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Alberto Gmez Esteban

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Tema 3. Inmunoglobulinas

Introduccin

Las inmunoglobulinas o anticuerpos son protenas fabricadas por el sistema inmune ypresentes en gran cantidad de fluidos corporales, entre ellos la sangre. Son muyimportantes por su abundancia y eficacia y por ello son la protena ms fabricada por el

sistema inmune. En sangre son la segunda protena mayoritaria tras la albmina heptica.

Las inmunoglobulinas fueron descubiertas por Paul Ehrlich. Descubri que si se verta un

cultivo bacteriano sobre suero fresco animal a 37 C, las bacterias al cabo de poco

tiempo se lisaban y moran, pero si en vez de suero recin extrado se utilizaba suero

calentado a 56 C, las bacterias se aglutinaban pero no moran.

Ehrlich imagin que las bacterias tenan una especie de rugosidades en su membrana

que los anticuerpos reconocan de forma especfica ajustando como una llave a su

cerradura.

Estructura de las inmunoglobulinas

La inmunoglobulina tiene forma de Y con dos extremos con los que se une

especficamente a su antgeno. Tiene dos zonas bien diferenciadas:

1. Zona de unin (Fab)

2. Zona efectora (Fc)

Adems, el modelo bsico de inmunoglobulina es un tetrmero formado por:

Cadenas ligeras(2)

Cadenas pesadas(2)

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Al ser cadenas peptdicas estarn codificadas genticamente, y cada una de estas

cadenas tendr un gen especfico. Existe un gen complejo que codifica la cadena pesada

(cromosoma 14) y dos genes que codificarn sendas cadenas ligeras.

La CADENA LIGERA (Light Chain, CL), se encuentra codificada por dos genes, y por lotanto hay dos tipos genricos de cadena ligera:

Cadena kappa () codificada en el cromosoma 22

Cadena lambda () codificada en el cromosoma 2

Una cadena ligera nicamente podr ser o kappa o lambda, nunca ambas.

La CADENA PESADA (Heavy Chain, CH), aunque nicamente se encuentra codificada porun gen, si que encontramos 5 tipos de cadena pesada, que determina el isotipo de la

inmunoglobulina. Cada isotipo se denomina con el nombre de la letra griega de su cadenapesada:

Cadena Inmunoglobulina G (IgG)

Cadena Inmunoglobulina A (IgA)

Cadena Inmunoglobulina M (IgM)

Cadena Inmunoglobulina D (IgD)

Cadena Inmunoglobulina E (IgE)

Lgicamente al igual que ocurre con las cadenas ligeras, una inmunoglobulina slo podr

presentar un tipo de cadena pesada de entre los 5 existentes, esto se denomina

EXCLUSIN ISOTPICA.

Las inmunoglobulinas se organizan en dominios. Los dominios son conjuntos de

aminocidos que se repiten con cierta frecuencia en molculas diferentes y que suelen

tener patrones de plegamiento proteico similares.

*Aclaracin*

El orden de los isotipos de inmunoglobulina no ha sido establecido al azar. Lasinmunoglobulinas estn ordenadas en funcin de su abundancia relativa en elorganismo, que es el siguiente:

IgG > IgA > IgM > IgD > IgE

GAMDE

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Uno de los dominios ms abundantes en la naturaleza es el DOMINIO DEINMUNOGLOBULINA. Las protenas que presentan este dominio son aquellas quepertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, que derivan de molculas deadhesin que en los primeros seres unicelulares sirvieron para unir molculas propias.

Los dominios de inmunoglobulina constan de 110 aminocidos organizados en dos lminas

cada una formada por 3-4 hebras antiparalelas que se estabilizan por uniones

hidrofbicas y un puente disulfuro intracatenario entre una de las hebras de cada lmina.

Estos dominios se repiten en varias ocasiones dentro de cada tipo de cadena:

4-5 repeticiones en la cadena pesada. Uno de ellas variable

2 repeticiones en la cadena ligera. Una constante y una variable

El plegamiento de un dominio inmunoglobulina da lugar a una estructura cilndrica queconfiere gran resistencia a las inmunoglobulinas, y por lo tanto una vida media larga.

Los dominios Ig variables son distintos entre las diferentes inmunoglobulinas delorganismo.

En esta imagen los dominios constantes se han representado en azul y en morado. Los

dominios variables son los verdes y amarillos.

