Toxicología ambiental

Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

Instituto de Ciencias Básicas e Ingeniería

Toxicología Ambiental

Presenta: Dr. Francisco Prieto García

Enero 2012

Toxicología AmbientalPrograma

• DESCRIPCIÓN GENERAL

• 1 INTRODUCCIÓN • 2 TOXICOLOGÍA GENERAL

2.1 - Introducción. Conceptos y métodos 2.2 - Toxicología aplicada, agentes toxicológicos 2.3 - Características de la exposición, intoxicación 2.4 - Toxicocinética 2.5 - Mecanismos de acción, efectos tóxicos y

nocivos 2.6 - Toxicología analítica

• 3 TOXICOLOGÍA ESPECIAL

3.1 - Biotoxinas, y xenobióticos

3.2 - Poluentes y contaminantes

3.3 - Polución atmosférica, polución hídrica y polución del suelo

• 4 TOXICOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA

4.1 - Métodos epidemiológicos

4.2 - Análisis y gestión de riesgos

4.3 - Modelos epidemiológicos

Hasta aquí el PRIMER PARCIAL

• 5 CUANTIFICACIÓN DE TÓXICOS EN EL ORGANISMO

5.1 - Muestreo biológico 5.2 - Biomarcadores

• 6 TOXICODINÁMICA

6.1 - Absorción 6.2 - Distribución 6.3 - Excreción 6.4 - Metabolismo 6.5 - Toxicocinética

Hasta aquí el SEGUNDO PARCIAL

• 7 RESPUESTA TÓXICA

7.1 - Caracterización de la respuesta tóxica 7.2 - Factores que afectan la toxicidad

• 8 RELACION DOSIS-RESPUESTA

8.1 - Curvas Dósis-Respuesta 8.2 - Índices de toxicidad

Hasta aquí el TERCER PARCIAL

DESCRIPCIÓN GENERAL

INDUSTRIALIZACIÓN

PAISES DESARROLLADOS

PAISES EN VÍAS DE DESARROLLO

ORIGEN DAÑOS

CAUSA EFECTOS

CONTAMINACIÓN

TOXICOLOGÍA

INTRODUCCIÓN TOXICOLOGÍA GENERAL

El hombre primitivo descubrió la utilidad de los venenos, y los usó para cazar animales. De ahí que el término “tóxico” (que procede del griego) signifique “arco o flecha”.

MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL

¿?

Aportes históricos relevantes en Toxicología

Padres de la Toxicología

Epañol (med.) Francés (med.) Francés (quím.) Alemán (botan.)

Paracelso, significa igual o superior a Celso, y se refiere a la enciclopedia romana sobre Aulo Cornelio Celso en el siglo primero, conocido por su tratado sobre la medicina

Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger Conocido como:

Mateo Orfila 1787- 1853

Nació en Mahón, en la isla de Menorca (España). En la Facultad de Medicina de

Valencia inició sus estudios en 1804. Se sentía especialmente atraído por la Química, había montado un pequeño laboratorio en su casa. Obtuvo el doctorado en Medicina en 1811 con

una tesis sobre las características químicas de la orina en las ictericias

(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il) piridina

Es un potente veneno que se usa en múltiples insecticidas (fumigantes

para invernaderos).

Plaguicidas: Valores de toxicidad aguda, expresada en dosis letal media (DL50), por vía oral, respiratoria o

dérmica

Evolución de la Toxicología en ramas específicas

ALGUNAS OTRAS DEFINICIONES MÁS, ……

CONOCIDAS….., PERO NECESARIAS

BIOMAS:

Tundra; Taiga; Bosques deciduos; Bosques Templados, Bosques húmedos

Pastizales y desiertos (como BIOMAS Terrestres)

ECOSISTEMA MARINO

¡¡¡ Emisión !!!

Retención

Co

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o

1

2

3

4

Respiración

Ingestión

En dependencia de los Factores se catalogan los…………

EVALUAR

2.2 - Toxicología aplicada, agentes toxicológicos

• La toxicología moderna comenzó hacia 1850 con la explosión de la ciencia, el desarrollo de anestésicos, desinfectantes y otras sustancias químicas y se ha desarrollado de manera exponencial en los últimos 30-50 años.

• La toxicología aplicada: conocer el mecanismo de acción de un tóxico (hombres, plantas y/o animales), para el diseño de nuevos fármacos o de alternativas terapéuticas

2.3 Características de la exposición, intoxicación

Intoxicación

(Atendiendo al tiempo)

Intoxicación Aguda: por exposición única o a exposiciones repetidas frente a un tóxico, ocurridas en un lapso no superior a 24 horas

Intoxicación Crónica: exposición repetida a lo largo del tiempo, generalmente a bajas dosis de una sustancia determinada; generalmente se expresa como un cuadro clínico insidioso, sintomatología inespecífica, Cefaleas, sensación de debilidad, mareos

Intoxicación Diferida: aparecen semanas o meses después que ha finalizado la exposición que ha sido aguda por lo general (neuropatía por órgano fosforados y síndrome intermedio).

Síntomas peligro para la vida

Grados de toxicidad

1. Prácticamente no tóxico

6. Supertóxico 5. Extremadamente tóxico

15 g/kg5 g -15 g/kg500 mg - 5 g /kg50 mg - 500 mg /kg5 mg - 50 mg/kg<5 mg /kg

Rango de toxicidad Dosis letal oral probable en humanos

2. Levemente tóxico 3. Moderadamente tóxico 4. Muy tóxico

• Existen sustancias que pueden provocar efectos nocivos y muy importantes a largo plazo como son las sustancias cancerígenas, mutagénicas y sustancias tóxicas para la reproducción,

entre las cuales se encuentran innumerables sustancias de uso industrial como el arsénico, el asbesto, benceno, óxido de etileno, cloruro de vinilo, etc. por nombrar algunas.

2.3 Características de la exposición, intoxicación

Exposición

Intoxicación Aguda: exposición de corta duración en la cual el agente químico o físico es absorbido rápidamente en un lapso no superior a 24 horas

Intoxicación Subaguda: exposiciones frecuentes o repetidas durante varios días o semanas; los efectos aparecen en forma relativamente retardada

Intoxicación Crónica: exposiciones repetidas a bajas dosis, largo tiempo. Los efectos se manifiestan porque la cantidad eliminada del agente toxico en el organismo es menor que la absorbida; o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman.

Síntomas peligro para la vida

MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL

RECORDANDO ¡¡¡¡¡¡

VELOCIDAD

VELOCIDAD

Velocidad 1 Velocidad 2

• El proceso de penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto tóxico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:

• 1. Exposición: comprende los procesos que se producen entre diversos tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos factores ambientales (luz, temperatura, humedad,...). Los tóxicos pueden sufrir transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos) y desintegración.

• 2. Toxicocinética: comprende la absorción de los tóxicos en el organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación del organismo (excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.

• 3. Toxicodinámica:e refiere a la interacción de tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico.

2.5 Mecanismos de acción, efectos tóxicos y nocivos

• La toxicidad puede ser medida por sus efectos en el destino o en el BLANCO (organismo, órgano, tejido o célula).

• Los individuos suelen tener diferentes niveles de respuesta a la misma dosis de una toxina.

• Una medida a nivel de población de la toxicidad relaciona la probabilidad de un resultado para un individuo determinado en una población. Una de estas medidas es la DL50

• Por ejemplo, si la dosis de una toxina es segura para una rata de laboratorio, se podría suponer que una décima parte de esa dosis sería segura para un ser humano, lo que permite un factor de seguridad de 10 derivado de las diferencias entre especies (dos mamíferos).

• Si los datos son de pescado, se puede utilizar un factor de 100 para tener en cuenta la mayor diferencia entre dos clases de cordados (peces y mamíferos).

2.6 Toxicología analítica• Detección, identificación y

medición de compuestos extraños (xenobióticos) en muestras biológicas y otros

• Métodos de análisis disponibles para una amplia gama de compuestos: productos químicos, pesticidas, productos farmacéuticos, drogas de abuso y toxinas naturales, entre otros.

• Ayuda en el diagnóstico, el tratamiento, pronóstico y prevención de la intoxicación

3 TOXICOLOGÍA ESPECIAL3.1 Biotoxinas, y xenobióticos

• Aquellos estudios que se clasifican en función del efecto que se quiere investigar ya sea por el órgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej. neurotoxicidad) que se estudia o por el tipo de daño (irritabilidad, carcinogenicidad, bronquitis asmática, entre otros).

• Se emplean ratas Sprague-Dawley de 120-150g, de ambos sexos.

• Las formulaciones de productos se administra según la vía propuesta para uso clínico, por ejemplo se aplica un volumen de 0.3 mL 1M que es el máximo permisible para las ratas de esta categoría.

