Sndromes de talasemia

Los sndromes de talasemia componen un grupo heterogneo de trastornos causados por mutaciones hereditarias que disminuyen la sntesis de hemoglobina en el adulto, HbA ( 2 2 ) .

Las dos cadenas de la HbA son codificadas por un par idntico de genes de -globina en el cromosoma 16, mientras que las dos cadenas _ son codifi cadas por un nico gen de -globina en el cromosoma 11. La -talasemia se debe a la sntesis defi ciente de las cadenas , mientras que la -talasemia se debe a la sntesis defi ciente de las cadenas . Las consecuencias hematolgicas del descenso de la sntesis de una cadena de globina se deben no slo a la defi ciencia de la hemoglobina, sino tambin al exceso relativo de la otra cadena de globina, en particular en la -talasemia.

Aunque comentaremos los sndromes de talasemia junto con otras formas hereditarias de anemia asociada a hemlisis, es importante reconocer que los defectos de la sntesis de globina que subyacen en esos trastornos tambin alteran la produccin de eritrocitos y contribuyen a la patogenia de esos trastornos.

-talasemias

Las -talasemias se deben a mutaciones que disminuyen la sntesis de las cadenas de -globina. La intensidad del cuadro clnico vara debido a la heterogeneidad de las mutaciones causantes. Comenzaremos nuestro comentario con las lesiones moleculares de la - talasemia y despus relacionaremos las variantes clnicas con los defectos moleculares subyacentes.

Patogenia molecular.

Las mutaciones causantes se pueden englobar en dos categoras: mutaciones 0 , asociadas a la ausencia de la sntesis de la -globina, y mutaciones + , que se caracterizan por el descenso de la sntesis de -globina (pero an detectable).

El secuenciado de los genes de la -talasemia ha demostrado la existencia de ms de 100 mutaciones causantes diferentes, principalmente mutaciones puntuales. Los detalles de esas mutaciones y sus efectos se encuentran en los textos especializados.

. Algunas de esas mutaciones destruyen las uniones de corte normal del ARN e impiden por completo la produccin del ARNm normal de la - globina, dando lugar a la 0 -talasemia.

Otras mutaciones crean un punto ectpico de corte dentro de un intrn. Al mantenerse las secuencias fl anqueantes normales en la zona de corte, se producen cortes y empalmes normales y anormales, y aparece algo de ARNm de -globina normal, con lo que se produce una + -talasemia.

Mutaciones de la regin promotora. Estas mutaciones reducen la transcripcin en un 75-80%. Se sintetiza algo de -globina normal, por lo que estas mutaciones se asocian a la + -talasemia.

Mutaciones en la terminacin de la cadena. Son la causa ms frecuente de la 0 -talasemia. En esta categora se incluyen dos subtipos de mutaciones. El tipo ms frecuente da lugar a un nuevo codn de parada dentro de un exn y el segundo introduce pequeas inserciones o deleciones que desplazan los marcos de lectura del ARNm

Ambas mutaciones bloquean la traduccin y previenen la sntesis de cualquier _ -globina funcional. La alteracin de la sntesis de la _ -globina da lugar a anemia por dos mecanismos

El dficit de la sntesis de HbA produce la infrahemoglobinizacin hipocrmica, eritrocitos microcticos con capacidad de transporte de oxgeno por debajo de lo normal. An ms importante es la reduccin de la supervivencia de los eritrocitos y sus precursores, que es consecuencia del desequilibrio de la sntesis de las globinas y . Las cadenas sin pareja precipitan dentro de los precursores eritrocitarios, formando inclusiones insolubles.

Esas inclusiones causan varios efectos no deseados, pero el dao de la membrana es la causa ltima de la mayor parte de las patologas de los eritrocitos. Muchos precursores de los eritrocitos sucumben al dao de la membrana y sufren apoptosis. En la -talasemia grave se estima que el 70-85% de los precursores eritrocitarios sufren este destino, lo que desemboca en una eritropoyesis inefi caz. Los eritrocitos que se liberan desde la mdula tambin son portadores de inclusiones y daos en la membrana, y son propensos a sufrir el secuestro esplnico y hemlisis extravascular.

En la -talasemia grave, la eritropoyesis inefi caz crea otros problemas aadidos. El estmulo eritropoytico en la anemia descompensada grave provoca la hiperplasia eritroide masiva en la mdula y una hematopoyesis extramedular extensa. La masa de precursores de los eritrocitos erosiona la corteza sea al aumentar de tamao, altera el crecimiento seo y produce anomalas en el esqueleto.

