Toxicología: Antipsicóticos

Q.F. Fernando Trujillo FuentealbaDepartamento de Salud de Parral

Unidad de Farmacia

La esquizofrenia es una enfermedad

psiquiátrica crónica, muy devastadora, que afecta el juicio de realidad de la persona que la padece, así como su capacidad de vincularse con el medio.

En 1952 el tratamiento de esta enfermedad sufrió una verdadera revolución.

CLORPROMAZINA.

Historia

Al poco tiempo introducidos, dieron cuenta de

sus desagradables efectos adversos. Neurológicos: sedación y síntomas

extrapiramidales. Endocrinos: Hiperprolactinemia. Cardiovasculares: Arritmias. No fueron efectivos en los síntomas negativos:

abulia, autismo, etc.

Historia – Efectos Adversos

Clasificación

Típicos Clorpromazina Haloperidol Pimozida Tioridazina Flufenazina

Atípicos Sulpirida Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona

Todos los antipsicóticos actúan en el sistema

dopaminérgico de neurotransmisión, antagonizando la acción del receptor D2. El sistema se compone de 4 vías:

Vía nigroestratial. Regula movimientos coordinados y algunos aspectos cognitivos.

Vía mesolímbica y Vía mesocortical. Involucradas en aspectos de cognición y conductas motivadas.

Vía tuberoinfundibular. Regula la secreción de prolactina hipofisiaria.

Farmacodinamia

La mayoría de los antipsicóticos son antagonistas

competitivos de otros neurorreceptores. La afinidad por estos receptores permite predecir la probabilidad de presentar efectos adversos, así como los riesgos en intoxicación de cada agente.

Receptor H1 de histamina: generan sedación, hipotensión y aumento de apetito.

Receptor M1 muscarínico: el bloqueo genera síntomas anticolinérgicos (boca seca, constipación, visión borrosa, midriasis, delirium, taquicardia y retención urinaria).

Farmacodinamia

Receptor α2 adrenérgicos: el bloqueo puede

provocar efectos simpaticomiméticos. Receptor α1 adrenérgicos: el bloqueo genera

hipotensión ortostática. Receptor GABA a: la inhibición es causante de las

convulsiones que son frecuentes en intoxicaciones severas con clorpromazina, clozapina y tioridazina.

Los nuevos antipsicóticos poseen efectos en receptores serotoninérgicos (5-HT), lo cual disminuye la probabilidad de efectos extrapiramidales.

Farmacodinamia

D2 H1 α1 α2 M1 5-HT

TÍPICOS

Clorpromazina

2+ 2+ 3+ 0 1+ 3+

Haloperidol 2+ 0 1+ 0 0 1+

Pimozida 2+ 0 1+ 0 1+

Tioridazina 2+ 2+ 3+ 0 3+ 2+

Flufenazina 3+ 0 0 0 0 0

Afinidad- Neurorreceptores

Afinidad 0: mínima; 1+: baja; 2+: moderada; 3+: alta

D2 H1 α1 α2 M1 5-HT

ATÍPICOS

Sulpiride 2+ 0 0 0 0 0

Aripiprazol 3+ 2+ 2+ 0 0 3+

Clozapina 1+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+

Olanzapina 2+ 2+ 2+ 0 3+ 3+

Quetiapina 1+ 3+ 3+ 0 3+ 1+

Risperidona 3+ 0 2+ 1+ 0 3+

Afinidad- Neurorreceptores

Afinidad 0: mínima; 1+: baja; 2+: moderada; 3+: alta

La mayoría de estos agentes poseen características

farmacocinéticas similares, con algunas consideraciones puntuales.

ABSORCIÓN La absorción es rápida después de la administración

oral, aunque la biodisponibilidad es errática por esta vía, dado un alto metabolismo de primer paso hepático. El peak plasmático vía oral es entre 1 hora y 6 horas.

La administración IM aumenta la biodisponibilidad alrededor de 10 veces, con un peak plasmático entre 30 y 60 minutos. Preparaciones de depósito retrasan el peak plasmático hasta un día.

Farmacocinética

DISTRIBUCIÓN

Los antipsicóticos tienen un amplio volumen de distribución, con alta unión a proteínas. Por su lipofilidad se mantienen largo tiempo en cerebro y tejidos grasos. Por las mismas razones no se pueden dializar.