• En el estudio se incluyen grupos de animales que son tratados con el producto completo, con las sustancias auxiliares (controles positivos) y grupos que no son tratados (controles negativos).

• Se incluyen animales adicionales en el grupo tratado con la vacuna (centinelas) que se mantienen durante un tiempo mayor para estudiar la regresión de las lesiones en caso de presentarse

• La categoría de riesgo químico se subdivide en tóxicos naturales (biotoxinas) y contaminantes generados por el hombre (xenobióticos).

• La toxina botulínica, también llamada "botulina", es una neurotoxina elaborada por una bacteria denominada Clostridium botulinum. Se trata de uno de los venenos más poderosos que existen.

Produce el botulismo, enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones vegetativas (sequedad de boca, náuseas y vómitos) y parálisis muscular progresiva que puede llegar a ser causa de muerte al afectar la función respiratoria.

Como arma química o biológica es considerada extremadamente peligrosa y arma de destrucción masiva, prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convención sobre Armas Químicas.

Produce parálisis muscular por denervación química, se aprovecha para usarla como medicamento en el tratamiento de ciertas enfermedades neurológicas y como producto cosmético para tratamiento estético de las arrugas faciales

• Las toxinas marinas son una mezcla de sustancias complejas de naturaleza variada, con disímiles propiedades químicas y farmacológicas provenientes del plancton, grupo de microorganismos que viven en los océanos y que se desplazan a favor de las corrientes marinas.

• Xenobiótico: deriva del griego "xeno" ("extraño") y "bio" ("vida").

• Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio.

• La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años.

• Por lo general son compuestos genotóxicos.

Compuestos químicos genotóxicos• Hoy día se calcula que la industria ha generado

alrededor de 100 000 productos que se utilizan ampliamente. Ingresan al mercado cada año cerca de 2000 productos nuevos. Muchas de estas sustancias tienen un potencial reactivo al ponerse en contacto con los seres vivos

• Desde el punto de vista genotóxico se han valorado alrededor de 10 000 sustancias químicas y los resultados indican que cerca de 1000 son genotóxicas

• Los pesticidas, los metales, los aditivos de alimentos y los derivados de la combustión incompleta de productos energéticos, como el carbón y las gasolinas, son ejemplos de ellos.

3.2 Poluentes y contaminantes 3.3 - Polución atmosférica, hídrica y del suelo

• El ser humano diariamente moviliza alrededor de 15.000 litros de aire, los cuales debe filtrar para que lleguen a los pulmones, donde a su vez se lleva a cabo un proceso de defensa frente a los gérmenes que el mismo transporta.

• Los polucionantes del medio ambiente trastornan esta barrera defensiva lo cual se traduce en un aumento de casos de rinoconjuntivitis, asma y bronquitis, entre otras enfermedades respiratorias.

Agentes polucionantes atmosféricos: dióxido de nitrógeno (NO2), ozono (O3), dióxido de sulfuro (SO2), partículas no determinadas, respirables menores de 10 micras (PM10) y Productos químicos volátiles (PQV).

CAPA DE OZONO

8 Grupos para su clasificación páginas 24-25

• La contaminación del suelo y subsuelo se produce por la existencia de elementos y compuestos químicos que son arrojados por diversas actividades del hombre, y por distintas alteraciones artificiales.

Los químicos más comunes incluyen derivados del petróleo, solventes, pesticidas y otros metales pesados. Éste fenómeno está relacionado con el grado de industrialización e intensidad del uso de químicos.

• En lo concerniente a la contaminación de suelos, agua y aire, su riesgo es primariamente de salud.

• El 15 de junio del 2004, una pipa dedicada a reparar la carretera en la zona, derramó más de 2 mil litros de chapopote en una playa de Cozumel, considerada protegida por encontrarse ahí una zona de manglar y el parque marino Arrecifes.

• México, 2004: Un derrame de miles de barriles de crudo en el Río Coatzacoalcos, provocados por PEMEX, provocaron una mancha negra de más de 6 kilómetros de longitud que se extendieron en el Golfo de México.

Muertes masivas de aves • En los últimos años, los científicos han

encontrado residuos de más de 150 medicinas de uso humano y animal en entornos tan remotos como el Ártico

80 % de los arroyos(USGS, United States Geological Survey

• Entre los años 2000 y 2007, la población de buitres del sur de Asia descendió un 40 por ciento cada año; en la actualidad, el 95 por ciento de los buitres leonados de la India y el 90 por ciento de los de Pakistán están muertos,

sufrían un fracaso renal

• Los gobiernos de la India, Pakistán y Nepal prohibieron el uso veterinario de diclofenaco en el año 2006, pero el medicamento todavía no ha desaparecido de los tejidos animales. Y el año pasado los científicos descubrieron que otro fármaco contra la artritis, el ketoprofen, es igualmente mortal para las aves.

FECHA

PAÍS SUCESO EFECTO CAUSA

12 Enero de 2010

Haiti Sismo con una magnitud de 7,0 grados generando una profundidad de 10 kilómetros. Se registraron una serie de réplicas, siendo las más fuertes las de 5.9, 5.5 y 5.1 grados.

Los cuerpos recuperados al 25 de enero superaban los 150.000, calculándose que el número de muertos excedería los 200.000

Un estudio de prevención de terremotos realizado en 1992 por C. DeMets y M. Wiggins-Grandison estableció como conclusión la posibilidad que la falla de Enriquillo pudiera estar al final de su ciclo sísmico y había pronosticado un escenario, en el peor de los casos, de un terremoto de magnitud 7,2, similar en magnitud al terremoto de Jamaica de 1692

09 de marzo 2011

Estados UnidosCalifornia

Millones de peces muertos fueron encontrados flotando junto a un complejo de muelles en la zona portuaria de Redondo Beach, al sur de California, por ahora se desconocen las causas

Los peces muertos estaban tan apretujados entre sí en algunos lugares los botes no pudieron salir de la marina. Llamó la atención a los espectadores que las aves no se alimentaron de los peces.

La presencia masiva de algas en una zona concreta no sólo provoca un alto consumo de oxígeno sino que también producen toxinas que pueden resultar mortíferas para la vida marina.

FECHA PAÍS SUCESO EFECTO CAUSA11 de marzo 2011

Japón Terremoto de 9° Richter, tsunami, y accidente nuclear en la central de Fukushima calificado de nivel 6 según una escala internacional (INES), cuyo máximo nivel es 7.

Más de 446.000 personas se vieron obligadas a abandonar sus vivendas en las regiones afectadas por el desastre (incluidas las desplazadas

A 24 km. Abajo del suelo marítimo, la placa del pacífico chocó contra la placa Norteamericana, provocando un temblor de 9 puntos en la escala Richter, lo que provocó olas de hasta 10 metros de altura que alcanzaron el litoral japonés.

PRIMER PARCIAL

4 TOXICOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA

• La epidemiología procura responder a la pregunta “¿Qué está causando en esta persona (o en estas personas) este particular efecto perjudicial?”.

• La toxicología, por su parte, comienza con una causa conocida o presunta de los efectos adversos para la salud y procura descubrir la relación existente entre la cantidad del tóxico que ingresa (dosis) y el grado del efecto producido. La pregunta que guía los estudios de toxicología es “¿Qué cantidad de esta sustancia se requiere para originar efectos perjudiciales?”.

4.1 Métodos epidemiológicos• La epidemiología cuenta con un método específico para

lograr sus propósitos, denominado método epidemiológico

• Primera etapa la epidemiología observa rigurosamente la realidad sin intentar modificarla (Nivel descriptivo)

• Segunda etapa, se elaboran hipótesis explicatorias sobre la base de los paradigmas imperantes (Nivel analítico)

• Tercera etapa, la epidemiología intenta verificar la validez de su(s) hipótesis(s) sometiéndola a la verificación de acuerdo con la estrategia escogida para el caso particular (Utilizando diferentes diseños de investigación)

• Cuarta etapa de conclusión, de acuerdo a los resultados obtenidos, aceptándose o rechazándose la(s) hipótesis original (aceptación o rechazo de la hipótesis).

• Quinta etapa, la epidemiología elabora nuevas hipótesis que seguirán el mismo análisis descrito, alimentando el conocimiento y abriendo un nuevo ciclo de investigación.

