Désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr...

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désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG 10 juin 2008

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désirables et indésirables :les effets de l'infliximab

gastroentérologie HUG 1999 - 2008

Dr Philippe de Saussuregastroentérologie et hépatologie FMH

Dr Floriane SeydtaghiaSMIG HUG

10 juin 2008

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IFXCrohn

induction

IFXCrohn

entretien

accréditations : anti-TNF pour MICI

IFXRCH

induction +

entretien

ADACrohn

induction +

entretienADA

RCH ?MICI mal. infl. chroniques intest.RCH recto-colite hémorragique

IFX infliximab (Rémicade)ADA adalimumab (Humira)CER certolizumab pegol (Cimzia)

CERCrohn

2001 2003 2005 2007 2008

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Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641

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biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)

infliximabRémicade

adalimumab(Humira)

certolizumab(Cimzia)

? natalizumab(Tysabri)

type anti-TNF anti-TNF anti-TNF anti24 inté-grine

Ac murin en partie humanisé 100% Fab' péguylé Ac murin

voie i.v. s/c s/c i.v.

indicationCrohn, yc fistules

RCHCrohn

pas fistulesCrohn

pas fistulesCrohn

pas fistules

rhumato + + - -

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IFX, nouvelles récentes

"Top-Down" enfin publiée

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Etude "Top-Down"

Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans (n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt)

"à l'ancienne"stéroïdes (prednisone ou budésonide)

AZA dès la 2e cure de stéroïdes

IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs

"top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande)

stéroïdes si IFX-résistance

Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

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Etude "Top-Down"

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

60

35.9

61.5

42.2

0

10

20

30

40

50

60

70%

mis

s sa

ns

sté

roïd

es

ni o

p

26 sem 52 sem

Top-Down Classique

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Etude "Top-Down"

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

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Etude "Top-Down"

D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

sous immunosuppresseurs

sous stéroïdes

sous IFX

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infliximab (Rémicade = IFX)

gastroentérologie HUG

1999-2008

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usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn

• Indications - maladie luminale et / ou anopérinéale- échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur

• Administration- perfusions iv lente (2h)

• Posologie : 5 mg/kg- induction : semaines 0, 2, 6- entretien : toutes les 8 semaines

• Précautions avant :- Rx thorax / TB-spot, Ag HBs.

• Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.

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0

20

40

60

80

100

120

140

160

Nb

in

fusi

on

s g

iven

Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

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infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes.

Crohn n = 46

RCH n = 10

Colite indéterminée n = 4

Lésions ano-périnéales n = 21

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IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

MODALITES

"on demand" n=15 (2003-)"scheduled" n=45 (2004+)

Durée : médiane 6 moismoyenne 15 moismax 5 ans 8 mois

Nombre d'injections moyenne 7,6max 41

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Mme Z., 52 ans

04.2006

05.2007

Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)

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IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

EFFICACITE, I

- Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.]

- Traitement CHRONIQUE* : commencé n=32 puis arrêté n=15

pourquoi arrêt ? effets II° n=6

retraits libres n=3

échappement n=2

perdus de vue n=2

opération n=1

inconnu n=1

délai arrêt ? médiane 6 mois (0-44)

*presuppose une réponse clinique

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IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

EFFICACITE, II

Problème des échappements au traitement :

Sur n=32 patients avec traitement chronique :

n=11 échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31)

n=3 échappements complets

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Clark, GE 2007; 133: 312

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IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)

effets indésirables associés

cutané n = 10 prurit, xérose, vasculite, psoriasis, infections…

réactions aiguës n = 4 oppression, rash, hypoTAH

maladie sérique n = 3 après interruption - reprise

neurologique n = 3 mononeuropathie ; paresthésies, méralgie

cancers n = 2 CA papillaire thyroïdien ; lymphome

sténoses n = 2 opérées

lupus médic. n = 1 péricardite puis rash

infectieux n = 1 abcès dentaire

autres n = 2 anxiété ; dyspareunie

n = 28 effets indésirables chez 22 patients

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D'Haens, Gut 2007; 56: 725

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IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)

effets indésirables

n = 28 effets indésirables chez 22 patients

ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients

n=3 maladie sérique

n=2 cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite)

n=2 sténoses (opérées)

n=2 réactions aiguës (hypoTAH; anxiété)

n=1 auto-immunité

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IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I

disease-specific class-specific molecule-specific

(Crohn) sténoseimmuno-suppressionauto-immunitétumeurs ?