Cada cadena pesada en esta imagen est formada por los dominios azules (3, constantes)

y el verde (1, variable). La cadena ligera en cambio es la que tiene el dominio morado (1,constante) y el dominio amarillo (1, variable).

En la mayora de isotipos hay una parte del anticuerpo que no consiste en dominios, esta

es la REGIN BISAGRA O FLEXIBLE (Fx), formada por unos 10-60 aminocidos queforman hilos que se encargan de conferir flexibilidad a la inmunoglobulina, uniendodos fragmentos pesados (CH1 CH2).

La regin bisagra tiene como funcin proporcionar flexibilidad a la inmunoglobulina para

que con sus dos regiones variables (brazos) pueda unir antgenos que estn a distancias

diferentes.

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Esta regin es la ms dbil de la inmunoglobulina, y por la cual se suelen romper estasmolculas, por lo tanto es la que determinar principalmente la vida media de lasinmunoglobulinas circulantes.

La regin bisagra separa dos fragmentos proteicos que tienen distinta funcin.Cuando se corta una inmunoglobulina con una determinada proteasa (pepsina, papana),

distinguiremos que quedan separados dos fragmentos concretos.

Fab (Ant igen Binding Fragment). Es el brazo de reconocimiento de antgenoque contiene las dos regiones variables de cada anticuerpo y dos regiones

constantes.

Fc (Crystal l izable Fragment). Es el brazo comn en cada isotipo deinmunoglobulina, y es el efectorque determina la funcin de la inmunoglobulina.

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Especificidad de las inmunoglobulinas

Segn Ehrlich cada inmunoglobulina era como dos manos que agarran algo (al antgeno).

Segn la disposicin espacial que tuvieran esas manos, tendran capacidad para

reconocer a uno u otro antgeno.

Las manos de Ehrlich son protenas que confieren a cada anticuerpo monoclonal

(procedente de un linaje de linfocitos B) la capacidad de reconocer un solo antgeno

especfico.

Las manos de Ehrlich corresponderan a las regiones variables, cuya variabilidad no esuniforme, sino que dentro de cada regin variable de inmunoglobulinas existen tres

segmentos cortos no contiguos en su secuencia que se denominan REGIONESHIPERVARIABLES.

Las regiones hipervariables (CDRs) se corresponden con tres bucles aminoaclicos quesobresalen y se unen a las hebras de las regiones variables. Las secuenciasflanqueantes a las regiones CRD se denominan FRs (frame regions) y permiten elplegamiento de las secuencias hipervariables a pesar de esta variabilidad.

En esta imagen aparecen las CDRs (CDR1, CDR2 y CDR3) en colores, y las regiones FR en blanco

Variabilidad gentica de las inmunoglobulinas

Cada organismo tiene capacidad aproximadamente de reconocer 109

antgenos distintos

de forma especfica mediante sus anticuerpos.

En este modelo existe una paradoja, y es que si cada cadena peptdica se encuentra

codificada por un gen Acaso existen 109

genes que codifiquen para distintos dominios

variables de inmunoglobulina? La respuesta es que no, ya que de hecho existen

nicamente 30.000 genes, de forma que Cmo obtenemos tal variabilidad?

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Los genes que codifican para las inmunoglobulinas son nicamente tres:

Cadena pesada (CR 14)

Cadena ligera (CR 2)

Cadena ligera (CR 22)

Dentro de cada uno de los genes de cadenas tanto ligeras como pesadas existen distintos

genes o segmentos gnicos que codifican para las regiones variables (VL y VH) yconstantes (C).

En el locus de la cadena pesada adems de la regin variable (que es nica) encontramos

los genes constantes de los diferentes isotipos de inmunoglobulina los cuales se disponen

de forma secuencial.

En cada gen de las cadenas ligeras o pesadas cada dominio constante est codificado por

un exn, mientras que los dominios variables estn codificados por dos (VL) o tres (VH)segmentos gnicos:

Cadena variable ligera (VL). Consta de dos segmentos gnicos

Variable(V)

Join ing(J)

Cadena variable pesada (VH). Consta de tres segmentos gnicos

Variable(V)

Join ing(J)

Diversidad(D)

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Existen numerosas versiones de estos segmentos gnicos y cada linfocito B expresarde forma aleatoria cualquiera de las versiones disponibles que codifican para cada regin

variable.

