Tumeur stromale gastro intestinale sce gastroentérologie chu tlemcen
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Séminaire atelier 4-5 Novembre 2009
TUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTROTUMEUR STROMALE GASTRO----
INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)INTESTINALE (GIST)
Dr ZENNAKI, Dr LOUDJEDI MOUEDDEN, Dr TOUAOULA
Dr DIB, PR ARBAOUI
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie CHU Tlemcen
Introduction - Définition� Entité anatomo-clinique et moléculaire récemment
identifiée
� Tm mésenchymateuses les plus fréquentes du TD, caractérisées par:
�Leur aspect histologique.�Leur aspect histologique.
�Profil immunohistologique spécifique: KIT
�Existence de mutations causales développement de thérapie cible
Epidémiologie
� Tm rares: -Moins de 1% de l’ensemble des Tm malignes digestives.
-Incidence: 14,6 cas/1Md’habitants/ an en pays occidentaux
� Sex-ratio: 1.� Sex-ratio: 1.
� Age moyen: 45-55ans
� Cas pédiatriques exceptionnels.
� Souvent sporadiques, peuvent s’intégrer dans le cadre d’une pathologie (Triade de Carney, Neurofibromatose).
� Des formes familiales ont été rapportées
� Pas de prépondérance raciale.
Pathogénie 1
Pathogénie 2
ANATOMOPATHOLOGIE 1Macroscopie 1
• Croissance éxophytique, endophytique ou en sablier,
• Pseudo- encapsulée, ferme, arrondie, à limites nettes.
• Taille variable.
• Blanchâtre, encéphaloide, parfois foyers de remaniement: hémorragie, nécrose, kystisation.hémorragie, nécrose, kystisation.
Anatomopathologie 2Siège :
Fmc gastro 2005
Anatomopathologie 3Microscopie
Fusiforme (70%) Epithéloide (20%) Mixte (5%)
- Variantes histologiques rares: cellule pleiomorphe, forme
myxoide, vacuolisation cytoplasmique, GIST à fibre skinoide
Anatomopathologie 4Immunohistochimie
- Marqueurs classiques:
CD117 (anti KIT95%), CD34 (60-70%), H-caldesmone (50-80%)
Actine musculaire lisse AML (20-50%), S-100 (10%), Desmine< 5%
- Marqueurs nouveaux*:
� PKC théta ( 90-100%),même dans GIST KIT et PDGFA négative� PKC théta ( 90-100%),même dans GIST KIT et PDGFA négative
� DOG1 (100 %),même dans GIST KIT et PDGFA négative
*Am J Surg Pathol,fev 2008
CD 117
Anatomopathologie 5Biologie moléculaire
Recommandée si KIT négatif en IHC recherche de mutations des gènes « KIT » ou « PDGFRa »
Extramenbranaire
85%
Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.
Extramenbranaire
Membrane
cytoplasme
Circonstance de découverte
� Asymptomatique (20-30%) découverte fortuite (examen endoscopique, RX, intervention chirurgicale)
� Symptomatique: peu spécifique:
- Saignement digestif occulte.
- Douleur ou gène abdominale- Douleur ou gène abdominale
- Dysphagie, Sd rectal…
� Complications:
- Sd obstructif (grêle…)
- Hémorragie extériorisée
- Perforation
� Masse abdominale (6%)
Diagnostic 1Endoscopie
� Examen qui permet d’évoquer le diagnostic.
� Aspect de Tm sous muqueuse parfois ulcérée à son sommet
Diagnostic 2
Echo-endoscopie
� Meilleure théchnique pour différenciée les GIST des autres Tm sous muqueuse
� Aspect: lésion hypoéchogène, ovalaire, souvent homogène, à limites régulières se développant à partir de la 4 ème couche hypoéchogène (musculeuse)de la 4 ème couche hypoéchogène (musculeuse)
Diagnostic 3
TDM
� Acquisition multiphasique.
� Aspect: Tm à développement souvent extraluminal, limites nettes, densité tissulaire, homogénéité variable.
� Intérêt: - Bilan d’extension (localisation péritonéale, hépatique)
- Evaluation de la réponse au traitement.- Evaluation de la réponse au traitement.