METABOLISMO La mayoría de los antipsicóticos son metabolizados en el hígado

por el citocromo P-450. Sólo risperidona y sulpiride deben ser ajustados por función renal. Muchos agentes poseen metabolitos activos que prolongan la actividad antipsicótica.

ELIMINACIÓN La vida media de los diferentes agentes va entre las 20 y 40

horas. Las preparaciones de depósito pueden prolongarla hasta los 21 días.

Farmacocinética

Las intoxicaciones por antipsicóticos pocas veces son letales; la mayor

parte de los pacientes tienen pocos síntomas, principalmente somnolencia, taquicardia leve e hipotensión.

El comienzo de los síntomas es habitualmente dentro de la primera hora posterior a la ingesta, con un peak entre las 2 y 6 horas. Los agentes que poseen mayor actividad anticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástrico, retardando el inicio de los síntomas hasta 1 hora. La resolución de los síntomas ocurre habitualmente entre las 24 y 48 horas.

Es difícil establecer una dosis tóxica para los diferentes agentes, dado que se han descrito casos que han sobrevivido a dosis que han sido letales en otros. La toxicidad depende de la edad, la habituación a la droga, la presencia de comorbilidades, el tipo de agente y el tiempo que transcurre entre la intoxicación y la instauración del tratamiento. Habitualmente, adultos mayores y niños son más sensibles. Agentes de baja potencia, pero que afectan múltiples receptores (clozapina, clorpromazina, tioridazina) son más tóxicos que aquellos que son más selectivos (flufenazina, haloperidol).

Toxicología

Dosis Tóxica Adulto

Dosis Tóxica Pediátrica

TÍPICOS

Clorpromazina 15 mg/kg 20 – 74 mg/kg

Haloperidol 300mg 0,1 – 0,26 mg/kg

Pimozida >10mg (aunque se han descrito intoxicaciones no letales de hasta 800mg)

0,5 mg/kg

Tioridazina 300mg (con comorbilidades)900mg (sanos)

No existen datos

Rangos de Toxicidad

Dosis Tóxica Adultos

Dosis Tóxica Pediátrica

ATÍPICOS

Aripiprazol > 180mg 15mg

Clozapina 2,5mg 50 – 200mg

Olanzapina 600mg 10 – 15mg

Quetiapina 10,8mg 1300mg (sólo 1 caso reportado)

Risperidona 270mg No existen datos en < 15 años

Rangos de Toxicidad

Cardiovascular. Neurológico.

Distonía Aguda. Acatisia. Parkinsonismo. Síndrome neuroléptico maligno. Disquinesia tardía.

Otros.

Presentación Clínica

Desde el punto de vista cardiovascular, la intoxicación por antipsicóticos

puede provocar alteraciones electrofisiológicas que pueden desencadenar arritmias letales, siendo ésta una de las complicaciones más temidas y una causa frecuente de mortalidad en los casos fatales. Sin embargo, los síntomas más frecuentes son la taquicardia sinusal y la hipotensión ortostática.

Los neurolépticos clásicos son los que presentan mayor riesgo cardiovascular, principalmente la familia de las fenotiazinas y en particular la tioridazina, medicamento considerado el más cardiotóxico de esta familia. Estos agentes poseen un efecto inotrópico negativo, inactivando canales de sodio y potasio voltaje dependiente. Mediante este mecanismo producen alteraciones en la repolarización, con prolongación del intervalo QTc, alteraciones de la onda T y onda U, lo que puede llevar a arritmias fatales como la Torsades de pointes. También se han descrito muertes súbitas por arritmias ventriculares incluso con dosis terapéuticas de tioridazina.

La hipotensión ortostática, que en general es transitoria, se debe a la disminución de la resistencia vascular periférica producto del bloqueo α1-adrenérgico de los vasos sanguíneos.

Cardiovascular

La depresión del SNC es el síntoma más frecuente en las intoxicaciones

por antipsicóticos. Todos producen diferentes grados de somnolencia, letargia y confusión, que en intoxicaciones graves pueden llegar al coma. La depresión del SNC puede afectar al centro respiratorio, lo cual puede provocar la muerte del paciente. Esta complicación se da preferentemente en niños y adultos mayores con patologías respiratorias, no obstante es poco frecuente en intoxicaciones leves a moderadas.