Los segmentos V codifican para la mayor parte del dominio variable de lasinmunoglobulinas incluidas las regiones hipervariables primera y segunda. La terceraregin hipervariable est determinada por la unin de los segmentos V, D y J.

La existencia de mltiples versiones de los distintos segmentos gnicos que sereordenan de forma aleatoria es el principal responsable de la enorme variabilidad delrepertorio de inmunoglobulinas.

Recombinacin somtica

Los segmentos gnicos que codifican las regiones variables se encuentran muy separados

en el genoma de todas las clulas a excepcin de los linfocitos B. Estas clulas durante su

desarrollo yuxtaponen sus segmentos VDJ en lo que se RECOMBINACIN SOMTICAque implica corte y empalme de segmentos de DNA.

La cadena ligera est formada por la combinacin de un segmento V y un segmento J,

adems de una regin constante que est codificada por un solo segmento C. Debido a

esto, existen este posible nmero de recombinaciones:

Cadena 40 (V) 5 (J) 1 (C) = 200 posibles combinaciones

Cadena 30 (V) 3 (J) 1 (C) = 270? posibles recombinaciones

Debido a la existencia de mltiples versiones de cada uno de los segmentos, existe un

enorme repertorio combinacin de posibilidades, para dar lugar a un enorme nmero deregiones variables.

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Las cadenas pesadas tambin sufren reordenamiento durante la maduracin de la clulaB.

1. Se aproximan los segmentos D y J

2. La regin V recombina con el segmento DJ reordenado, generndose unacombinacin VDJ

La diversidad de cadenas pesadas por la combinacin al azar de segmentos VDJ es

superior a 9000. Dado que existe la combinacin de cualquiera de las cadenas ligeras con

cualquiera de las cadenas pesadas, este mecanismo podra generar 4106inmunoglobulinas distintas.

La recombinacin somtica se realiza gracias a unas enzimas denominadas

recombinasas que aproximan los diferentes segmentos formando un bucle desapareadode DNA que es escindido y posteriormente se empalman los segmentos. Esto se denomina

LOOPING OUT o eliminacin de los fragmentos sobrantes.

La recombinacin de segmentos V, D, J est dirigida por secuencias conservadas queflanquean estos segmentos gnicos y se denominan SEALES DE RECOMBINACIN. Lalongitud de las regiones espaciadoras desempea un papel importante para que la

recombinacin se produzca de forma ordenada (VDJ).

Los pseudogenes generan mucha diversidad debido a que son capaces de intercalarseen la secuencia codificante:

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Las clulas B y las clulas C que generan diversidad de receptores antignicos son

maquinas de mutar para crear combinaciones de genes. Esto debe estar enormemente

controlado para no generar tumores.

Si mutan los genes de control del ciclo celularaparece el CNCER. Esto suele ocurriren tumores mieloides y leucemias debido a defectos gnicos en las recombinasas. Estopuede generar tumores en los nios y no es posible un autotransplante de mdula ya que

no eliminara la causa subyacente, que es la mutacin de la recombinasa. En este caso

sera necesario el trasplante de mdula de otro individuo.

Isotipos de inmunoglobulina

Como ya hemos dicho, existen 5 isotipos de inmunoglobulina, recordemos que eran los

siguientes:

Cadena Inmunoglobulina G (IgG)

Cadena Inmunoglobulina A (IgA)

Cadena Inmunoglobulina M (IgM)

Cadena Inmunoglobulina D (IgD)

Cadena Inmunoglobulina E (IgE)

Todos estos isotipos se diferenciaban en su cadena pesada, ya que podan presentarindistintamente como cadena ligera.

La IgE y la IgM tienen adems un dominio constante adicional en sus cadenas pesadas.

La IgA y la IgM tienden a formar polmeros, valindose para ello de su cadena J(joining). Todas las Ig que se presenten en forma polimrica debern presentar cadena J.

IgA. Dmeros

IgM. Pentmeros

Durante la respuesta inmune primaria (primer contacto con el antgeno) va a actuarmayoritariamente la inmunoglobulina M (baja afinidad por el antgeno)

En sucesivas respuestas inmunes (respuesta inmune secundaria) ser mucho msnumerosa la inmunoglobulina G, de alta afinidad por su antgeno.

Con respecto a los RECEPTORES BcR (recordemos que eran inmunoglobulinaspresentes en la membrana de las clulas B con un dominio transmembrana que servan

para identificar antgenos) encontramos que el linfocito B en sus primeras fases

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nicamente fabrica IgM, y posteriormente segn va madurando comienza a presentar IgD

de forma minoritaria.