Diagnostic 4
IRM
� GIST du rectum
� Plus sensible que TDM pour les métastases hépatiques
Echographie avec injection de contrasteEchographie avec injection de contraste
� Examen dynamique, pouvant être
répété, pas d’irradiation.
� Evaluation précoce de la réponse au traitement.
Diagnostic 5
PET- Scan
� Si doute sur lésion métastatique.
� Sensibilité dans la détection de réponse précoce au traitement.
Avant traitement Après 2 mois de traitement
Diagnostic 6Biopsie ?
Limites:
-BX endoscopique souvent négatif (Tm se développe de la musculeuse)
- BX transpariétale: risque d’essaimage
- Prélèvement souvent insuffisant pour analyse histo-PC- Prélèvement souvent insuffisant pour analyse histo-PC
Indications:
- Doute Dg (simple surveillance ou approche non chirurgicale)
- si chirurgie délicate (localisation ou état du patient)
- GIST avancée relevant d’un TRT initial par Imatinib.
Modes: ponction-aspiration EE, trans-pariétale, chirurgicaleJ chir 2008, 145- supplément3
Diagnostic différentiel 1Principaux diagnostics différentiels pour les lésions sous-
muqueuses gastriques basés sur l’écho-endoscopie.
Lésions sous muqueuse Couche d’origine Echogenicité
Leiomyomes 2 ou4 Hypo- éhogène
Schwannome 3 ou4 Hypo- échogène
J Chir 2008, 145- supplément
Lipome 3 Hyperéchogène
Duplication digestive Variable Anéchogène
Pancréas aberrant 2 ou3, voire 4 Hypo- échogène
Varices 2 ou3 Anéchogène
Lymphome 2,3 et 4 Hypo- échogène
Carcinoïde 2 ou3 Hypo- échogène
Diagnostic différentiel 2� Tumeurs mésenchymateuses, KIT (-):
Léiomyome/ léiomyosarcome AML et DESMINE positives
schwannome S-100 positives
Liposarcome peu différenciés MDM2, CDK4 positives
� Tumeurs malignes non conjonctives KIT (+):� Séminome, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein,
thyroïde…), certains mélanomes (S100++).
� Hémopathies : mastocytoses, leucémies
Liposarcome peu différenciés MDM2, CDK4 positives
Pronostic 1Toute GIST est potentiellement maligne
Risque évolutif après exérèse (Fletcher)
Fletcher et al, Hum Pathol 2002
Pronostic 2
Classification du risque selon Miettinen
Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006
Traitement 1
But:
� Curatif dans les GIST localisées.
� Palliatif dans les GIST étendues et métastatiques:
Augmenter la survie sans progression de la maladie.
Améliorer la qualité de vie.
Traitement 2Moyens
�Chirurgie: seul traitement curatif des GIST.
�Chimiothérapie, radiothérapie: n’ont pas montré leur efficacité et ne sont plus utilisés.leur efficacité et ne sont plus utilisés.
�Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase:
- Imatinib.
- Sunitib.
- Autres: Nilotinib, Sorafenib, Masitinib
Chirurgie:
* Macroscopiquement complète en monoblocs (R0).
* Sans effraction tumorale.
* Marge de sécurité de 1- 2 cm généralement admise (pas de consensus).
* Curage ganglionnaire non systématique.
Énucléation déconseillée récidive +++Énucléation déconseillée récidive +++
- Estomac: gastrectomie atypique ou segmentaire ou totale.
- Intestin grêle : résection segmentaire.
- Œsophage: résection complète
- Rectum: résection antérieure ou amputation.
Cœlioscopie: TM< 5 cm, séreuse intacte.
IMATINIB : GLIVEC ®
Premier usage 2000, AMM 2002
�Mécanisme d’action:
STI 571, molécule inhibitrice de tyrosine-
Lieu d’action
inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA en occupant le site de fixation de l’ATP sur la kinase
IMATINIB : GLIVEC ®
� Dose: Gel 100mg, 400mg/j ,peut être à 800mg/j.
� Indications: GIST non résécable et métastatique.