Una aplicación particular del método científico

4.2 Análisis y gestión de riesgos

(Toxicológica)

El análisis de riesgos ambientales cuando el agente expuesto a la contaminación es el hombre consta de cuatro etapas

1

2 3

4

1. Identificación de peligros

Esta primera fase consiste en la formulación del problema,

determinando los contaminantes que se encuentran en la zona y sus

propiedades, así como las características del terreno y las

actividades humanas que se llevan o se pueden llevar a cabo en el

mismo.

a) Se realiza un listado de contaminantes de potencial interés que serán cuestión de estudio en etapas posteriores. Este listado deberá incluir los compuestos que superen niveles establecidos a partir de criterios de riesgo, sustancias potencialmente cancerígenas para humanos, sustancias para las cuales no se ha establecido un umbral en cuanto a sus efectos en la salud de humanos, compuestos bioacumulables, persistentes y tóxicos, productos de degradación de otros compuestos que pueden transformarse en tóxicos y contaminantes que superen sus valores de fondo naturales.


b) A continuación se desarrolla un modelo conceptual de emplazamiento, que consiste en una representación esquemática del área fuente de la contaminación, los mecanismos de liberación de los contaminantes, los medios de transporte de los contaminantes, las potenciales rutas de exposición y potenciales receptores de la contaminación. Si una vía de exposición carece de alguno de estos elementos se considera incompleta y se descarta su posibilidad de riesgo.


Esta etapa consiste en la evaluación de la relación dosis-respuesta existente entre la sustancia tóxica y un organismo expuesto a la misma. Esta relación representa la correspondencia entre la cantidad de tóxico y la magnitud del efecto y se realizan ensayos de toxicidad para las tres vías de exposición posibles: oral, cutánea o por inhalación.

2. Evaluación toxicológica

INFLUENCIA DEL ORGANISMO RECEPTOR EN LOS EFECTOS TÓXICOSFactores genéticos Estado fisiológico

GeneroEmbarazo

Edad

Herencia

Estado hormonalObesidad

Estado de salud Dieta y estado nutricio

2. Evaluación toxicológica • La valoración cuantitativa de los ensayos de

toxicidad que sirven para determinar relación dosis-respuesta es diferente si el compuesto tóxico es cancerígeno o no

• Contaminantes no cancerígenos: en estos casos se considera que existe un valor umbral de exposición por debajo del cual no existe probabilidad de riesgo para la salud humana. Este nivel de exposición límite se estima para un día y para cada ruta de exposición y se suele expresar promediado para una vida para obtener la dosis crónica. A este valor se le denomina "dosis de referencia" (Reference Dose: RfD).

• Contaminante cancerígeno: se asume que cualquier nivel de exposición lleva consigo una probabilidad de desarrollar un cáncer. La valoración se realiza a través del "factor de potencia de cáncer" o factor de pendiente (SF), que indica el incremento en la probabilidad de desarrollar un cáncer, a lo largo de una vida, por exposición crónica a una dosis unitaria del contaminante. La probabilidad de sufrir cáncer se hallará, por tanto, multiplicando la dosis diaria de exposición crónica por el factor de potencia (pendiente).


• La información toxicológica de la mayoría de sustancias tóxicas de interés ambiental se encuentra recogida en la base Integrated Risk Information System (IRIS), perteneciente a la United States Enviromental Protection Agency (USEPA). Se puede consultar dicha información en el enlace que se da a continuación:

• http://cfpub.epa.gov/ncea/iris/index.cfm?fuseaction=iris.showSubstanceList


• En esta etapa se van a determinar las dosis diarias de exposición para cada contaminante o conjunto de contaminantes a las que van a estar sometidos los organismos receptores. Esta dosis diaria representa la magnitud de la exposición y se expresa en unidades de masa de contaminante expuesta por unidad de masa corporal y día. Para su cálculo es necesario determinar la concentración de cada compuesto tóxico en cada uno de los medios (agua, suelo...) y se realizará para cada una de las vías de exposición (oral, cutánea, por inhalación).

3. Evaluación de la exposición

• La dosis diaria de exposición se puede calcular mediante la siguiente expresión:

DDE = (C · I · EF · ED) / (BW · AT)

DDE: dosis diaria de exposición (mg·kg-1·día-1)

C: concentración de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l)

I: tasa de consumo por ingestión, absorción o inhalación accidental (mg/día)

EF: frecuencia de la exposición (días/año)

ED: duración de la exposición (años)

BW: peso corporal del individuo (kg)

AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposición. – Para contaminantes no cancerígenos: AT = 365 · ED – Para contaminantes cancerígenos se considera una vida completa de

70 años: AT = 365 · 70 = 25550 días.


EjemploDeterminar la tasa de consumo (I) por inhalación de vapores de metilmercurio (HgCH3), compuesto cancerígeno, en la media de los trabajadores expuestos al manejo de este tóxico. Se conoce que la dosis diaria de exposición (DDE) en la empresa donde trabajan es de 0.0165 µg/kg.día en promedio; los vapores de este tóxico oscilan como promedio diario en una concentración de alrededor de 42.4 µg/kg. Se sabe que los trabajadores de esta empresa laboran de manera efectiva 238 días/año y que tienen en promedio un total de 16.4 años trabajando en la misma. Asumir un peso equivalente promedio de los trabajadores de 76 kg y que sólo trabajan 6 horas al día. Considere la expresión:

DDE = (C · I · EF · ED) / (BW · AT)Donde:

DDE: dosis diaria de exposición (mg/kg·día) C: concentración de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l) I: tasa de consumo por ingestión, absorción o inhalación accidental (mg/día) EF: frecuencia de la exposición (días/año) ED: duración de la exposición (años) BW: peso corporal del individuo (kg) AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposición.

Para contaminantes no cancerígenos: AT = 365 · ED Para contaminantes cancerígenos se considera una vida completa de 70 años: AT = 365 · 70 = 25550 días.

SOLUCIÓN:

Despejar de la expresión I:

I = DDE . (BW . AT) / (C . EF . ED)

DDE: 0.0000165 mg/kg·día, BW: 76 kg,

AT: 365 · 70 = 25550 días, C: 0.0424 mg/kg,

EF: 238 días/año; ED: 16.4 años

I = 0.000165mg/kg·día . (76kg.25550días) / 0.00424mg/kg . 238días/año.12.4años.24h/6h

I = 8.42 g/día

• En la siguiente tabla se muestran ejemplos de valores que toman por defecto alguna de estas variables y que son utilizados por la USEPA en sus estudios


VALORES ESTÁNDAR DE VARIABLES UTILIZADAS EN EL CÁLCULO DE LA EXPOSICIÓN

Variable Valor por defectoTasa de ingestión de agua potable (l/día) 2

Tasa de ingestión de suelo (mg/día)

Adulto 100Infantil 200

Tasa de inhalación en interior (adultos) (m3/día) 15

Frecuencia de exposición (residencial) (días/año) 350

Duración de exposición (residencial) (años)30 (6 niños + 24

adulto)

Peso corporal (kg)Adulto 70

Infantil 15

Tiempo promedio (días)Cancerígeno 25550

No cancerígeno 365 · ED

• En esta fase se integran los resultados de las dos etapas anteriores, la información toxicológica de contaminantes presentes y la valoración estimada de la dosis de exposición de cada uno, con el objetivo de determinar de manera cuantitativa el riesgo que supone la situación evaluada. Esta combinación de resultados es independiente de la sustancia considerada y de la vía de exposición, y es distinta en los dos tipos de tóxicos estudiados:

• Contaminantes no cancerígenos: se utiliza el índice de peligro o Hazard Index (HI), que relaciona la dosis de exposición con la dosis de referencia para la ruta de exposición y el período de exposición correspondiente:

HI = E / RfDEn donde:

HI: índice de peligro. – HI > 1, se considera que existe un riesgo para la salud inaceptable y habrá que

tomar medidas paliativas. – HI < 1, el riesgo es aceptable.

E: dosis diaria de exposición (mg · kg-1 · día-1)

RfD: dosis de referencia (mg · kg-1 · día-1)

4. Caracterización del riesgo

4. Caracterización del riesgo• Contaminantes cancerígenos: el riesgo se caracteriza como

la probabilidad incremental de desarrollar un cáncer a lo largo de una vida, que se calcula mediante la siguiente expresión:

Risk = E · SF

En donde:

Risk: probabilidad de desarrollar un cáncer a lo largo de una vida. El riesgo se considera inaceptable cuando esta probabilidad supera un nivel subjetivo, generalmente comprendido entre 10-6 y 10-4. Normalmente se emplea 10-6 como límite para una sustancia única y 10-5 para una mezcla de compuestos.

E: dosis diaria de exposición crónica (mg · kg-1 · día-1)

SF: factor de potencia cancerígena o factor de pendiente (mg · kg-1 · día-1)

4. Caracterización del riesgo

• Finalmente, si en la etapa de caracterización del riesgo se establece, a la vista de los valores de "HI" y de "Risk", que éste es inadmisible para alguno de los contaminantes estudiados , pueden deducirse, mediante un calculo inverso a partir de las dos expresiones, las concentraciones objetivo hasta las que se debe reducir mediante un proceso de descontaminación la presencia de las sustancias tóxicas en el terreno para lograr niveles asumibles.