Con respecto a las inmunoglobulinas de secrecin, un linfocito B siempre comienzagenerando IgM y acto seguido en su maduracin puede cambiar el isotipo de suinmunoglobulina. Mayoritariamente cambia a IgG, pero admite cualquiera de las otrasposibilidades.

Una vez se produce el cambio de isotipo de inmunoglobulina ste es irreversible, debidoa que implica un reordenamiento y eliminacin del fragmento gnico que codificabapara el isotipo anterior, de forma que cuando ste se pierde, no se puede recuperar.

La diferenciacin del isotipo de inmunoglobulina viene mediada por citoquinas, tal ycomo se estudiar en la unidad 9.

Mecanismo de accin

Existen 4 mecanismos bsicos:

1. Neutralizacin. El anticuerpo se une a un virus, veneno, etc Y lo inutiliza. Lainmunoglobulina neutralizadora por excelencia es la IgA

La neutralizacin es la nica forma que tiene el organismo de deshacerse devenenos, unindose a su zona activa y causando su prdida de funcionalidad.

En esto se basan los su eros an tio fdi co s(contra el veneno de serpiente). Muchos de

ellos tienen dominios proteicos que se unen a receptores en endotelio o sistema

nervioso causando dao, y si se inutilizan estos dominios, el veneno generalmente

pierde su eficacia.

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2. Opsonizacin. El anticuerpo se une al microorganismo patgeno, que no pierdeeficacia, pero es fcilmente reconocido por leucocitos que puedan fagocitarlo.

3. Activacin del complemento. El sistema de complemento es una serie de protenasplasmticas que son capaces de realizar funciones de inmunidad natural como lisar

paredes bacterianas. Las acciones del complemento sern estudiadas en el tema 5.

Estas protenas del complemento muchas veces se activan por induccin deanticuerpos unidos a antgenos microbianos.

4. Citotoxicidad mediada por anticuerpos. La llevan a cabo dos tipos de clulas:

Linfoc i tos NK. Cuando ven una clula con IgG en su superficie, la destruyen deforma automtica mediante la induccin a la apoptosis

Eosinf i los. Cuando ven una clula o alrgeno con IgE adherida, liberan susgrnulos con molculas citotxicas.

Esto es til fisiolgicamente para la lucha contra parsitos, pero esta actuacin

tambin es la base de la alergia si los grnulos se liberan contra partculas inocuas.

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Uniones antgeno-anticuerpo

La unin Ag-Ac se lleva a cabo mediante la zona Fab del anticuerpo, mientras que laregin Fc es la regin efectora (se une al complemento, es reconocida por macrfagos,etc).

Antes de seguir es preciso revisar una serie de caractersticas sobre los ANTGENOS:

Inmunogenicidad. Es la propiedad que tiene una molcula de inducir unarespuesta inmune detectable (humoral o celular). A estas sustancias se les llamainmungenos.

Antigenicidad. Caracterstica que tiene una molcula de combinarseespecficamente con anticuerpos o receptores de la clula T (TcR). En general,casi todos son inmungenos.

Antgeno e inmungenos. Todos los inmungenos son tambin antgenos perono todos los antgenos son capaces de despertar la respuesta inmune.

Haptenos. Son los antgenos que NO SON INMUNGENOS por s mismos, noobstante pueden llegar a serlo si se asocian con otra molcula carrier proteica.

Suelen tener peso molecular bajo, y muchos son drogas y antibiticos.

Epitopo. Es la parte concreta de un antgeno que se combina con unanticuerpo especfico o un receptor de la clula T. Hace aos se les llamabadeterminantes antignicos.

Las uniones antgeno-anticuerpo se llevan a cabo mediante enlaces qumicos dbiles (nocovalente/inico), y ser reversible.

Para que se lleven a cabo estas uniones las condiciones del medio deben ser muyconcretas en cuanto a pH (7.2-7.4) y temperatura. Por ello en situaciones como unabsceso, las inmunoglobulinas que pudiera haber no estaran unidas a sus antgenos,

debido al pH cido y a la alta cantidad de restos celulares lipdicos que alteran las fuerzas

de unin.

