Cholestase aigue gravidique sce gastroentérologie CHU Tlemcen

XVI Séminaire

atelier national de formation en

Hépato-gastro-entérologie

Oran 26-27 Avril 2012

CHOLESTASE AIGUE GRAVIDIQUE

Dr A.BOUAISSA

Dr F.DIB

Pr B.ARBAOUI

Service d’hépato -gastro-entérologie

CHU Tlemcen

I. Introduction

II. Foie et grossesse normale

III. Hépatopathies au cours de la grossesse

IV. Cholestase aigue gravidique

- Intérêt de la question

- Epidémiologie

- Physiopathologie

- Clinique

- Biologie

- Morphologie

- Formes cliniques

- Diagnostic différentiel

- Evolution – Pronostic

- Traitement

V. Conclusion

Plan

Introduction

La cholestase aigue gravidique (CAG) est une hépatopathie

spécifique de la grossesse, caractérisée par :

Un prurit intense (2éme ou 3éme trimestre)

Une élévation des taux sériques des ALAT et des acides

biliaires totaux à jeun

Un retour spontané à la NL après l’accouchement (4-6

semaines )

Lammert F. Marschall HU, Glantz Amatern S Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis diagnosis and management. J hepatol 2000;33:1012-1021

Pusl T . Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26

Journal of hepatology AUGUST 2009

Foie et grossesse normale : clinique

SIGNES CLINIQUES

PRESENCE

Erythrose palmaire 60 - 65 %

Télangiectasies 60 %

VMS Fréquents au 1er trimestre

Ictère JAMAIS

HPM JAMAIS

SPM JAMAIS

NEJM: 1996; 335:569-576

Foie et grossesse normale : biologie

Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91

Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ

Jamais d’insuffisance hépatique

EXAMEN

RESULTAT

Echographie NORMAL

TDM NORMAL

Histologie MO NORMAL

Histologie ME Prolifération du RE

Légère modification des mitochondries

Stigmates d’hyperoestrogénie

NEJM: 1996; 335:569-576

Foie et grossesse normale :morphologie

fréquence de la dysfonction hépatique

Hépatopathies au cours de la grossesse ( 1 )

Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796

Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb


Non liés à la pré-

éclampsie

Liés à la pré-

éclampsie :

HTA, Œdèmes,

Protéinurie

Cholestase aigue gravidique

Cholestase aigue gravidique

la plus fréquente des hépatopathies spécifiques de la

grossesse

Dg positif repose sur l’interrogatoire, l’éx clinique et la

biologie

Apport considérable de l’AUDC dans le TRT

Évolution marqué par le risque de récidive

Pc maternel bon, pc feotal dominé par le risque de

prématurité et de mort in utero

Intérêts de la question

Trauner M, Fickert P, Pertl B. Schwangerschaftsspezifische

Lebererkrankungen. Dtsch Arztebl. 2004;101:A 3416Ŕ25. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008;47 1067Ŕ76


PAYS FREQUENCE PREVALENCE

France 0,1 à 1 % ( USA ) 2/1000

Suède 1 à 1,5 % 15/1000

Bolivie 15 à 25 % 92/1000

Chili 15 à 25 % ( population

indienne, Araucanos 22 % )

156/1000

Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant

la grossesse

Plus en hiver qu’en été

Terrain : fréquence ↗ si HCV + et en cas de grossesse gémellaire

LAMMERT F, MARSCHALL H-U, GLANTZ A, MATERN S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy :

molecular pathogenesis, diagnosis and management.J Hepatol, 2000 ; 33 :012-21

Foie et grossesse DES de Médecine Interne Mai 2008

Foie et grossesse Dr P.Castellani H Saint Joseph Janvier 2010

Epidémiologie

Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec l’hyperoestrogénie

il s'agit probablement de l'association de plusieurs facteurs :

Bacq Y, Sapey T. Cholestase intrahépatique gravidique. Gastroenterol Clin Biol. 1998;22:705 13

Physiopathologie ( 1 )

Génétiques

Hormonaux Exogènes

Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par les

études épidémiologiques :


Gendrat.C second heterozygus MDR3 mutation associated with cholestasis of pregnacy

J med Genet 2003

Déficit fonctionnel de la proteine MDR3

Géne ABCB4

↘ concentration de la

phosphatidyl-choline

CHOLESTASE

10 mutations sont notées

15% des cholestases gravidiques

CIFP 3 Lithiase intra-hépatique de l’adulte jeune

Les facteurs hormonaux sont mal connus


Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : an estrogen-related disease. Semin Liver Dis 1993;13:289-301.

Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32:94-106.

Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn-Hebert C, et al. Effets de la progestérone naturelle micronisée sur le foie

au cours du troisième trimestre de la grossesse. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-9.

