasodilatador más rápido y eficaz que existe.

Indicaciones terapéuticas

Por su potente y rápida acción vasodilatadora, es de elección en el tratamiento de urgencia

hipetencivas (accidentes cerebrovasculare, encefalopatía hipertensiva), en los aneurismas

disecantes de aorta(asociado a un bloqueante β-adrenergico para reducir la frecuencia y la

velocidad de contracción cardiaca) y para producir hipotencion controlada durante la cirugía.

También esta indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca grave que cursa con bajo

volumen minuto, aumento de la presión capilar pulmonar y cifras normales o elevadas de

presión arterial.

PROBLEMA 6. Anciano de 85 años conocido hipertenso controlado irregularmente en su centro

de salud con Propranolol 80 mg P.O cada 12 horas, en los últimos días acusa cansancio de

pequeños esfuerzos, debilidad generalizada y mareos. En su última cita encontró PA de 140/80,

FC: 45 lat/ minuto.

Consignas:

a. ¿Qué crees que está pasando con el paciente?

Hay dos posible conjeturas que explicarían los síntomas que presenta el paciente, una de ellas es

que, a causa del mal control que recibe en el centro de salud, el Propranolol prescrito no se está

administrando en el tiempo establecido (ejem: se toma solo cuando se siente mal o cuando se

recuerda) lo que lleva a una administración a corto plazo, una de las características del Propranolol

es que causa disminución del gasto cardíaco lo que causaría disminución del aporte de oxígeno al

cuerpo presentándose como una disnea de pequeños esfuerzos y debilidad generalizada. La otra

posibilidad es que el paciente puede estar presentando una incapacidad de los ventrículos paraeyectar la sangre, necesaria para el metabolismo y la perfusión tisular lo que se traduce en

cansancio de pequeños esfuerzos, debilidad generalizada y el mareo, esto nos hace pensar en una

insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca clase III “moderadamente sintomática”), cabe

recalcar que no podemos aferrarnos a este posible diagnóstico, pues, si bien la hipertensión

arterial puede causar una insuficiencia cardíaca, para poder confirmarla se necesitan tener 2

criterios mayores y 2 menores o 1 mayor y 3 menores de Framinghan.


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b.

¿A qué grupo farmacológico pertenece el Propranolol y cuáles son sus principales

características?

El Propranolol es un fármaco simpaticolítico que pertenece a la familia de los antagonistas de

los receptores beta adrenérgicos.

o Características:

-

Se comporta como agonista inverso y produce la inhibición de la adenililciclasa.

-

Su inhibición es competitiva.

-

Es un antagonista tanto de los receptores beta 1 como de los beta 2 (no selectivo).

- Su administración a corto plazo disminuye el gasto cardíaco

- Provoca aumento reflejo de la resistencia periférica para mantenerla presión arterial.

- Tras la administración continua la presión arterial regresa a los valores normales.

PROBLEMA 7. Paciente de 50 años, de 240 lbs. Y 1.70 cm de estatura, portador de síndromemetabólico, tomador crónico (licos) consumidor de tabaco (20 cigarros al día), acostumbra

consumir: cocaína (sábados y domingos), debuta como hipertenso con cifras tensionales de

180/100 mmHg, asintomático, exámenes de gabinete creatinina en 2 mg/dl, hemoglobina

glucosilada 9 mg/dl, glucosa al azar de 258 mg/dl, el Residente de Medicina Interna le sugiere

tomar candesartan de 32mg con hidroclorotiacida de 25 mg, una toma al día, le recomienda

suspender todos sus hábitos tóxicos y lo sita en una semana.

El paciente acude a los 7 días, ha suspendido todos sus hábitos tóxicos, cifras de TA 200/80

mmHg, se decide agregar amlodipino de 5 mg c/12 horas y se extiende tercera cita a los 7 días.

A la tercera cita, el paciente continúa hipertenso, 190/110 mmHg, rechaza ingreso hospitalario y

el médico agrega cuarta molécula antihipertensiva: Rasilez 300 mg, una tableta al día.

A los 30, luego de la última cita, paciente es llevado por familiares con dolor torácico súbito,

disnea de pequeños esfuerzos, con hiperkalemia 7 mg/dl creatinina 5 mg/dl, y fallece luego de

10 minutos del ingreso, por evento coronario agudo.

DATOS:

Edad: 50 años

IMC: 37.74 (obesidad clase 2)

Enfermedades: Síndrome metabólico.

Factores de riesgo: edad, alcoholismo, fumador, consumidor de drogas (cocaína)


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Seguimiento de los valores tras las pruebas realizadas al paciente en cada visita al médico.

Consignas:

a)

¿A qué familia de fármacos, corresponde cada uno de los prescritos al paciente?