Los enlaces qumicos que actan sern los siguientes:

1. Fuer zas elect rostticas

2. Puentes de hidrgeno

3. Fuerzas de Van der Waals

4. Fuerzas h idro fbicas(tendencia a empaquetarse para evitar el contacto con el

agua)

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Los inmungenos pueden ser buenos o malos:

Buenos inmungenos. Los ms potentes son macromolculas (>100 kD) comoprotenas o glicoprotenas.

Tambin son inmungenos, pero menos potentes, polisacridos, pptidossintticos, y otros polmeros sintticos.

Malos inmungenos. Protenas de menos de 1 kD

Los cidos nucleicos puros o los lpidos no son inmungenos pero los anticuerpos

que reaccionan con ellos puede ser inducidos por la inmunizacin con

nucleoprotenas o lipoprotenas (se comportaran como haptenos).

Afinidad

La afinidad de un anticuerpo por su antgeno es la fuerza con la que se une un antgeno asu anticuerpo, y esta a su vez depende de que haya el mximo posible de fuerzas

atractivas y el mnimo de fuerzas repulsivas, es decir, que el antgeno encaje bien con su

anticuerpo.

Se define por la CONSTANTE DE DISOCIACIN (kD), esta constante especifica laconcentracin a la cual debe estar el antgeno para que la mitad de los anticuerpos del

medio se unan a l (10-710

-11).

Lgicamente cuanto mayor sea la afinidad del anticuerpo por su antgeno, menor cantidad

de antgeno necesitaremos para conseguir que secuestre la mitad de los anticuerpos de

una solucin.

Avidez

Se trata de un concepto que une la afinidad de un anticuerpo por su antgeno y la valencia

del anticuerpo.

La VALENCIA de un anticuerpo es el nmero de sitios de unin a antgenos que tiene

ste. Los anticuerpos ms numerosos del organismo (IgA, IgG) tienen dos valencias.

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Este concepto es importante para determinar la eficacia de un anticuerpo, ya que unanticuerpo con baja afinidad, pero muchas valencias (IgM) puede tener la misma eficacia

que un anticuerpo con mayor afinidad, pero menos valencias.

Descripcin de los isotipos

Inmunoglobulina M (IgM)

Consiste en el 5-10% de las inmunoglobulinas sricas, y el 7-8% de las inmunoglobulinas

de la sangre.

Se trata de un pentmero que al ser tan grande, tiene dificultades para difundir fuera de lasangre. Tampoco puede pasar la barrera placentaria.

Tiene una forma muy particular que favorece su unin al sistema de complemento, dehecho, es la inmunoglobulina que mejor fija el complemento, aunque no sirve como

opsonina directa.

Es la inmunoglobulina de la respuesta inmune primaria por excelencia, es decir, es la

primera inmunoglobulina que se sintetiza tras una infeccin.

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Inmunoglobulina G (IgG)

Es el isotipo ms abundante en suero (80%). Existen 4 subtipos de IgG, que en orden deabundancia en el suero son:

1. IgG1

2. IgG2. Es importante para fijar polisacridos

3. IgG3. Su funcin principal es la fijacin del complemento, pero tiene una vidamedia relativamente corta (1 semana, frente a los 23-24 das del resto de IgG).

Se diferencian de las dems en la longitud de la regin bisagra, que es ms largay por ello al ser la regin ms frgil de la Ig, causa su menor vida media.

4. IgG4. Es muy similar a una IgE, ya que puede fijarse a parsitos y alrgenos, yadems no tiene capacidad de activar el complemento. No es importante debido a

que personas que carecen de IgG4 no refieren ningn sntoma.

Las inmunoglobulinas G son capaces de cruzar la placenta y adems, salvo la IgG4, soncapaces de activar al complemento con eficacia y de realizar funciones deopsonizacin de patgenos

Inmunoglobulina A (IgA)

Es una inmunoglobulina preventiva que se encuentra de forma mayoritaria en lasmucosas para evitar que penetren patgenos al organismo. En sangre puede encontrarseformando monmeros o dmeros.

Es la inmunoglobulina por excelencia en las secreciones (saliva, lgrimas, leche

materna). En las secreciones siempre se encuentra formando dmeros gracias a sucadena J

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En entre el suero y las mucosas hay una membrana epitelial rodeada por una membrana

basal, que deben superar las IgA para ser secretadas, de forma que las membranas

basales presentan el receptor p ara pol i- Igcon gran afinidad para la cadena J.