• Certain

• Bien étudié chez l’animal

Role des oestrogenes,

En particulier l’éthynilestradiol

• Egalement mis en évidence Anomalies du

métabolisme de la progesterone

• Durant la grossesse,

• Pouvait favoriser l’apparition d’une CAG

Traitement par la progesterone

naturelle

Les facteurs exogènes sont également certains mais

difficiles à définir

Aucun facteur exogène n'est clairement retenu en dehors de

la progestérone naturelle per os


Reyes H, Baez ME, Gonzales MC, Hernandez I, Palma J, Ribalta J, et al.

Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy

in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol 2000;32:542-9

Prévalence Variable

Récidive fréquente

Variations saisonnières

Alimentation pauvre en sélénium

L’interrogatoire fait souvent le diagnostic

-Prise fréquente de la progesterone

-Apparition lors de la première grossesse

-Récidive lors des grossesses ultérieures

Signe clinique principal : PRURIT

- Typiquement au 3éme trimestre, parfois au 2éme

trimestre (10 à 25 % des cas)

-Intense

-À début distal, palmo-plantaire

-Surtout nocturne, responsable de troubles du sommeil

-Touchant plutôt la multipare âgée en hiver

-Pas de correlation entre la sévérité du prurit et le pc feotal

Clinique ( 1 )

-Ictére (10 à 20%), 1à4 semaines après le prurit

-Parfois stéatorrhée

-Symptomatologie disparait en 1à2 jrs après l’accouchement

Le reste de l’éxamen clinique est sans

particularités

Clinique ( 2 )

PARAMETRE

MODIFICATION

Transaminases ↗ 60 % des cas ALAT 10-30 fois NL

Bilirubine ↗ 20 % des cas 30-100 mmol/L

Sels biliaires sanguins totaux à jeun ↗ 90 % des cas 50 µmol/L*

PAL ↗

GGT Normal ou modérément augmentée

Hémogramme Normal

TP Normal**

Facteur V Normal

Biologie

* Signe le plus spécifique de cette affection, utile si ALAT NL + Prurit ** TP peut diminuer en cas d’ictére ou malades traités par cholestyramine, se corrige quelques heures après l’administration de vit K parentérale

Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic Hépathopaties of pregnancy

a French prospective study. Hepatology 1997;26:358-64.

BacqY. Hépatopathies au cours de la grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2001;25:791-8.

Echographie



• Non dilatées Voies biliaires

• Parfois lithiasique

• Prévalence plus élevée sur ce terrain Vésicule biliaire

• Habituellement asymptomatique LV

Histologie ( 1 )

Histologie ( 2 )

Stase de la bile (en jaune), Coloration hématoxyline éosine

Formes cliniques

Forme asymptomatique

↗ sérique des acides

biliaires

5 à 10 % des femmes

enceintes

Forme anictérique

Prurit sans ↗ de la

bilirubine

1 à 2 %

des femmes enceintes

Forme ictérique

La plus rare

0,1 à 0,2 % des femmes

enceintes

Bacq.Y. Cholestase intra-hépatique gravidique hépato-gastro 1994; 1 : 193-108

Hay JE.. L iver disease in pregnancy. Hepatology 2008,47:1067-1076

Tableau récapitulatif

En cas de prurit isolé : Le prurit de la cholestase gravidique se

distingue par son caractère isolé et son début périphérique.

Diagnostic différentiel ( 1 )


Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15

En cas d’ictère : ● Il faudra éliminer d’autres étiologies sur le contexte et le bilan :

Ŕ Ictères d’origine médicamenteuse

Ŕ hépatites virales : notion de contage ou de situations à risque

Ŕ Obstacles biliaires : douleurs de type colique hépatique

Ŕ HELLP syndrome : contexte de prééclampsie

Ŕ Stéatose gravidique : vomissements à la phase de début.

● Le bilan comprendra de ce fait :

Ŕ Recherche d’une prise médicamenteuse

Ŕ Tests hépatiques

Ŕ Sérologies des hépatites

Ŕ Echographie hépato-biliaire.


CAG Pré-éclampsie/ HELLP SHAG

Prurit +++ 0 20 %

VMS 0 +/- +

Epigastralgies 0 + +

Polyuro-polydipsie 0 0 +

HTA-Protéinurie 0 + +

Ictère Rare ( 10 % ) Rare Fréquent, tardif

ALAT ↑ ( jusqu’à 30 N ) ↑↑ ↑ ( jusqu’à 30 NL )

Acides biliaires

sérique

↑ ( 90 à 100 % ) NL NL

NFS Plaquettes N ↓ Plaquettes ↓ GR ( hémolyse )

↓ Plaquettes

TP NL ou ↓ ( Fr V NL ) NL ou ↓ ( CIVD ) ↓ ( IHC )