4.3 - Modelos epidemiológicos

• Modelos técnicos, objetivo facilitar comprensión científica de la conducta, por ejemplo dinámica de las enfermedades en la población, y pronosticar los posibles resultados de la intervención tendiendo a un nivel óptimo de salud. Los modelos demográficos y de potencial humano se encuentran dentro de esta categoría.

• Modelos sistémicos, referidos a interacciones entre los modelos técnicos.

• Modelos de sistemas de información, referidos al flujo de información para la toma de decisiones.

La respuesta tóxica en un órgano determinado depende de la exposición de ese órgano al tóxico, o sea el daño depende de la concentración de la substancia en el tejido blanco.

Los biomarcadores se utilizan para:

Detectar la presencia de una exposición

Determinar las consecuencias biológicas de la exposición

Detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patológico

Identificar a los individuos sensibles de una población

Fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual como ambiental

Internos de dosis

En el diseño de una rutina de muestreo es necesario considerar lo siguiente:

* Especificidad y sensibilidad del biomarcador (bioactivación).

* Dificultad de muestreo

* Cinética de la formación del biomarcador y

* Estabilidad del biomarcador

• Los productos de la Bioactivación normalmente tienen una vida media muy corta y es difícil medir directamente su concentración. En este caso se determinan los marcadores de dosis biológicamente efectivas que producen.

• Biotransformaciones: activaciones e inactivaciones. Compuestos biodegradables y persistentes que propician bioacumulación y biomagnificación

Marcadores de enfermedades

Una combinación de un parásito unicelular y un virus, resultaron ser la causa de la misteriosa muerte de decenas de millones de abejas en los EEUU

Dos nuevos marcadores de riesgo de muerte cardiovascular:

La infección latente por citomegalovirus puede acelerar la formación de trombos y placas de ateroma.

La contaminación atmosférica y las enfermedades cardiovasculares están estrechamente relacionadas con el daño a los vasos sanguíneos.

• En resumen, los biomarcadores son muy útiles, pero es necesario validar la relación entre el nivel del biomarcador y la exposición.

• Los marcadores de respuesta biológica y de enfermedad no pueden identificar el tóxico que produjo el daño, pero sí indican al investigador que el daño ha ocurrido y es necesario iniciar la intervención.

2do parcial parte A

Los dos factores que más influencian la distribución son: el flujo sanguíneo y la afinidad de los distintos órganos o tejidos por el agente.

Componentes de la orina:

• Su composición química puede variar mucho según el tipo de alimentación y la cantidad de orina.

• En cada litro de orina, además de agua, hay en promedio:

Urea: 24 gCloruro de sodio (sal común): 10 gSulfatos: 3 gFosfatos: 2,3 gCreatinina: 0,9 gSales de amonio: 0,7 gÁcido hipúrico: 0,6 gÁcido úrico: 0,5 gOtros compuestos: 4 g

• La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan más fácilmente por esta vía.

• La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hígado. Este fenómeno se conoce como el ciclo enterohepático y es causa de que se incremente la permanencia del tóxico en el organismo.

• Algunos iones metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo.

• Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces.

• Las heces son otra ruta de excreción. • Son la ingesta no absorbida, secreciones

biliares, secreciones intestinales y microflora

• La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excreción de tóxicos.

• Hay también una pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino.

El sistema digestivo procesa el alimento, separando proteínas, hidratos de carbono, minerales, grasas y otras sustancias que necesita el cuerpo, e introducirlo todo en la corriente sanguínea de modo que se pueda utilizar. Comienza en la boca, donde la mandíbula y la lengua comienzan a deshacer el alimento con la ayuda de la saliva secretada por las glándulas salivares. El alimento masticado, combinado con la saliva, se ingiere y se transporta por el esófago mediante movimientos peristálticos (contráctiles) hasta el estómago. En el estómago, el alimento se combina con ácido clorhídrico que ayuda a deshacerlo más.

Cuando se ha digerido completamente el alimento, el resto de fluido, denominado quimo, pasa a través del píloro a los intestinos grueso y delgado. En el largo y serpenteado intestino delgado, se absorben por la corriente sanguínea los nutrientes del quimo, dejando los residuos que no sirven. Estos residuos pasan a través del colon (donde la corriente sanguínea absorbe la mayor parte del agua) y se introducen en el recto donde se almacenan antes de excretarse. Estos desechos sólidos,

denominados heces, se unen y en el proceso de excreción pasan a través del canal anal y el ano.

• Así como los compuestos pueden ser inhalados también pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal.

• Los líquidos volátiles están en equilibrio con su fase vapor en los alvéolos.

• La transferencia de tóxicos de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusión pasiva y es inversamente proporcional a su velocidad de absorción.

• La baja solubilidad de éstos en sangre permite una excreción rápida y está limitada por la perfusión (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excreción está limitada por la ventilación.

Complejidad del sistema respiratorio

Biotransformación Fase I • Fase I: conjunto de reacciones de oxidación

que preparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II

• Para esto las células cuentan con dos sistemas de enzimas, cuya función es introducir un átomo de oxígeno proveniente del O2 (oxigenasas). Estos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos se encuentran localizados en el retículo endoplásmico.

• Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados.

• Los Citocromos P-450 formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa. La oxigenasa es una proteína, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorción a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas).

Reacciones Comunes de Oxidación en la Fase I.

Reacciones de Reducción Catalizada por Citocromo P-450

• El mecanismo de reacción de oxidación del xenobiótico catalizada por citocromo P-450, en términos generales es como sigue:

• (A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa,

• (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a (II),

• (C) la reducción abre el sitio activo del O2,

• (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobiótico que está en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno

Reacciones de Exposición de Grupos Funcionales

• Desde el punto de vista químico, la oxidación se define como la remoción de electrones, y la reducción como la ganancia de estos, tal como se ilustra con la oxidación de ion ferroso a ion férrico

• Retículo Endoplasmático Rugoso : Organelo membranoso que elabora proteínas secretoras o glucoproteinas.

Oxigenasas

Amino-oxigenasa Citocromo P450

• La utilización principal del oxígeno tiene lugar e la respiración.

• Que es un proceso el cual las células obtienen energía en forma de ATP.

Biotransformación Fase II• Fase II: consiste en reacciones de conjugación,

catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de ellas localizadas en el citosol.

• Se agrega un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos de reacciones de Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugación.

• Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energía, ya que las reacciones de conjugación no son termodinámicamente favorables.

• Ocurren reacciones de:

• Glucoronidación: consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra en el retículo endoplásmico, a diferencia de otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.

• Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones, pero simplificando:

• a) puede ser excretado sin que haya sufrido modificación alguna, con su estructura original.

• b) puede sufrir reacciones de transformación metabólica, biotransformaciones.

• Cuando éstas se producen, los compuestos son biodegradados

• La mayor parte de los ácidos biliares sometidos a glucuronidacion se reabsorben hacia el hígado para ser utilizada por la circulación enterhepática.

Xenobióticos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de

nuevo a circulación

Sulfatación.- Consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

• Aminoacidación.- Consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. Para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.

• Glutationización.- Adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. Reacción catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión es el cofactor de alta energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos. Si esta reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de agresión química.

• Metilación.- juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.

• En resumen: • Biotranformación Fase I: reacciones de oxidación catalizadas por

sistema complejo de enzimas que convierten xenobióticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayoría de los xenobióticos no serían substrato de las enzimas de Fase II sin las transformaciones introducidas por las reacciones de Fase I.

• A bajas concentraciones de O2, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los xenobióticos

• Las reacciones de Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones • Las reacciones de Fase II son adiciones de residuos polares en los

grupos funcionales del xenobiótico, normalmente producidos en Fase I, que dan productos mucho más solubles en agua que los compuestos absorbidos y los productos de Fase I

• Algunas reacciones de Fase II producen compuestos menos solubles en agua

• La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible de cofactores en las condiciones fisiológicas en las que se encuentra el organismo

• La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas.

Por ejemplo el fenol, se destoxifica primero por sulfatación y después por glucuronidación. Cuando se agotan los dos cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribución hacia su sitio activo, la médula ósea, donde produce su respuesta tóxica.

Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentración en un momento dado es 40 mg/L, en un día se bajará la concentración a 20 mg/L, pero bajar esta concentración otros 20 mg/L (casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerirá de más de 6 días.

DEMOSTRARLO

• La constante de eliminación (Ke) indica la probabilidad de que una molécula de un tóxico se elimine del organismo de una forma global, es decir, incluyendo los distintos mecanismos, como metabolismo, excreción renal o excreción biliar.

• Por ejemplo, una Ke de 0,02 h-1 indica que aproximadamente el 2% de las moléculas de un tóxico se eliminan en 1 hora, mientras que si la constante de eliminación es de 0,20 h-1 indica que se elimina aproximadamente el 20 %.