� Survie des GIST à 1an: 90% après Imatinib vs 30%
� Réponse maximale: 6 -12 mois.� Réponse maximale: 6 -12 mois.
� Résistance :Primaire: survenant dans les 6 premiers mois , <10% (revoir Dg, observance)
Secondaire: partielle/ multifocale
� Effets secondaires: - modérés, régressent au cours du TRT.
- Tolérance dose dépendante
- œdème, asthénie, troubles digestifs +++
SUNITINIB: SUNITINIB: SUNITINIB: SUNITINIB: SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT ®
� AMM en 2006.
� Mécanisme d’action:
SU11248, Inhibiteur de la tyrosine kinase multicible, agit sur VEGF, PDGF, KIT, RET blocage de la prolifération tumorale et l’angiogénèse.
� Dose: 50mg/j 4semaines/6 ou administration continue 37,5 mg/j.
� Indications: GIST non résécable et métastatique après échec d’un traitement par Imatinib dû à une résistance ou intolérance (TRT de 2ème ligne).
� Effets secondaires: asthénie, troubles gastro-intestinales, neutropénie, hypertension artérielle
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 1
30
40
50
60
70
80
90
100
KitKit--ex11ex11
63.7%63.7%
14.9%14.9%
16%16%
Survival With Imatinib by GIST Mutational Status
(years)
0 1 2 3 4
0
10
20
30
Wild typeWild typeKitKit--ex9ex9
KitKit--ex11ex11
CourtesyCourtesy Maria DebiecMaria Debiec--RychterRychter EGAMEGAM--EORTC 2005, EORTC 2005, submittedsubmitted
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 2
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 3
GIST avec mutations KIT exon 9: meilleure réponse si administration de 800 mg/j Imatinib (à la place de 400 mg/j)
GIST avec mutations sur PDGFRA, résidu D842V: résistance primaire au traitement par Imatinib.
GIST wild-type et KIT exon 9 muté: meilleure réponse au Sunitinib d’emblée que KIT exon 11 muté.
NCCN Clinical practice guidlines in oncology 2007
Thérapie cible Thérapie à la carte
Traitement 3Indication
�GIST localisée
GIST avancée ou métastatique�GIST avancée ou métastatique
CHIRURGIE
GIST localisée opérable
GIST risque
Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence
Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
GIST faible risque GIST risque intermédiaire
GIST risque élevéGISTtrès faible risque
Pas de surveillance
Examen clinique
Scanner abdomino-pelvien à
6mois puis annuels jusqu’à 5ans
Imatinib 400mg pendant 1an
* Examen cliniqu e
Scanner abdomino-pelvien à
3 mois puis /6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels
* Examen clinique
*TDM abdomino-pelvien tous
les 3 -4 mois pendant 3 ans
puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels.
Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence
GIST localisée mais chirurgie initiale mutilante
Taille < 2cm Taille ≥ 2 cm
<
Estomac: surveillance ou chirurgie Autres: chirurgie
Imatinib en néoadjuvant(6-12 mois)Puis exérèse
Exéresemutilante
Discussion en RCP dans un centre de référence ou de compétence
GIST avancée ou métastatique
Imatinib 400mg/j6-8semaines
Stabilité/réponse Progression
Poursuivre Imatinib
MultifocaleFocale
Imatinib 800mg/jImatinib 800mg/j +/destruction locale: résection/radiofréquence
Stabilité/réponse Progression
Poursuivre Imatinib 800mg/j Sunitinib
Poursuivre ImatinibChirurgie à discuter si:-Masse nécrotique à risque de rupture-Lésion Ive initialement non résécable
CONCLUSION� Au moins d’une décade, les GIST sont sortie de l’anonymat.
� Ce sont les premières tumeurs solides à avoir fait l’objet d’une thérapeutique cible.
� Malgré le développement des connaissances, cette entité demeure au centre de nouvelles recherches, pour:demeure au centre de nouvelles recherches, pour:
- améliorer le diagnostic;
- évaluer de nouveaux facteurs pronostic;
- préciser les facteurs de réponse thérapeutique;
- combattre les résistances au traitement par de nouvelles molécules.
MERCILALA SETTI
MERCI
GRANDE MOSQUEEMANSOURAH