La hematopoyesis extramedular afecta al hgado, bazo y ganglios linfticos, y en casos extremos produce masas extraseas en trax, abdomen y pelvis. Los progenitores eritroides metablicamente activos roban los nutrientes de otros tejidos que ya sufren la carencia de oxgeno, apareciendo una caquexia grave en los pacientes no tratados.

Otra complicacin grave de la eritropoyesis inefi caz es el exceso de la absorcin del hierro de la dieta. La eritropoyesis inefi caz suprime los niveles circulantes de hepcidina, un regulador negativo que resulta esencial para la absorcin de hierro. Los niveles bajos de hepcidina y la carga de hierro que suponen las transfusiones de sangre repetidas conducen, inevitablemente, a una sobrecarga grave de hierro a menos que se tomen medidas preventivas. Como consecuencia, es frecuente encontrar lesiones secundarias de los rganos parenquimatosos, en particular el hgado cargado de hierro, y a veces induce hemocromatosis secundaria

-talasemia mayor. La -talasemia mayor ms frecuente en los pases mediterrneos, parte de frica y sudeste asitico. La anemia se manifi esta entre 6 y 9 meses despus del parto, cuando la sntesis de hemoglobina cambia de HbF a HbA. En los pacientes no trasfundidos, las concentraciones de hemoglobina son de 3-6 g/dl. La principal hemoglobina eritrocitaria es HbF, y est muy elevada. Los niveles de HbA 2 son altos en ocasiones, pero ms a menudo son normales o bajos La evolucin clnica de la talasemia mayor es breve, a menos que se administren transfusiones de sangre.

Los nios no tratados presentan retraso del crecimiento y fallecen a una edad temprana por los efectos de la anemia. En los casos que sobreviven lo sufi ciente, los pmulos y otras prominencias seas estn aumentados de tamao y distorsionados. Normalmente, se detecta hepatoesplenomegalia debida a la hematopoyesis extramedular.

Aunque las transfusiones de sangre mejoran la anemia y suprimen las complicaciones relacionadas con el exceso de eritropoyesis, tambin provocan complicaciones por s solas. La enfermedad cardaca, que es consecuencia de la sobrecarga de hierro progresiva y de la hemocromatosis secundaria, es una importante causa de muerte, en particular en los pacientes que reciben muchas transfusiones por lo que deben recibir quelantes de hierro para prevenir o reducir esta complicacin. El trasplante de mdula sea es el nico tratamiento que ofrece la curacin, y se utiliza cada vez ms. El diagnstico prenatal es posible mediante el anlisis molecular del ADN.

-talasemia menor. La -talasemia menor es mucho ms frecuente que la -talasemia mayor y, comprensiblemente, afecta a los mismos grupos tnicos. La mayora de los pacientes son portadores heterocigotos de un alelo + o 0 . Normalmente estn asintomticos. La anemia, cuando aparece, es leve. El frotis de sangre perifrica muestra tpicamente algunas anomalas en los eritrocitos, con hipocroma, microcitosis, punteado basfi lo y clulas diana. En la mdula sea se ve hiperplasia eritroide. La electroforesis de la hemoglobina demuestra el incremento de la HbA2 hasta el 4-8% de la hemoglobina total (normal, 2,5 0,3%), que refl eja la elevada relacin entre la sntesis de las cadenas y . Las concentraciones de HbF son normales o ligeramente elevadas en ocasiones. El reconocimiento del rasgo de -talasemia es importante por dos motivos: la diferenciacin de la anemia hipocrmica microctica de la deficiencia de hierro y el consejo gentico. La deficiencia de hierro se puede excluir normalmente a travs de la medicin del hierro srico, capacidad total de captacin de hierro y ferritina srica (como se describe ms adelante en la anemia ferropnica). El incremento de la HbA 2 es til para el diagnstico, en particular en sujetos (como en mujeres en edad frtil) que tienen riesgo de rasgo de -talasemia y defi ciencia de hierro..