• La semivida de eliminación (t1/2e) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un tóxico en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminación:

t1/2e = 0,693/Ke

• Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del tóxico, mayor será la constante de eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación.

Cinética de eliminación de orden 1. A) escala numérica y B) escala semilogarítmica

Cinética de eliminación de orden 1. C) escala numérica y D) escala semilogarítmica

• La expresión de la constante de eliminación es la pendiente de dicha recta (figura anterior B).

• y puede calcularse a partir de dos concentraciones plasmáticas cualesquiera:

Ejemplo• Calcular el tiempo requerido para la eliminación

de un tóxico X en sangre desde 48 mg/L hasta 1.4 mg/L, asumiendo que la Ke es de 0.016 h-1

t2 - t1 = 2.303(log 48 – log 1.4)/ 0.016

• Considerando t1 como “0”

t2 = 221 h = 9.2 días

También podremos calcular el t1/2e

t1/2e = 0,693/Ke

t1/2e = 0,693/0.016 h

t1/2e = 43.3 h

En este ejemplo podemos decir que el 1.6% del tóxico se elimina en una hora y tarda aproximadamente 43 horas en reducir su concentración a la mitad

• En la cinética de eliminación de orden “cero” el número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante.

• En la cinética de orden 0, el descenso de los niveles plasmáticos es lineal en una representación numérica, y se mantendrá hasta que la concentración plasmática del tóxico descienda por debajo de la concentración de saturación, en cuyo momento pasará a ser de orden 1

• (figura C)

• En este tipo de cinética mixta, denominada de Michaelis-Menten el descenso de las concentraciones plasmáticas con el tiempo depende de la dosis máxima del proceso (Dmáx) y de la constante de metabolismo (Km) o concentración para la que el proceso se encuentra saturado en el 50 %:

• Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del tóxico se aproxima a la concentración de estado estacionario porque las velocidades de eliminación y de absorción son iguales.

• Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, así que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo.

• El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación

SEGUNDO PARCIAL

La célula no está indefensa contra las especies reactivas, tiene dos líneas principales de defensa para protegerse:

* La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o aceptan un electrón para formar intermediarios estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y GSH.

* Probablemente de mayor importancia, particularmente en la destoxificación de radicales oxigenados (radicales libres) y del peróxido de hidrógeno, son los sistemas de enzimas protectoras. Éstas incluyen la peróxido dismutasa, la cual convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno, la GHS peroxidasa y la catalasa convierten al peróxido de hidrógeno en agua.

Dos fenómenos que consistentemente están asociados a lesiones irreversibles en las células son la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y las distorsiones profundas de la funciones de la membrana.

MUERTE CELULAR

Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis

• Apoptosis.- muerte celular "programada". Es un evento celular natural el cual también puede ser inducido por condiciones patológicas. Como ejemplo de funciones fisiológicas normales de la apoptosis podemos mencionar la regresión del útero después del parto, la inmunoeliminación de células y la muerte de células nerviosas en el desarrollo si no se establecen contactos axonales.

• La apoptosis está implicada en enfermedades y en lesiones inducidas químicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la esclerosis lateral amiotrófica y en las lesiones por isquemia/perfusión se presenta apoptosis excesiva. Como ejemplo de drogas o substancias químicas que inducen apoptosis se tiene los glucocorticoides (apoptosis de células linfoides) y el TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia tímica).

• La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus características morfológicas.

La apoptosis es un evento controlado. Las células se vuelven más condensadas consistente con el hecho de que el agua está siendo removida de la célula (no es un proceso pasivo). Durante todo el proceso la membrana celular y los organelos permanecen intactos. El contenido celular nunca se derrama hacia el área que la rodea lo cual hace que no se produzca reacción inflamatoria.

Detalle de la microfotografía

anterior de una célula en apoptosis

Diferencias Morfológicas entre Necrosis y Apoptosis.Necrosis Apoptosis

La célula completa Inflamación Condensación

Núcleo Picnosis Creciente

CariólisisCariorrexis

Organelos Degeneración Intactos

Degeneración celular Ruptura Cuerpos apópticosInmunorespuesta Inflamación aguda Ninguna

Necrosis.- Es el resultado final con la ruptura de la membrana celular y el derrame del contenido celular en el

espacio intersticial. Trae como consecuencia una respuesta inflamatoria en el área que puede ser detrimente

para las células que la rodean.

Respuesta de los tejidos a la pérdida de células

• Si la lesión que origina un tóxico provoca que se pierdan células por necrosis o apoptosis, el resultado final depende principalmente del tipo de células que se han lesionado.

• Las células vecinas pueden ser capaces de responder con regeneración produciendo células iguales a las perdidas o bien sólo las reemplazan por tejido no funcional.

• Células lábiles se están dividiendo continuamente y en su ciclo celular no existe el estado de reposo.

• Ejemplo: células epiteliales, gastrointestinales y hematopoyéticas.

• Si se pierden células se pueden remplazar por células del mismo tipo.

• Células estables están prácticamente en reposo y tienen una velocidad de replicación muy baja. Su ciclo celular está normalmente en reposo pero se pueden estimular para que entren en replicación.

• Ejemplos: hepatocitos y células renales (túbulos).

• Si ocurre algún daño, las células contiguas pueden regenerar la masa perdida, como sucede con los hepatocitos después de una cirugía en la que se remueve parte del hígado.

• Células permanentes no se están dividiendo y no pueden entrar en ciclo de replicación.

• Ejemplo: las neuronas del sistema nervioso central y los miocitos del corazón.

• Si estas células se pierden la única respuesta de remplazo es a través de la respuesta fibrótica. Las células son remplazadas por tejido conectivo y se forma una cicatriz. El remplazo fibrótico también se puede dar en algunas ocasiones para células lábiles y estables.

Características de las lesiones celulares reversibles

* Pérdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la membrana * Hinchazón celular aguda (pérdida del control de volumen) * Aumento de la velocidad de la glicólisis para compensar la pérdida de ATP * Desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso * Permeabilidad incrementada de la membrana y disminución de la actividad mitocondrial que resulta en el ampollamiento de la superficie célular * Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o condensados

Características de las lesiones irreversibles

* Vacuolización severa de las mitocondrias * Daño masivo de la membrana celular * Crecimiento de los lisosomas * Entrada de calcio y activación de las proteasas y fosfatasas * Pérdida continua de proteínas coenzimas y ARN * Eosinofilia que produce rompimiento de lisosomas * Picnosis (condensación nuclear con agregación de cromatina) * Cariólisis (destrucción de cromatina) * Carirrexis (fragmentación nuclear) * Digestión enzimática del citoplasma y nucleo, fuga de compuestos intracelulares y entrada de macromoléculas extracelulares

Vacuolización • La citotoxicidad aguda producida por xenobióticos conduce a un tipo de muerte celular conocida como necrosis que es precedida por una alteración drástica de la homeostasis celular, se acompaña de cambios en la morfología del citosol (vacuolización, esteatosis, acidofilia, etc.) y de las organelas citoplásmicas, aumento del volumen celular, rotura de la membrana plasmática, salida de componentes citosólicos al espacio extracelular, pérdida de la capacidad metabólica y de un proceso inflamatorio en las áreas circundantes

http://histovetsdhv.files.wordpress.com/2011/09/degenvaquolhepatica.jpg

Vacuolización

• Células incapaces de mantener su homeostasis de iones y fluidos

• Afecta preferentemente el riñón aunque también se puede observar en el hígado y el corazón

• Vacuolas claras en el citoplasma; estas vacuolas representan segmentos distendidos del retículo endoplásmico

• Se observan vacuolas en el citoplasma, que se pueden fusionar y crear grandes espacios dilatados que a menudo desplazan el núcleo

Vacuolización

Eosinofilia• Eosinofilia: presencia de una

cantidad anormalmente alta de eosinófilos en la sangre.

• Los eosinofilos son leucocitos (glóbulos blancos, encargados de la defensa inmunitaria), se diferencian visualmente del resto en que si se colorean antes de observarlos al microscopio por un colorante ácido llamado eosina que les da un color rojo-carmín. Igual que se llaman basófilos los que son apetentes por el colorante básico. En buena lógica los eosinófilos podrían llamarse acidófilos.

Eosinofilia

• Los eosinófilos representan el 1 al 3 % de los leucocitos en sangre periférica recuento de los mismos no es exacto, normalmente se encuentran entre 50 a 250 células/ml

• La eosinofilia es una cantidad anormalmente alta de eosinófilos en la sangre

• Una cantidad elevada de eosinófilos en la sangre habitualmente indica un respuesta apropiada frente a la presencia de células anormales, parásitos o sustancias que causan una reacción alérgica

Eosinofilia

Picnosis• Picnosis: Transformación del

núcleo de la célula consistente en una condensación de la cromatina, es un cambio lento que se observa como una pérdida del patrón cromatínico, agrupadándose el núcleo en masas de color más intenso

• El núcleo se vuelve homogéneo y se colorea uniformemente. Este fenómeno indica a la muerte del núcleo.