Las convulsiones ocurren infrecuentemente en sobredosis. Se han reportado frecuencias menores al 1%, aún cuando clorpromazina, clozapina y tioridazina pueden afectar más el umbral convulsivo. Estos agentes tienen como mecanismo común la inhibición del receptor GABAa.

Una de las complicaciones más importantes, que incluye incluso a dosis terapéuticas de antipsicóticos, es el desarrollo de síntomas extrapiramidales (SEP). Los SEP son un grupo de alteraciones del movimiento que ocurren hasta en un 30% de los pacientes tratados con antipsicóticos.

Neurológico

Efecto y tiempo de máximo riesgo

Características Clínicas

Mecanismo Tratamiento

Distonía aguda (1-5 días)

Espasmos musculares agudos

Desconocido: desbalance dopamina vs acetilcolina

Anticolonérgicos, antihistamínicos, benzodiazepinas

Acatisia (5-60 días) Intranquilidad psicomotora

Desconocido Reducción de dosis, anticolinérgicos

Parkinsonismo (5-30 días)

Bradikinesia, rigidez, temblor

Antagonismo dopaminérgico

Reducción de dosis, anticolinérgicos

Síndrome neuroléptico maligno (días a semanas)

Rigidez, disfunción autonómica, hipertemia, alteraciones de conciencia, ↑ CPK

Antagonismo dopaminérgico

Enfriamiento, benzodiazepinas, suspensión fármaco. (beneficio dudoso: bromocriptina, amantadina)

Disquinesia tardía (meses a años)

Movimientos bucolinguomasticatorios involuntarios. Corea

Actividad de receptores dopaminérgicos exagerada

Aumentar dosis de antipsicóticos, agentes colinérgicos

Síndromes Extrapiramidales producidos por Antipsicóticos

Las reacciones distónicas agudas ocurren típicamente

dentro de las 48 a 72 horas posteriores al inicio de tratamiento o sobredosis. Se caracterizan por espasmos musculares de ciertos grupos musculares. Los más frecuentes son los músculos oculares, la lengua, el cuello, la mandíbula e incluso laríngeos, los que son potencialmente fatales.

Este tipo de SEP ocurre con mayor frecuencia en hombres y niños tratados con agentes de la familia de las butirofenonas (Haloperidol) y de las fenotiazidas (Flufenaina, Clorpromazina). El tratamiento se realiza con antihistamínicos como la difenhidramina y clorfenamina. También el útil el diazepam EV.

Distonía Aguda

Ésta se define como una sensación subjetiva

de intranquilidad psicomotora que provoca la incapacidad de estar quieto por algunos minutos. Los síntomas ocurren habitualmente dentro de los primeros 3 meses de tratamiento y afectan usualmente a pacientes adultos mayores. Pueden ser manejados reduciendo la dosis del medicamento o con agentes como el propanolol.

Acatisia

Es el efecto adverso más frecuentemente

observado. Este síndrome se caracteriza por dificultad en el movimiento (bradikinesia), rigidez, trastornos de la marcha y temblor en reposo. Ocurre principalmente en mujeres adultas mayores y con neurolépticos clásicos. La reducción de la dosis del fármaco puede atenuar los síntomas, así como la adición de fármacos antiparkinsonianos y anticolinérgicos.

Parkinsonismo

El SNM es una complicación poco frecuente, pero

potencialmente fatal. Se cree que es más bien una reacción idiosincrática, aunque existen ciertos factores de riesgo para desarrollar esta complicación: Inicio rápido de tratamiento. Uso de agentes de alta potencia en formulaciones de depósito. Deshidratación. Daño cerebral previo. Uso de terapia electroconvulsiva. Uso concomitante de medicamentos como el litio,

anticolinérgicos y antiparkinsonianos. Es 2 veces más frecuente en hombres, con una edad

promedio de 40 años.

Síndrome Neuroléptico Maligno

El SNM se desarrolla en un período de 24 a 72 horas y

se caracteriza por diversos grados de compromiso de conciencia, hipertermia, rigidez muscular y alteraciones autonómicas como taquicardia, taquipnea, hipertensión, diaforesis, flushing y retención urinaria. En el laboratorio puede observarse leucocitosis, aumento de creatinfosfokinasa (CPK), aumento de transaminasas, hipo o hipernatremia, aumento de nitrógeno ureico (BUN) y creatinina plasmática. Las complicaciones médicas incluyen rabdomiolisis, falla renal, edema pulmonar agudo, falla respiratoria y falla orgánica múltiple.