- talasemias Las a -talasemias se deben a deleciones hereditarias que dan lugar a una menor sntesis o ausencia de cadenas de -globina. Normalmente, hay cuatro genes de -globina y la intensidad de la -talasemia depende de cuntos genes de _ -globina estn afectados. Al igual que en las -talasemias, la anemia deriva de la ausencia de una hemoglobina adecuada y de los efectos del exceso de cadenas no no emparejadas , cuyos tipos varan en las distintas edades. En los recin nacidos con -talasemia, el exceso de las cadenas de -globina forman tetrmeros 4 conocidos como hemoglobina Bart, mientras que en nios mayores y adultos el exceso de las cadenas de -globina forma tetrmeros 4 conocidos como HbH. Varias lesiones moleculares dan lugar a la -talasemia, pero la delecin gnica es la causa ms frecuente de reduccin de la cadena

Sndromes clnicos. Los sndromes clnicos estn determinados y clasifi cados por el nmero de genes de -globina delecionados. Cada uno de los cuatro genes de -globina contribuye normalmente al 25% de las cadenas totales de -globina. Los sndromes de -talasemia derivan de combinaciones de deleciones qque se haya delecionado..

Rasgo de -talasemia. Se debe a la delecin de dos genes de -globina de un nico cromosoma ( / _ /) o a la delecin de un gen de -globina de cada uno de los dos cromosomas ( / /) El primer genotipo es ms frecuente en poblaciones asiticas, y el segundo, en regiones de frica. Ambos genotipos producen defi ciencias cuantitativas similares de -globina y son clnicamente idnticos, pero tienen implicaciones diferentes para los hijos de los sujetos afectados, que tienen un riesgo de presentar -talasemia clnicamente signifi cativa (enfermedad HbH o eritroblastosis fetal) slo si al menos un padre tiene el haplotipo /. En consecuencia, la -talasemia sintomtica es relativamente frecuente en poblaciones asiticas y rara en negros africanos. El cuadro clnico del rasgo de -talasemia es idntico al descrito para la -talasemia menor, es decir, eritrocitos pequeos (microcitosis), anemia mnima o ninguna y ausencia de signos fsicos anormales. Las concentraciones de HbA 2 son normales o bajas.

Enfermedad de la hemoglobina H. Se debe a la delecin de tres genes de -globina. Como ya hemos comentado, la enfermedad por HbH es ms frecuente en poblaciones asiticas. Al disponer de slo un gen de -globina normal, la sntesis de las cadenas est muy reducida y se forman los tetrmeros de _ -globina, denominada HbH. La HbH tiene una afi nidad extremadamente alta por el oxgeno y, en consecuencia, no es til para el aporte de oxgeno, provocando hipoxia tisular desproporcionada en relacin con el nivel de hemoglobina. Adems, la HbH es propensa a la oxidacin, tras lo que precipita y forma inclusiones intracelulares que favorecen el secuestro y fagocitosis de los eritrocitos en el bazo. El resultado es una anemia moderadamente intensa que se parece a la -talasemia intermedia.

Eritroblastosis fetal. Esta forma ms grave de -talasemia se debe a la delecin de los cuatro genes de -globina. En el feto, el exceso de las cadenas de _ -globina forma tetrmeros (hemoglobinas de Bart) que tienen una afi nidad tan alta por el oxgeno que liberan poco hacia los tejidos. Los signos del sufrimiento fetal son evidentes en el tercer trimestre de la gestacin. En el pasado, la anoxia tisular grave provocaba la muerte intratero o poco despus del parto El trasplante de mdula sea puede ser curativoue eliminan uno de los cuatro genes de -globina. No resulta sorprendente que la intensidad del sndrome clnico sea proporcional al nmero de genes de -globina

Hemoglobinuria paroxstica nocturnaLa hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es una enfermedad que se produce como consecuencia de mutaciones adquiridas en el gen del grupo A de complementacin del fosfatidilinositol glucano (PIGA), una enzima que es esencial para la sntesis de ciertas protenas celulares de superficie. La mayora dispone de una regin hidrofbica que abarca el grosor de la membrana celular y se conocen como protenas de transmembrana. Las otras estn unidas a la membrana celular a travs de un enlace covalente con un fosfolpido especializado denominado glucosilfosfatidilinositol (GPI). En la HPN, esas protenas unidas al GPI En consecuencia, una sola mutacin adquirida en el gen activo PIGA de cualquier clula dada es sufi ciente para producir un estado de defi ciencia.