Picnosis• (Del griego pýknōsis, condensación.) Transformación

del núcleo de la célula consistente en una condensación de la cromatina.

• El núcleo se vuelve homogéneo y se colorea uniformemente.

• Este fenómeno sería debido a la muerte del núcleo• Retracción nuclear con condensación de cromatina

Picnosis

Cariorrexis • En esta etapa el núcleo aumenta su tamaño, la cromatina comienza a dispersarse, agrupándose alrededor de la membrana nuclear. Esta última presenta algunas zonas de solución de continuidad (rexis), por los cuales empiezan a salir el material nuclear hacia el citoplasma. La cariorrexis es un fenómeno que sólo se observa en la necrosis, considerándose como patognomónico de esta.

Cariorrexis• (Del griego karyon:núcleo y rexis:

estallido). Estallido del núcleo de la célula en restos basófilos; fase de muerte del núcleo que sucede a la picnosis

• Fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada

• Es la ruptura o descomposición del núcleo celular en partes, en la cual la cromatina se desintegra en gránulos deformes que son expulsados de la célula

• La cariorrexis es uno de las fases intermedia de la necrobiosis que precede a la muerte celular

Cariólisis

• Es la última etapa y no necesariamente es propia de la necrosis, ya que es la vía final mediante la cual el núcleo desaparece paulatinamente en el citoplasma, observándose en ocasiones como una especie de fantasma nuclear, o simplemente desapareciendo. Es parte tanto de la necrosis como de la autólisis cadavérica.

Cariólisis• Es la última etapa• La Cariolisis es la disolución

completa de la cromatina lo que implica una disolución nuclear debido a la actividad de la ADNasa

• Proceso de degeneración nuclear que consiste en la disolución de la cromatina del núcleo en el jugo nuclear, que acaba de desaparecer diluida en el citoplasma

CÉLULA NORMAL

CARIORREXIS

PICNOSIS

CARIÓLISIS

CÉLULA NORMAL

CARIORREXIS

PICNOSIS

CARIÓLISIS

El Daño tóxico a niveles genéticos

• LA GENÉTICA toxicológica es la disciplina científica que identifica y analiza la acción de un grupo de agentes tóxicos que son capaces de interactuar con el material genético de los organismos (compuestos genotóxicos).

• La genotoxicidad es la capacidad relativa de un agente de ocasionar daño en el material genético, originando efectos biológicos adversos

• Por “material genético” no sólo se entiende al ADN, sino también a todos aquellos componentes celulares que se encuentran relacionados con la funcionalidad y comportamiento de los cromosomas dentro de la célula

Genotoxicidad

Genotoxicidad• Los genotóxicos se

clasifican en tres categorías de acuerdo a su origen en químicos, físicos y biológicos , y de acuerdo a su modo de acción o efectos en mutágenos, carcinógenos o teratógenos, dando lugar a tres tipos de procesos: mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis

• Las pruebas para detectar agentes que dañan al ADN son de gran importancia, pues los compuestos genotóxicos tienen la capacidad de alterar el material genético.Algunas de las pruebas utilizadas para detectar el daño genético son el cariotipo, el estudio del índice mitótico, el intercambio de cromátides hermanas, el ensayo cometa, el estudio de la inducción de apoptosis, la prueba de Ames y la prueba de micronúcleos.

Genotoxicidad

• Los micronúcleos son fragmentos de cromosomas o cromosomas completos que quedan fuera del núcleo en la mitosis; mediante su estudio se pueden evaluar los efectos de los genotóxicos y carcinógenos ambientales y ocupacionales.

• Esta técnica es una alternativa muy eficaz para el monitoreo de genotóxicos de manera fácil, sencilla, rápida y con resultados contundentes

Genotoxicidad

• Especies para trabajar con ellas en el laboratorio, las ratas y conejos son animales comunes de experimentación por sus condiciones de manutención y ciclos de reproducción cortos, bien definidos y fáciles de controlar; sin embargo, en los estudios de genotoxicidad por medio del conteo de micronúcleos está limitado su empleo a los de médula ósea, lo que requiere el sacrificio del animal, pues el número de micronúcleos espontáneos en eritrocitos es muy bajo en ambas especies

Genotoxicidad

Ensayo Cometa que muestra el daño estructural del ADN generado por los plaguicidas que desesctructura sus moléculas

Estudio Citogenético de Micro Núcleos, que demuestra el daño en la estructura nuclear de la célula

(a), (b) y (c) Células binucleadas portadoras de MNs;

(d), (e) y (f) Distintos estadios de las células en vías de apoptosis:

(g) Célula mononucledas normales;

(h) Célula trinucleada portadara de MN;

(i) Célula tetranucleada portadora de MN

(j) célula mononucleada con MN

Genotoxicidad

• Neoplasia significa literalmente "crecimiento nuevo". Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen celular, se deben a la falta de respuesta al control celular normal.

• Las células neoplásicas se dice que están transformadas y continúan replicándose sin obedecer las señales reguladoras que controlan el crecimiento celular normal. Satisfacen sus necesidades metabólicas compitiendo favorablemente con las células y tejidos normales, por lo que un neoplasma crecerá activamente independientemente del ambiente local que lo rodee.

• Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrarse invadiendo tejidos locales o formar metástasis en sitios distantes.

• La mayoría de los tumores benignos forman una cápsula fibrosa que lo separa del tejido huésped aunque esto no siempre sucede.

• A los tumores malignos se les llama cáncer y es el término que se usa para designar al tejido neoplásico capaz de invadir los tejidos vecinos.

• Metástasis es el término usado para designar el desarrollo de implantes secundarios que son discontinuos con el tumor de origen.

• Un tumor puede ser maligno sin que forme metástasis, aunque sólo los tumores malignos son capaces de formarlas.

Genotoxicidad

• Neoplasia significa literalmente "crecimiento nuevo". Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen celular, se deben a la falta de respuesta al control celular normal.

• Las células neoplásicas se dice que están transformadas y continúan replicándose sin obedecer las señales reguladoras que controlan el crecimiento celular normal. Satisfacen sus necesidades metabólicas compitiendo favorablemente con las células y tejidos normales, por lo que un neoplasma crecerá activamente independientemente del ambiente local que lo rodee.

• Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrarse invadiendo tejidos locales o formar metástasis en sitios distantes.

• La mayoría de los tumores benignos forman una cápsula fibrosa que lo separa del tejido huésped aunque esto no siempre sucede.

• A los tumores malignos se les llama cáncer y es el término que se usa para designar al tejido neoplásico capaz de invadir los tejidos vecinos.

• Metástasis es el término usado para designar el desarrollo de implantes secundarios que son discontinuos con el tumor de origen.

• Un tumor puede ser maligno sin que forme metástasis, aunque sólo los tumores malignos son capaces de formarlas.

Evidencias experimentales:

Muchos cancerígenos o sus productos reaccionan químicamente con el ADN

Muchos cancerígenos son mutágenos Individuos que tienen deficiencias en la reparación del ADN

son más propensos al cáncer La mayoría de los cánceres muestran anormalidades

cromosomales La mayoría de los cánceres contienen oncogenes activados

y/o genes supresores de tumores inactivados.

Revisar en el texto página 70

Alteraciones heredables

inducidas en las células germinales

Agentes genotóxicos que provocan

alteraciones durante el desarrollo embrionario

Inducción de cáncer provocado por la

exposición crónica a sustancias químicas

Orígenes de las malformaciones embionarias

Resumen del proceso canceroso.

El alquitrán, contiene grandes cantidades de hidrocarburos aromáticos policíclicos, genera tumores; las aminas aromáticas, producen cáncer de vejiga

Otros compuestos con gran potencia carcinogénica son las diferentes nitrosaminas

Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido

De origen No Genético: Las Radiaciones

Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los rayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz visible tiene longitudes de onda 10 000 veces mayores) tienen la propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto con los átomos y provocar la emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radicales

Efectos genéticos de la luz ultravioleta

Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos nucleicos. En estos últimos producen dimerizaciones de pirimidinas

Fórmula de las aflatoxinas B1 y G1 y metabolito intermedio de la aflatoxina B1.