Una vez se introduce la IgA dimrica se internaliza mediante pinocitosis y se desplazapor la clula hasta ser vertida a la mucosa. Parte del receptor queda en la clula y se

recicla mientras que la otra parte queda unida a la IgA en lo que se conoce como

COMPONENTE SECRETOR o componente unido a la IgA.

La propia IgA es producida por clulas plasmticas

El componente secretor es un fragmento del receptor, sintetizado por el epitelio de la

mucosa.

El componente secretor sirve en las secreciones para proteger a la IgA de las

proteasas intestinales.

La IgA no activa al complemento ni tiene capacidad de opsonizacin, lo que hace es

bloquear antgenos, y gracias a que es tetravalente forma grandes complejosantgeno-anticuerpo que son fcilmente eliminadas en el moco.

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Inmunoglobulina E (IgE)

Fisiolgicamente se encarga de luchar contra parsitos, pero en situaciones patolgicaspuede fijaralrgenos no peligrosos y desencadenar una reaccin alrgica.

No es capaz de activar el complemento, sino que su principal funcin es la de activar lacitotoxicidad mediada por anticuerpos. Se une a receptores de membrana de basfilosy mastocitos mediante su fragmento Fc.

Se diferencia del resto de inmunoglobulinas en que su cadena pesada tiene 5 dominiosde Ig en vez de los 4 habituales, lo que hace que sea algo ms grande.

Inmunoglobulina D (IgD)

Solo se conoce su papel como receptor en la membrana de los linfocitos B (BcR), en lacual como decamos se encuentra de forma minoritaria junto a IgM.

Tambin la encontramos libre en plasma a baja concentracin, aunque desconocemossu funcin biolgica en este medio.

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Evolucin de los isotipos de Ig en el primer ao de vida

En el embrin predominan las inmunoglobulinas de la madre, los cuales comienzan apasar desde la placenta hasta el torrente sanguneo desde el 3er mes de gestacin. Este

aporte materno de inmunoglobulinas se va reduciendo gradualmente a medida que avanzael embarazo.

La primera inmunoglobulina que comienza a fabricar el embrin es IgM, en un momentodel embarazo prximo a la fabricacin de surfactante pulmonar, en torno al 6 mes dedesarrollo.

La IgG comienza a fabricarse a partir del nacimiento.

A partir del 2 mes tras el nacimiento comienzan a sintetizarse IgA, cuya concentracin

aumenta de forma lenta y gradual, ya que es preventiva y protege los epitelios. En unprincipio habr bastante poca cantidad.

Los nios menores de 1 ao tienen mal protegidos sus epitelios debido a la escasez de

IgA, y por ello sufren constantes infecciones como faringitis, sinusitis, diarreas, etc

Al llegar al ao de edad, el nivel de inmunoglobulinas en sangre es aproximadamente del70% de las que tendr de adulto.

Entre el momento del parto y el ao de edad hay un bache, que es la

hipo gammaglob ul inemia transitor ia de la infancia.

En algunos nios esta etapa se prolonga ms de lo normal, y pueden estar hasta los 5

aos sufriendo infecciones constantes debido al retraso en la maduracin de su sistema

inmune.

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Tipos de respuestas de anticuerpos

Las respuestas de las clulas B en cuanto a la liberacin de anticuerpos puede ser de dos

tipos.

1. Dependiente de linfocitos T. Es la mayoritaria y genera memoria inmunolgica.

El mecanismo consiste en que el linfocito Bal captar el antgeno pide permiso(realiza una sinapsis inmunitaria) con el linfocito T colaborador(linfocito TH cuyomecanismo de accin estudiaremos en unidades siguientes).

El linfocito TH al reconocer ese antgeno como ajeno libera citoquinas que permitenla proliferacin clonal del linfocito B, su diferenciacin y el cambio de isotipode su inmunoglobulina presentador de antgenos y con ello la fabricacin masiva de

inmunoglobulinas contra un determinado antgeno.

La inmunoglobulina que comienza a fabricarse siempre es la IgM, pero luegomediante interacciones con citoquinas este isotipo puede variara IgG, IgA o IgE.

Esta respuesta genera clulas B clonales de memoria. Como decamos en larespuesta primaria predominan las IgM pero en respuestas siguientes el isotipo ha

cambiado mayoritariamente a IgG.

Esta respuesta adems genera mejoras de la afinidad, cuyo mecanismoestudiaremos a continuacin.