Debido a que las mutaciones causantes se presentan en una clula germinativa hematopoytica, toda su progenie clonal (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) son defi cientes en las protenas ligadas al GPI. Un clon mutante coexiste con la progenie de las clulas germinativas normales que no presentan un PIGA defi ciente Se ha propuesto que esas clulas incrementan su nmero (produciendo, por lo tanto, una HPN clnicamente evidente) slo en casos aislados en los que se presenta una ventaja selectiva, como en caso de reacciones autoinmunitarias frente a los antgenos ligados al GPI. 12

Esta situacin podra explicar la frecuente asociacin de HPN y anemia aplsica, un sndrome de fracaso medular (que se comenta ms adelante) que tiene una base autoinmunitaria en muchos sujetos. Las clulas sanguneas de la HPN son defi cientes en tres protenas ligadas al GPI que regulan la actividad del complemento: factor acelerador de la descomposicin, o CD55, inhibidor de la membrana de la lisis reactiva, o CD59, y protena de unin al factor C8. De ellos, el ms importante es el CD59, un potente inhibidor de la convertasa C3 que previene la activacin espontnea de la va alternativa del complemento.

Los eritrocitos, plaquetas y granulocitos defi cientes en esos factores ligados al GPI son anormalmente susceptibles a la lisis o a daos por el complemento. En los eritrocitos, esta sensibilidad se manifi esta como hemlisis intravascular, que se debe al complejo de ataque a la membrana C5b-C9.

La tendencia de los eritrocitos a lisarse por la noche se explica por un ligero descenso del pH sanguneo durante el sueo, lo que incrementa la actividad del complemento. La anemia es variable, pero normalmente de intensidad leve o moderada. La prdida del hierro hemo en orina (hemosiderinuria) conduce con el tiempo a la defi ciencia de hierro, que puede exacerbar la anemia si se deja sin tratamiento.

La trombosis es la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad en sujetos con HPN. El 40% de los casos presenta trombosis venosas, que a menudo afectan a las venas heptica, porta o cerebrales . La disfuncin de las plaquetas debida a la ausencia de ciertas protenas ligadas al GPI contribuye al estado protrombtico, al igual que la absorcin de ON por la hemoglobina libre (como se comenta en el apartado de la enfermedad de clulas falciformes). 13 El 5-10% de los casos desarrolla con el tiempo una leucemia mieloide aguda o un sndrome mielodisplsico, posiblemente debido a que las clulas germinativas hematopoyticas han sufrido algn tipo de dao gentico. La HPN se diagnostica por citometra de flujo, que proporciona un medio sensible para detectar los eritrocitos que cuentan con protenas ligadas al GPI como CD59. Existen varios abordajes teraputicos, ninguno de los cuales es totalmente satisfactorio. La infusin de un anticuerpo monoclonal inhibidor de C5a reduce mucho la hemlisis, pero expone a los pacientes a un mayor riesgo de infecciones meningoccicas graves o mortales (lo que tambin sucede en sujetos con defectos hereditarios del complemento). En ocasiones, los frmacos inmunosupresores son tiles cuando hay indicios de aplasia medular. El nico tratamiento curativo es el trasplante de mdula sea.Anemia hemoltica inmunitaria Las anemias hemolticas de esta categora se deben a anticuerpos que se unen a los eritrocitos, lo que provoca su destruccin prematura. Aunque esos trastornos se conocen habitualmente como anemias hemolticas autoinmunitarias, se prefiere la denominacin de anemia hemoltica inmunitaria, porque, en algunos casos, la reaccin inmunitaria se inicia por un frmaco ingerido. La anemia hemoltica inmunitaria se puede clasificar segn las caractersticas del anticuerpo responsable

El diagnstico de anemia hemoltica inmunitaria requiere la deteccin de anticuerpos o complemento en los eritrocitos del paciente. Para ello, se utiliza la prueba de Coombs directa con antiglobulinas, en la cual los eritrocitos del paciente se mezclan con suero que contiene anticuerpos especficos frente a las inmunoglobulinas o el complemento humanos. Si hay inmunoglobulinas o complemento en la superficie de los eritrocitos, los anticuerpos multivalentes causan aglutinacin, que puede apreciarse visualmente con facilidad como cmulos.

En la prueba de Coombs indirecta con antiglobulinas se estudia la capacidad del suero del paciente de aglutinar eritrocitos comercializados cargados de determinados antgenos conocidos. Esta prueba se utiliza para identifi car el antgeno diana y la dependencia de la temperatura del anticuerpo responsable. Tambin existen pruebas inmunolgicas cuantitativas que miden directamente estos anticuerpos.