7.2. Factores que afectan la toxicidad1) Incidencia del medio: Factores ambientales

2) Influencia del organismo receptor:

a) Factores genéticos (especie, cepa, sexo….)

b) Factores fisiológicos (edad, embarazo, estados nutricional, hormonal, de salud……)

3) Interacciones químicas: efectos combinados, aditivos, sinérgicos, potenciadores o antagónicos….

a) Aditivas: suma de dos respuestas (dos insecticidas organofosforados producen inhibición aditiva de la colinesterasa)

b) Sinérgica: tetracloruro de carbono y etanol son hepatotóxicos pero producen lesión hepática mayor si se suministran juntos

c) Potenciadores: Sustancia no tóxica que cuando se combina con otra, hace que ésta se vuelva mucho más tóxica.

1) Incidencia del medio

Localización geográfica: la tasa de mortalidad por cáncer mamario, corregido el factor edad, es varias veces mayor en los Estados Unidos que en Japón y el carcinoma en el estómago es siete veces más frecuente en Japón que en Estados Unidos. Se piensa que las diferencias en la dieta explican lo anterior

Medio ambiente: Entre los peligros para el medio ambiente destacan, la toxicidad para los seres vivos, la capacidad de contaminar el agua, la atmósfera o el suelo y son especialmente preocupantes las sustancias que son persistentes y bioacumulativas

Ocupación: Un gran número de cánceres se asocian a exposiciones que tienen lugar en el sitio de empleo. La idea de que el desarrollo de cáncer está ligada a la exposición a ciertas substancias se originó estudiando los cánceres ocupacionales.

Influencia del organismo receptor

Factores genéticos: constitución genética del individuo

Estado fisiológico:

Género: tóxicos presentan respuestas diferentes, dependiendo del sexo del organismo expuesto

Herencia: Se discute si el cáncer es hereditario o no. Un cáncer hereditario es el retinoblastoma infantil. La inmunodef. y la defic. en la reparación del ADN son defectos hereditarios favorecen desarrollo de cáncer.

Embarazo. Estado fisiológico durante el cual hay grandes cambios en las actividades de las hormonas sexuales. La actividad de varias enzimas de biotransformación decrecen durante el embarazo afectando la toxicidad de algunos agentes.

Edad. Neonatos y animales muy jóvenes, son más susceptibles a los tóxicos y se atribuye a deficiencias en varias enzimas destoxificación

Estado Hormonal. El desbalance en hormonas sexuales altera la susceptibilidad a tóxicos.

Obesidad. La absorción de tóxicos y otros xenobióticos parece que no es afectada por la obesidad. Las biotransformaciones tales como, la oxidación, reducción y conjugación no se afectan con la obesidad

Estado de Salud: El hígado es el órgano principal en la biotransformación de tóxicos. Trastornos hepáticos tienen un gran efecto sobre la destoxificación

Tóxicos con Susceptibilidad Diferente en Cada Sexo en la Rata

Mayor susceptibilidad en machos Mayor susceptibilidad en hembrasPlomo Warfarina

Aflatoxina B1 EstricninaEpinefrina Hexobarbital

Vapores de gasolina sin plomo Paratión

Herencia y cáncerCáncer Tipo de Herencia Características

Neoplasmas hereditarios Retinoblastoma Dominante Incapacidad de suprimir

tumoresLiposis adenomatosa Dominante Adenocarcinoma del colonNeurofrimatosis tipo I Dominante Gliomas del cerebro y nervio

óptico

Defecto en reparación del ADN

Xerodermia pigmentosa Recesivo No reparación de excisionesAnemia de Franconi Recesivo No reparación de ligaduras

cruzadasAtaxia Recesivo No repara roturas de una

cadenaAgamaglobulinemia Recesivo Linfomas y leucemia

Síndrome linfoproliferativo Recesivo Linfomas y leucemia agudaSíndrome de cáncer familiar Dominante Cánceres de varios órganos

Efecto de la Edad en la Toxicidad.

A. Características en los Niños pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estómago Reducción en la capacidad renal Aumento en la absorción percutánea Mayor proporción de agua corporal Menor capacidad de formar ligandos con proteínas Menor glucuronidación y actividad microsomal hepática

B. Cambios Fisiológicos en los Ancianos

Múltiples enfermedades Deficiencias nutricionales Alta proporción de grasas Mayor vida media de drogas en el plasma Reducción en la eliminación renal Reducción en la capacidad de ligar compuestos a las proteínas plasmáticas Disminución de la absorción gastrointestinal

8.1.-Curvas Dosis-RespuestaLa relación dosis-efecto es la relación entre dosis y el efecto a nivel individual.

Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad.

Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la molécula diana.

Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen grados, sino que son efectos “de todo o nada”.

Emin

Emáx

• A la región de la curva donde los efectos no son medibles, se le conoce como región NOAEL (por sus siglas en ingles No Observed Adverse Effects Level).

• En la figura anterior hasta el punto donde aparece la Dosis Umbral (DU)

• La región lineal de la curva abarca aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta máxima. El valor de Emax es una medida de la eficacia del tóxico o la droga

• Hay compuestos peligrosos que presentan dos curvas dosis-efecto, una curva que representa efectos tóxicos y otra los efectos letales

Potencia vs. Eficacia

• Potencia se refiere al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. La curva del tóxico (o droga) más potente aparece más cercana al origen.

La potencia de un droga está influenciada por factores tales como la absorción, el metabolismo, etc. La eficacia está relacionada a una acción más fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto. Este valor se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta (cuando la curva se vuelve asintótica a las absisas) y se le denomina Emax.

Parámetros fármaco-toxicológicos

• Para representar las curvas dosis-efecto por un número se acostumbra utilizar la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de Emax.

• Se entiende que se hace en el punto de inflexión de la curva

Índice terapéutico (IT) y Margen de seguridad (MS)

• Son números útiles en estudios farmacológicos. El primero (IT) es el cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir un efecto letal por la dosis requerida para producir un efecto deseado, usualmente, se hace la comparación de las dosis medias

IT = DL50/DE50

Índice terapéutico (IT) y Margen de seguridad (MS)

• El segundo (MS) se calcula dividiendo la DL1 (efectos letales en el 1% de la población) por la DE99 (efectos deseables en el 99% de la población)

MS =DL1/DE99

Efecto tóxico crítico (ETc)• Parámetro que se calcula después de

recopilar la información experimental de buena calidad que se haya hecho con la substancia para una vía de exposición determinada.

• Se conoce como estudio crítico al experimento o conjunto de experimentos que contienen los mejores datos de dosis-efecto de una sustancia para una vía de exposición determinada

El nivel experimental más bajo, en el estudio crítico, en el que se observa que se produce el efecto adverso, también llamado LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level), después de las conversiones dosimétricas para ajustar por las diferencias en especie, se conoce como efecto tóxico crítico.

NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level) es el nivel de exposición experimental que representa el máximo nivel probado al cual no se observan efectos tóxicos. Para el propósito de evaluación de riesgos éste es el dato clave que se obtiene de los estudios de Dosis-Respuesta. Si las exposiciones experimentales fueron intermitentes, se corrige el valor del NOAEL para que representen exposiciones continuas.

8.2 Índices de toxicidad (Itox) • Los índices de toxicidad son los parámetros

toxicológicos que se utilizan en la evaluación de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-respuesta.

• Se estiman en forma diferente los índices para cancerígenos y los no cancerígenos.

• Los valores de estos parámetros son los que se comparan con las dosis suministradas que se estiman en los estudios de exposición a tóxicos ambientales.

Efectos no-cancerígenos

Concepto de tolerancia. Para que el tóxico llegue en forma activa al blanco y cause efecto permanente tiene que vencer obstáculos que le impone el organismo. Existe un nivel de dosis suministrada por debajo de la cual no se manifiestan los efectos tóxicos no-cancerígenos. Existe un rango de valores de exposición, desde cero hasta un valor finito (DdR: Dosis de Referencia) determinado, en el que el organismo puede tolerar la exposición sin manifestar ningún daño.

Consideraciones sobre el tiempo y la vía de exposición. Este índice se utiliza para evaluar efectos no-cancerígenos por exposiciones por períodos mayores de 7 años (10% de la expectativa de vida ). Además de las diferencias en las características físicoquímicas de los contaminantes, tales como tamaño y forma de las partículas, o si el contaminante es un aerosol o un gas, también influyen en los patrones de deposición, salida y redistribución.

Dosis de Referencia (DdR)

DdR es el índice de toxicidad (ITox) que más se utiliza en la evaluación de riesgos por exposición a substancias no-cancerígenas.

Es el nivel de exposición diaria que no produce un riesgo apreciable de daño en poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles.

La DdR se calcula en base al NOAEL.

DdR = NOAEL / FIs x FMDonde FIs es el producto de todos los FI,

FM es el factor modificador

La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando en forma consistente una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).