réac. aiguësHTA, insuff card.mal. sérique

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IFX: effets secondaires II

20*-32% d’effets secondaires

8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès• Réactions aiguës 3,8*-8,8%

• Maladie sérique 2-3,8*%

• Infections 9,6*-18%

– Infections opportunistes

– Réactivation TBC

• Cancers– Tumeurs solides 1,4*-6%

– Lymphomes 0,4*-1,4%

• Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T***

*Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549

***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267

F. Seydtaghia

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IFX: effets secondaires III

• Maladies autoimmunes 0,6*%• Vasculite• Maladie démyélinisante 0,2*%• Insuffisance cardiaque 0,2*%• Pancytopénie, neutropénie

*Colombel et al. GE 2004;126:19-31

F. Seydtaghia

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cas cliniques

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IFX et MICI : indications particulières

• Mme BAR*** Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique"évolution : amélioration +++ ulcères iléaux

• Mme DI P*** RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZAIFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémissiondécision d'arrêt

(IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa

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M. ALV***, 1963

• 02.2005 ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique

• 12.2005 RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique)oesophagite peptique biops. non-spécifiqueulcères palais-amygdales : sur RGO ?

• 08.2006 ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité,virus, syphillis, TBC... tout nég)

• 09.2006 diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux.Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique.Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc.

• 11.2006 HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace.

• 03.2007 ulcères pharyngés ... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois.

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M. ALV***, 1963

• 08.2007 Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée.Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade

• 09.2007 - 03.2008 : résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP

• 05.2008 décès

• Interprétation ? 1) Lymphome dès le début ?

2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?

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anti-TNF :

préoccupations actuelles

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Anti-TNF et infections - tumeurs

Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275

• Tumeurs OR = 3.3 NNH = 154 (6-12

mois)

- lymphomes

- lymphomes T hépatospléniques

- CA baso- et spinocellulaires

- …

• Infections sévères OR = 2 NNH = 59 (3-12 mois)

notamment

- TBC

- réactivation HBV

- papillomatose vulvaire

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Anti-TNF et auto-immunité

taux des ANA préexistants ++

• ANA de novo +

• Anti-dsDNA (+)

• Suspicions lupus cutanés ++

• Vasculites leucoclasiques +

• SLE franc (+)

(série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545

Anti-TNF : prudence chez les patients avec 2 critères ACR de SLE

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Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade

• M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal• Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem.• 100 kg

• En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60= Fr. 172'763.-Coût annuel actuel : Fr. 48'300.-

Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem.

Fr. 7'250.- par 20 kg

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Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ?

• Les IS :

- "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit"

(Rutgeerts 1999)*

- sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX**

- ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX …

MAIS…

*Rutgeerts, GE '99; 117: 761** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542

***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497

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Continuer les immuno-suppresseurs ?

… l'ennemi serait surtout le traitement épisodique :

Hanauer; CGH '04; 2: 542

Analyse prolongation ACCENT-1

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continuer les immuno-suppresseurs ?2 études récentes suggèrent que non [abstracts]

• *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II)n ~1400 pat.

-> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance

• **ERC (n = 2x40, IMID trial)

Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois,suivis 2 ans. Pas de différence pour :

- échappements partiels (~55%)

- arrêt (intol.(ineff.) (~25%)

- ulcères persistants (~ 35%)

*Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734

MICI : pas nécessaire de continuer les ISlors d'un traitement d'entretien régulier IFX