Tipo de anticuerpos calientes. Es la forma ms frecuente de anemia hemoltica inmunitaria. El 50% de los casos son idiopticos (primarios) y los dems estn relacionados con una afeccin predisponente o con la exposicin a un frmaco. Los anticuerpos principalmente responsables son de la clase IgG y, con menor frecuencia, IgA. La hemlisis de los eritrocitos es extravascular en su mayor parte. Los eritrocitos recubiertos de IgG se unen a los receptores Fc en los fagocitos, que eliminan la membrana de los eritrocitos durante la fagocitosis parcial.

Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la prdida de la membrana convierte a los eritrocitos en esferocitos, que son secuestrados y eliminados en el bazo . Es normal ver esplenomegalia moderada debida a la hiperplasia de los fagocitos esplnicos. Al igual que sucede con otros trastornos autoinmunitarios, la causa de la anemia hemoltica inmunitaria primaria es desconocida. En muchos casos, los anticuerpos se dirigen contra los antgenos de los grupos sanguneos Rh. Los mecanismos de la anemia hemoltica inmunitaria medicamentosa se conocen mejor y se han descrito dos diferentes.

Frmacos antignicos. En este caso, la hemlisis se produce normalmente despus de administrar dosis grandes por va intravenosa de un frmaco agresor y tiene lugar 1-2 semanas despus de iniciar el tratamiento. Esos frmacos, cuyos mximos exponentes son la penicilina y las cefalosporinas, se unen a la membrana de los eritrocitos y son reconocidos por los anticuerpos antifrmaco. En ocasiones, los anticuerpos se unen slo al frmaco, como en la hemlisis inducida por penicilina.

Frmacos que rompen la tolerancia. Estos frmacos, cuyo prototipo es el frmaco antihipertensivo _ -metildopa, inducen de alguna forma desconocida la produccin de anticuerpos frente a los antgenos eritrocitarios, en particular los antgenos de los grupo sanguneos Rh. El 10% de los pacientes que toman _ -metildopa desarrollan autoanticuerpos, como se valora por la prueba de Coombs directa, y apenas el 1% desarrollan hemlisis clnicamente signifi cativa.

Tipo de aglutininas fras. Esta forma de anemia hemoltica inmunitaria se debe a anticuerpos IgM que se unen vidamente a los eritrocitos a bajas temperaturas (0-4 C). Es menos frecuente que la anemia hemoltica inmunitaria por anticuerpos calientes, siendo responsable del 15-30% de los casos. Los anticuerpos aglutininas fras aparecen a veces de forma transitoria despus de determinadas infecciones, por ejemplo por Mycoplasma pneumoniae, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la gripe y virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH). En esas situaciones, el trastorno es autolimitado y los anticuerpos raramente inducen hemlisis clnicamente importante. La anemia hemoltica inmunitaria crnica por aglutininas fras se presenta asociada a determinadas neoplasias de linfocitos B o como una afeccin idioptica. Los sntomas clnicos son consecuencia de la unin de la IgM a los eritrocitos en los lechos vasculares en los que la temperatura puede descender a menos de 30 C, como en los dedos de manos y pies u orejas expuestos. La unin de la IgM aglutina los eritrocitos y fi ja el complemento con rapidez.

La IgM se libera a medida que la sangre recircula y se calienta, normalmente antes de que se produzca la hemlisis mediada por el complemento. No obstante, la interaccin transitoria con la IgM es sufi ciente para depositar cantidades sublticas de C3b, una excelente opsonina, que provoca la eliminacin de los eritrocitos afectados por los fagocitos en el bazo, hgado y mdula sea. La hemlisis es de una intensidad variable. La obstruccin vascular causada por los eritrocitos aglutinados da lugar a palidez, cianosis y fenmeno de Raynaud en las partes del cuerpo expuestas a la temperatura fra.

Tipo de hemolisina fra. Las hemolisinas fras son autoanticuerpos responsables de una entidad poco frecuente conocida como hemoglobinuria paroxstica por fro. Este raro trastorno provoca una hemlisis intravascular importante, mortal en ocasiones, y hemoglobinuria. Los autoanticuerpos son IgG que se unen al antgeno del grupo sanguneo P en la superfi cie del eritrocito 14 en regiones fras perifricas del cuerpo. La lisis mediada por el complemento se produce cuando las clulas recirculan para calentar las regiones centrales, ya que la cascada del complemento funciona ms efi cientemente a 37 C. La mayora de los casos se ven en nios despus de infecciones vricas. En este caso, el trastorno es transitorio y la mayora de los casos se recuperan en el plazo de 1 mes. El tratamiento de la anemia hemoltica inmunitaria por anticuerpos calientes se centra en la eliminacin de los factores desencadenantes (es decir, los frmacos).