Candesartán: Es un fármaco que actúa sobre el sistema renina angiotensina

aldosterona de la familia de los “ARA-II” (antagonista de los receptores de angiotensina

II).

Hidroclorotiacida: Es un diurético de la familia de las “Tiazidas”.

Amlodipino: Es un antagonista de los canales de calcio que según la clasificación

química es una dihidropiridina.

Rasilez: (hemifumarato de aliskireno) es un inhibidor de la renina.

b)

¿Cuál es el mecanismo de acción de las moléculas prescritas?

Candesartán: Bloquea competitivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II

(AT1) inhibiendo las señales intracelulares relacionadas con el aumento de las

concentraciones de calcio intracelular (proteína Gqa, fosfolipasa C, IP3, DAG) en las

células musculares lisas, corticosuprarrenales y diversos tipos de conducciones

neuronales. De igual manera la vía de señalización intracelular de las MAP-cinasas

(proteincinasas activadas por mitógenos) sufre una disminución de su actividad, que es

responsable de los efectos antiproliferativos y reductores del crecimiento celular; cabe

destacar que el candesartán es el que demuestra mayor potencia para suprimir la

respuesta máxima de la angiotensina II. Hidroclorotiacida: Inhiben la reabsorción de Na+ principalmente en la porción cortical

gruesa del asa de Henle y la Proción proximal del túbulo contorneado distal mediante la

inhibición del cotransportador de Na+- Cl- probablemente por competir por el sitio de

unión para el Cl- en la membrana luminal, como consecuencia aumenta la excreción de

Na+ y Cl-.

Amlodipino: Se une al receptor en la superficie externa de la subunidad alfa 1 del canal

de Ca2+ (segmento S6 de los dominios III y IV), tiene mayor afinidad por los canales de


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calcio en estado inactivo, impidiendo que pase al estado de reposo y ulteriormente al

estado activo trayendo como consecuencia la disminución del flujo de calcio a la celula

muscular lisa vascular produciendo vasodilatación.

Rasilez: (hemifumarato de aliskireno) es un inhibidor competitivo de la renina evitando

que el angiotensinógeno se una a la renina y se convierta en angiotensina I, causando

así disminución de las concentraciones de angiotensina I y II y de aldosterona yelevación de la concentración de renina plasmática.

c) ¿En qué consiste el fenómeno de fuga (fenómeno de escape) en la fisiopatogenia de lahipertensión arterial?

Este fenómeno se presenta por debilidades en la eficacia de los IECA, pues, bien sabemos que

estos fármacos inhiben a la enzima convertidora de angiotensina impidiendo la unión de la

angiotensina I y por consiguiente no se logra la transformar a angiotensina II, su debilidad

radica en que la disminución inicial de los niveles de angiotensina II se compensa a medio-

largo plazo con la producción de esta sustancia por vías no-ECA lo que reduce a largo plazo la

eficacia de estos fármacos.

d) ¿Cuáles son las recomendaciones descritas al combinar IECAS, ARAS II, con inhibidoresdirectos de la renina?

Tras la investigación sobre la opción de combinar IECAS, ARAS II, con inhibidores directos de

la renina y sus posibles recomendaciones se ha podido encontrar que el uso de estos

fármacos en combinaciones no es recomendable, e incluso contraindicada en pacientes con

alteraciones de la función renal y con diabetes y pueden causar hiperpotasemia, hipotensión

e incluso fallo renal. No obstante en estudios más recientes se refuta la información anterior

y se plantea que el uso de estas combinaciones es beneficiosos para la protección del corazón

y riñones y poseen una mayor acción antihipertensiva evitando pues, que, al aumentar larenina por acción de IECA y ARA II esta contrarreste en parte la acción hipotensora de

cualquier agente antihipertensor de igual manera esta combinación causa un mayor alivio en

la pared ventricular en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Aquí citamos los artículos abordados para la realización de este inciso:

-

http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindiseno

- http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/s

eguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htm

e) ¿Por qué el paciente presenta aumento del potasio y la creatinina sérica?

Hay aumento del potasio puesto que al administrar ARA II (candesartán) inhiben la acción queejerce la aldosterona sobre el túbulo contorneado distal reabsorbiendo sodio y excretando

potasio creando así un proceso contrario, eliminando el sodio impidiendo su reabsorción y

aumentando los niveles de potasio evitando su excreción. El inhibidor de la renina (aliskiren)

causa el mismo efecto. El aumento de la creatinina sérica es causa de daño renal que puede

ser atribuido a la hiperglucemia que se presenta en el síndrome metabólico y por la

hipertensión arterial.
http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindisenohttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindiseno

Antihipertensivos (Desarrollo)

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