Cada uno de los FI representan una área de incertidumbre inherente a la extrapolación de los datos disponibles. Las bases para la aplicación de los FI son las siguientes: Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se

quiere extrapolar los resultados para determinar los niveles protectores para el hombre. Este factor tiene por objeto tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio,

Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la población general. Tiene por objeto proteger a las subpoblaciones más sensibles (niños, ancianos)

Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrónico y se desea estimar la DdRc

Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la incertidumbre asociada con la extrapolación de LOAEL a NOAEL

El FM se aplica como sigue:

Se aplica un FM entre 0 y 10 para reflejar una evaluación cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales en el estudio crítico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.

Ejemplo de cálculo de DdR o RfC• Se ha visto que el cloruro de vinilo es un cancerígeno

humano, pero también tiene efectos no cancerígenos como su hepatotoxicidad. En un análisis de la USEPA (Sistemas IRIS 2000) se revisó la evidencia toxicológica y se determinó que el efecto crítico es la formación de quistes en las células del hígado en un estudio con ratones (según Til et al. 1991). Usando un modelo PBPK para extrapolar los resultados en ratones a los seres humanos, se determinó un NOAEL de 2.5 mg/m3. La EPA estableció un factor de incertidumbre de 10 para la protección de la población sensible (FIs o UFS) y un factor de 3 para la extrapolación de animal a humano (FMH o UFH). Calcular el RfC (DdR) del cloruro de vinilo

• En la actualidad (desde 1996) se ha propuesto una alternativa para clasificar los

cancerígenos en función de la información experimental disponible:

1.-Cancerígeno Comprobado/Probable (A y B)

2.-No se ha probado que sea cancerígeno (C) y

3.- No es probable que sea cancerígeno (D y E)

Clasificación Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)

Grupo 1: Cancerígeno en humanos• Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cáncer en humanos

Grupo 2A: Probable cancerígeno en humanos• Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cáncer en humanos.• Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de Experimentación

Grupo 2B: Posible cancerígeno en humanos• Existe alguna evidencia de que pueda causar cáncer en humanos, pero por el momento

no son concluyentes• Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de Experimentación

Grupo 3: No clasificable como cancerígeno en humanos• No existen evidencias de que sea cancerígeno en humanos.• Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de

experimentación

Grupo 4: Probable no cancerígeno en humanos• Existen fuertes evidencias de que no causa cáncer en humanos• No existen evidencias de que cause cáncer en humanos ni en animales de

experimentación

Clasificación de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia (EPA).

Cv DESCRIPCION

AB B1 B2

CDE

Cancerígeno para HumanosProbable cancerígeno para HumanosHay información limitada con humanosHay información suficiente en animales pero no con humanosPosible cancerígeno humanoNo clasificable como cancerígeno para humanosEvidencia de no-carcinogenicidad para humanos

Efectos cancerígenos

Peso de la evidencia. Evaluación de la información existente para determinar si un compuesto se puede considerar cancerígeno para humanos. Se caracteriza en forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta información la sustancia se asigna a uno de los grupos

Clasificación de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia (EPA).

C v DESCRIPCION

AB B1 B2CDE

Cancerígeno para HumanosProbable cancerígeno para HumanosHay información limitada con humanosHay información suficiente en animales pero no con humanosPosible cancerígeno humanoNo clasificable como cancerígeno para humanosEvidencia de no-carcinogenicidad para humanos

Cálculo del factor de pendiente. A sustancias que han demostrado que son cancerígenos o probables (sustancias del los grupos A, B y C), se les determina el ITox que relacione dosis con respuesta genotóxica. Los datos experimentales normalmente se encuentran en rangos de dosis de una magnitud considerable mayor que las que puede experimentar el hombre por exposición a tóxicos ambientales. Lo mismo sucede si los datos fueron obtenidos con animales de laboratorio o con estudios epidemiológicos hechos en poblaciones humanas. La pendiente de la región linearizada de esta curva, es el ITox y se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por cancerígenos y se le denomina Factor de Pendiente. Las unidades son (mg/Kg.día).

Y = mx + b donde b=0

Factores de Pendiente (casos)

1. Tabulados en la literatura, información científica existente y seleccionada del mejor conjunto de estudios disponible. En la selección de ese conjunto de datos se da preferencia a los buenos datos obtenidos con humanos.

2. Si se usan datos obtenidos con animales se prefieren aquellos obtenidos con especies que respondan en forma más parecida a los humanos, con respecto a factores tales como metabolismo, fisiología y farmacocinesis

3. Cuando no se tenga una selección clara, se prefieren los datos de las especies más sensibles.

4. Cuando no se tiene ningún estudio que se pueda seleccionar como apropiado, pero varios estudios apoyan en forma colectiva la estimación, lo que se adopta es la media geométrica de las estimaciones de las pendientes de todos los estudios

Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV) durante el tiempo de vida

Se quiere calcular la Dosis Diaria Promedio Vitalicia (DDPV) para la ingestión de agua por una persona que trabaja en Zimapán, Estado de Hidalgo, donde el agua contiene 0.049 mg As/litro. La tasa de contacto es de 2 litros por día (valor recomendado por la EPA). El nivel de biodisponibilidad es de 0.7 (significa que el 70% de lo que se ingiere se absorbe). La duración de la exposición es de un tiempo promedio de 25 años (valor sugerido por la EPA para la duración de un individuo en un trabajo) y como la exposición sólo tiene lugar durante el período de trabajo, se tiene que considerar el tiempo de vacaciones (se trabajan 50 semanas en el año, o sea se trabaja el 50/52 del año), se trabajan 5 días a la semana (5/7 de la semana), y 8 horas por día (8/24 de día). Asumir una masa corporal de 70 Kg (valor sugerido por la EPA). El período de vida se considera de 70 años multiplicado por 365 para expresarlo en días.

DDPV = (Conc. tóxico)*(tasa de contacto)*( biodisp)*(duración expos) (masa corporal)*(período de vida)

DDPV = (0.049 mg/L*2 L/día*0.7*25 años*50/52 sem*5/7 días/sem*h/24 h/día)

(70 kg. x 70 años x 365 días/año)

DDPV = 1.647x10-6 (mg/Kg.día) As por ingesta de agua durante el trabajo

Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV) durante el tiempo de vida

• Determinar si el riesgo que enfrenta el trabajador del ejemplo anterior es aceptable tanto para efectos cancerígenos como no cancerígenos, conociendo que según IRIS, para As por vía oral, ingerido en agua la dosis de referencia es (DdR) 3x10-4 mg As/Kg.día; que As pertenece al Grupo A (cancerígeno probado en humanos), que el factor de pendiente (FP) para exposición oral de As disuelto en agua es de 1.5 (mg/Kg)/día y la concentración en agua para un riesgo de 10-6 es 2x10-2 µ/L.

• Cálculo del Coeficiente de Peligro:

DDPV/ DdR= 1.7x10-6/ 3x10-4 = 0.5x10-2.

Transformando la concentración permitida para un riesgo de 10-6 en dosis se obtiene:

(2x10-2 ug/L)(mg/1000ug)(2L/día)/70 Kg = 6x10-7 mg As/Kg.día

• Cálculo del Riesgo de Cáncer:

FP x DDPV = 1.5x1.7x10-6 = 2.5x10-6

Conclusiones de este ejercicio• 1.- El riesgo de efectos no cancerígenos es

aceptable puesto que el valor del coeficiente de peligro es <1.

• 2.- La dosis suministrada en el sitio es mayor que la dosis permitida para ingesta en agua para un nivel de riesgo de cáncer de 1 en un millón.

• 3.- El incremento de la probabilidad de que se produzca cáncer por exposición oral a As es mayor que 1 en un millón, pero menor a 1 en cien mil. El riesgo será aceptable o no dependiendo de cual de los niveles de riesgo se seleccione como tolerable

• Dosis equivalentes para humanos.

Cuando se utilizan datos obtenidos con animales experimentales (caso 2) como base para la extrapolación, hay que calcular la dosis para humanos que es equivalente (DEH) a las dosis utilizadas en los estudios.

Para calcular DEH se supone que los organismos son igualmente susceptibles al agente, si absorben la misma cantidad de tóxico por unidad de superficie corporal.

La superficie corporal es aproximadamente proporcional al peso corporal elevado a la potencia 2/3.

DEH = DSA(H/A)2/3

Donde:

DEH es la Dosis Equivalente para Humanos en mg/díaDSA es la dosis suministrada en el estudio experimental con animales, expresada en las mismas unidades. H es la masa corporal del hombre y A es la masa corporal del animal, ambas expresadas en las mismas unidades.

Para dosis experimentales expresadas en mg/(Kg.día), la DEH se calcula multiplicando la dosis con animales por la relación de peso de hombre a animal elevada a la potencia 1/3.

DEH = DSA(H/A)1/3

Donde

DEH , DSA, A y H tienen el mismo significado que en la ecuación anterior pero están expresadas en mg/Kg.día.

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