Síndrome Neuroléptico Maligno

Criterios Mayores Criterios Menores

Fiebre (> 38ºC) Taquicardia

Rigidez muscular Hipertensión/Hipotensión

Aumento de CPK Taquipnea

Alteración de conciencia

Diaforesis

Leucocitosis

Criterios APA de SNM

El reconocimiento precoz de los síntomas es el

mejor tratamiento. Ante la sospecha de un SNM se debe suspender inmediatamente el medicamento y realizar tratamiento de soporte en una unidad de mediana a alta complejidad. Una vez discontinuado el fármaco, los síntomas se resuelven en promedio dentro de 10 días.

Síndrome Neuroléptico Maligno

Se caracteriza por movimientos repetitivos e involuntarios de la

cara, la lengua y los labios; y por movimientos coreoatetósicos que pueden ocurrir hasta varios años después del uso o sobredosis por estos medicamentos. Ocurre en hombres y mujeres, en todas las edades. Sería más frecuente con neurolépticos clásicos en dosis elevadas.

Se piensa que el tratamiento crónico con antipsicóticos genera un up-regulation de los receptores dopaminérgicos, lo que explicaría que cuando se intenta suspender el medicamento se produciría la disquinesia producto de un exceso en la actividad de dichos receptores.

Las recomendaciones están dirigidas a evitar el desarrollo de esta complicación evitando las suspensiones bruscas de antipsicóticos clásicos y las formulaciones de depósito.

Disquinesia Tardía

Los antipsicóticos tienen la capacidad de

alterar la médula ósea. Este es un efecto adverso principalmente de la clozapina, razón por la cual al inicio del tratamiento se realiza control de hemogramas de manera mensual. En sobredosis se puede presentar agranulocitosis con la misma frecuencia que a dosis terapéuticas (1/100 pacientes con clozapina y 1/100.000 pacientes con clorpromazina)

Otros Efectos

La intoxicación por antipsicóticos constituye la

tercera causa de intoxicación por fármacos de acción en el SNC en Chile.

Epidemiología

1. Reanimación Cardiopulmonar

Es la primera medida terapéutica. Antes de iniciar el manejo específico es necesario estabilizar al paciente, asegurar vía aérea, oxigenación, vía venosa y monitor cardíaco.

2. Prevención de la Absorción Es útil el lavado gástrico hasta la primera hora y

el carbón activado. Este último puede realizarse hasta las 4 horas en medicamentos con efecto anticolinérgico, ya que retrasan el vaciamiento gástrico.

Tratamiento

3. Manejo de las complicaciones

Hipotensión: posterior a las medidas habituales de reposición de fluidos, cuando la hipotensión se hace refractaria, se sugiere el uso de norepinefrina.

Arritmias: la taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico. Las taquiarritmias supraventriculares pueden ser manejadas con lidocaína o cardioversión eléctrica dependiendo de la estabilidad hemodinámica del paciente. Se debe utilizar terapia alcalinizadora con NaHCO3 en caso de prolongación en el intervalo QRS o QTc.

Convulsiones: es poco frecuente, en caso de presentarse pueden ser menejadas con diazepam.

Tratamiento

3. Manejo de las complicaciones

Tratamiento de SEP: el manejo de las reacciones distónicas agudas y el parkinsonismo se realiza disminuyendo la dosis del antipsicótico cuando éstas son producidas a dosis terapéuticas. En sobredosis se utilizan benzodiazepinas y medicamentos como la difenhidramina y clorfenamina.

Acatisia: puede manejarse con propanolol 20mg c/12 horas VO o con benzodiazepinas. La reducción del fármaco también es útil.

SNM: rápida suspensión de los neurolépticos y de medicamentos potenciadores (litio, anticolinérgicos).

Disquinesia tardía: requiere aumento de la dosis del antipsicótico o cambiarlo por medicamentso que se han descrito como “antidisquinéticos” (clozapina, olanzapina, quetiapina).

Tratamiento