Créatinémie NL NL ou ↑ ↑

Uricémie NL NL ↑

Echographie

hépatique

NL NL (hématome 1% ) Hyper échogéne

Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008

Evolution



• rechercher une hépatopathie chronique

Anomalies biologiques

hépatiques 3 mois après

l’accouchement

• contrôler les tests hépatiques après 3 mois de contraception

Récidive fréquente lors d’une grossesse

ultérieure (45 à 70%) ou plus rarement lors d’une

contraception orale


Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb

Le pronostic maternel est toujours bon

La mortalité maternelle est nulle

Craindre les hémorragies de la délivrance liées à un TP bas par hypovitaminose K

Disparition de l’ictère, prurit; et la normalisation biologique en 15 jours après l’accouchement

Il faut avertir la patiente du risque de récidive

Pronostic ( 1 )



Le pronostic fœtal reste réservé

vraie grossesse à risque

le risque de prématurité est de 20 à 40 %

la mortalité in utero (1-3 %) est plus importante que la

moyenne et peut être brutale : en fin de grossesse après 36 sem. si forme sévère avec ictère (micro infarctus placentaire)

Les complications foetales sont en corrélation avec

le taux sérique d’acides biliaires

Pronostic ( 2 )


Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic chole -stasis of pregnancy:

Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467-74.

Sur 56 CAG, comparées à 250 femmes enceintes sans

cholestase, l'analyse pluri-factorielle faisait ressortir la

grossesse gémellaire et la bilirubine élevée comme

facteurs pronostics pour une prématurité élevée (19%).

Il n'y a eu aucune mort in utero dans cette série

(BRONSTEIN et coll. AFEF, 1996).

Pronostic ( 3 )

Objectifs : améliorer la tolérance du prurit et diminuer la cholestase

Moyens :

Arrêt des progestatifs

Vit K parentérale : 10 mg IM / semaine si TP correct

10 mg IVL / 3 jours si TP bas

Dehydroxyzine (Atarax) : 25-50 mg le soir

La cholestyramine : 8-16 gr/ j (diminue l’absorption iléale des sels biliaires et accroît leur excrétion fécale)

l’acide ursodésoxycholique (AUDC)+++ : 15 mg/kg/j

Déclenchement de l’accouchement : recommandé avant le terme théorique

Traitement


Peut on prescrire de l’acide ursodésoxycholique ?

Cholestase aigue gravidique et AUDC :

Essais contrôlés

n

Durée

(jrs)

contrôle

prurit

ALAT

SB

Terme

Cpc

foetales

Palma

1997

8 21 Placébo

(n = 7)

↓ ↓ ↑

38 vs 36 S

→

Roncaglia

2004

24 27 SAM

(n = 22)

→ ↓ ↓ → →

Glantz

2005

47 21 Placébo

(n = 47)

Déxa-

méthasone

(n = 36)

↓* ↓ ↓* → →

Kondracklane

2005

42 14 Choles-

tyramine

(n = 42)

↓ ↓ ↓ ↑ →

*uniquement dans le sous-groupe des malades avec acides biliaires > 40 μmol/l Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008

Certitudes :

Amélioration du prurit et de la biologie hépatique

Diminution des acides biliaires

Absence d’effet secondaire rapporté

Doutes :

Bénéfice sur le risque de prématurité

Bénéfice sur le risque de souffrance foetale

Intérêt de l’AUDC ( 1 )


En France, l’AMM « l’AUDC peut être prescrit pendant

la grossesse dans des indications très restreintes et

Validées »

les formes sévères de cholestase sont donc une indication

Prurit très invalidant

Début précoce (avant 34 sem )

ATCD de mort in utéro

Délai d’action : 1 à 2 S, si le terme est proche : traitement

inutile Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ


Intérêt de l’AUDC ( 2 )

Prise en charge plus « obstétricale »

Déclenchement de l’accouchement :

Systématique : Si signes de souffrance fœtale

Pas de CI a l’allaitement Après l’accouchement :

arrêt de l’acide ursodesoxycholique

Arbre de prise en charge en cas de CAG

Il faut suivre les patientes après l’accouchement pour plusieurs raisons :

-Être certain que le bilan se normalise dans les 3 mois

-Si non, refaire un point étiologique (CBP, CIFP, NASH ..)

-Pas de CI à une contraception orale faiblement dosée en œstrogènes

-surveillance du bilan hépatique

-Récidive en gl lors de la grossesse suivante

-Traitement plus précoce par AUDC en cas de récidive

De retour chez l’Hépatologue

La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité

des cas

Dans les cas « sévères », la prise en charge est

multidisciplinaire : obstétricien, hépatologue et pédiatre

La surveillance fœtal a amélioré le pronostic

Le déclenchement de l’accouchement « guérit » la maladie

L’acide Ursodésoxycholique est un traitement reconnu et

« physiopathologique »

Conclusion

Merci de votre attention

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