*Concepto*

Las gamma ()-globulinas e inmunoglobulinas no son lo mismo.

Si tomamos una porcin de suero sin fibringeno y separamos sus protenas por cargaelctrica observamos un conjunto de protenas aninicas y un conjunto de protenas

catinicas.

Las -globulinas son el conjunto de protenas catinicas (con carga positiva), entre lascuales la mayoritaria es la albmina. Muchas inmunoglobulinas son -globulinas, peroesto no siempre es as, ya que la pertenencia a este grupo nicamente depende de la

secuencia de aminocidos, y de la carga de los mismos.

La mayora de inmunoglobulinas tienen carga positiva y son -globulinas, pero porejemplo la IgM suele tener carga negativa, perteneciendo al grupo de las -globul inas.

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2. Independiente de linfocitos T. Es minoritaria y no requiere de cooperacinlinfocitos B-T.

Es una respuesta que se realiza contra antgenos que con total seguridad no son

humanos, como por ejemplo molculas especficas microbianas.

El linfocito B tiene receptores para patrones microbianos que le dan la sealdirecta para proliferar y generar inmunoglobulinas.

Las inmunoglobulinas independientes de activacin T casi nunca cambian deisotipo: siempre son IgM o bien IgG2.

Esta respuesta casi nunca genera memoria inmune y adems lasinmunoglobulinas son de baja afinidad ya que no se produce maduracin de laafinidad.

Sinapsis inmunitaria: Anticuerpos dependientes de clulas T

El linfocito T se adhiere al linfocito B y generan una sinapsis inmunitaria.

La sinapsis inmunitaria se da como comunicacin entre dos clulas del sistemainmune, en este caso linfocitos B-T, y se realiza entre una molcula de presentacin deantgenos (molcula HLA) y una molcula capaz de leer antgenos (receptor antignico de

clulas B).

Hay molculas de adhesin que estabilizan la unin, y en el transcurso de la sinapsis, ydependiendo del antgeno presentado, se liberan una serie de citoquinas que favorecenla diferenciacin del linfocito B y su proliferacin clonal, as como el cambio de isotipode inmunoglobulina.

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Si no existe sinapsis inmunitaria no hay posibilidad de que haya memoria inmune.

Maduracin de la afinidad

Cuando una clula B se enfrenta por primera vez al antgeno que reconoce fabrica un

anticuerpo con una cierta afinidad X por su antgeno. A medida que progresa larespuesta inmune esta afinidad va aumentando, es decir, la fuerza con la que se une elantgeno al anticuerpo cada vez es mayor.

Este mecanismo da explicacin a porque las vacunas tienen dosis de recuerdo. El fin de

estas vacunaciones posteriores va encaminado a exponer al cuerpo el antgeno en varias

ocasiones para conseguir una afinidad cada vez mayor que proporcione una proteccin

ptima contra la enfermedad.

El mecanismo general de actuacin es la hipermutacin somtica que estudibamos enla generacin del repertorio de variabilidad. Las regiones VDJ presentan una alta tasa de

mutacin espontnea que producen alteraciones en la afinidad, a mejoro a peor.

En los rganos linfoides secundarios (centro germinal del folculo linfoide) se seleccionapositivamente a aquellos linfocitos B con mayor afinidad por el antgeno y se destruyenlas mutaciones hacia menor afinidad.

Este proceso se puede llevar a cabo indefinidamente hasta conseguir la mayor afinidadposible de un anticuerpo con su antgeno, y lgicamente la afinidad mejorar ms cuanto

mayor sea la exposicin al antgeno sensibilizador.

Esta maduracin de la afinidad es ms frecuente en IgG que en IgM y mejora con eltiempo tras la inmunizacin, as como con el nmero de inmunizaciones.

7/27/2019 T3. INMUNOGLOBULINAS

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Alberto Gmez Esteban

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Anticuerpos naturales

Los anticuerpos naturales son aquellos que poseen todos los individuos de una especie y

NO requieren inmunizacin previa con su antgeno.

Normalmente las inmunoglobulinas naturales son de tipo IgM ( IgG2). Son producidospor un tipo especial de linfocitos B (B1) que no requieren colaboracin con linfocitos TH(respuesta de anticuerpos T-independiente).

Ejemplos de anticuerpos naturales son los siguientes:

Anti-cndida

Anti-antiisohemaglutininas AB0

Anti-antgenos animales