Anemia hemoltica como consecuencia de un traumatismo en los eritrocitos La hemlisis ms significativa causada por traumatismos en los eritrocitos se ve en sujetos con prtesis valvulares cardacas y trastornos microangiopticos. Las vlvulas cardacas artifi ciales mecnicas son responsables con mayor frecuencia que las vlvulas porcinas bioprotsicas. La hemlisis se debe a las fuerzas de cizallamiento producidas por el flujo sanguneo turbulento y por los gradientes de presin que atraviesan las vlvulas daadas. La anemia hemoltica microangioptica es ms frecuente en la coagulacin intravascular diseminada, pero tambin se produce en la prpura trombtica trombocitopnica (PTT), el sndrome urmico hemoltico (SUH), la hipertensin maligna, el lupus eritematoso sistmico y el cncer diseminado. La caracterstica patognica ms frecuente en esos trastornos es una lesin microvascular que da lugar al estrechamiento de la luz, a menudo por el depsito de fi brina y plaquetas.Esos cambios vasculares producen tensiones de cizallamiento que lesionan mecnicamente los eritrocitos que pasan. Sea cual sea la causa, el dao traumtico provoca la aparicin de fragmentos de los eritrocitos (esquistocitos), equinocitos, esquizocitos y fragmentos triangulares de hemates en el frotis sanguneo-

ANEMIAS POR DESCENSO DE LA ERITROPOYESIS

Si bien las anemias debidas a defectos en la produccin de los eritrocitos son heterogneas, se pueden clasificar en varias categoras mayores segn su fi siopatologa.

Las anemias ms frecuentes e importantes asociadas a la produccin insufi ciente de los eritrocitos son las causadas por defi ciencias nutricionales, seguidas por las que surgen como consecuencia de la insufi ciencia renal secundaria y de la infl amacin crnica. Tambin se incluyen otros trastornos menos frecuentes que conducen al fracaso generalizado de la mdula sea, como la anemia aplsica, las neoplasias hematopoyticas primarias y los trastornos infi ltrantes que conducen a la repoblacin medular.

Anemias megaloblsticas El tema comn entre las distintas causas de la anemia megaloblstica es el deterioro de la sntesis de ADN, que provoca varios cambios morfolgicos distintivos, incluido el tamao anormalmente grande de los precursores eritroides y eritrocitos. Los dos tipos principales: la anemia perniciosa (la principal forma de anemia por defi ciencia de la vitamina B 12 ) y la anemia por defi ciencia de folatos. Ms adelante comentaremos algunas de las funciones metablicas de la vitamina B 12 y de los folatos. Por ahora basta con saber que la vitamina B 12 y el cido flico son coenzimas necesarias para la sntesis de timidina, una de las cuatro bases que se encuentran en el ADN. La deficiencia de esas vitaminas o el deterioro de su metabolismo dan lugar a la maduracin defectuosa del ncleo por la alteracin o inadecuacin de sntesis del ADN, con el consecuente retraso o bloqueo en la divisin celular.

Morfologa. Algunos signos encontrados en sangre perifrica son comunes a todas las anemias megaloblsticas.

La presencia de eritrocitos que son macrocticos y ovalados (macroovalocitos) es muy caracterstica. Como son ms grandes de lo normal y contienen bastante hemoglobina, la mayora de los macrocitos carece de la palidez central de los eritrocitos normales e incluso aparece hipercrmica, aunque la CHCM no est elevada.

Existe una importante variacin en el tamao (anisocitosis) y forma (poiquilocitosis) de los eritrocitos. El recuento de reticulocitos es bajo. Cuando la anemia es intensa, los progenitores nucleados de los eritrocitos aparecen en ocasiones en la sangre circulante. Los neutrfi los tambin son mayores de lo normal (macropolinorfonucleares) e hipersegmentados, con cinco o ms lbulos en el ncleo en lugar de los tres o cuatro normales.

La mdula es normalmente intensamente hipercelular como consecuencia del aumento de precursores hematopoyticos, que a menudo remplazan completamente la mdula grasa.

Los cambios megaloblsticos se detectan en todos los estadios del desarrollo eritroide.

Las clulas ms primitivas (promegaloblas tos) son grandes, con un citoplasma profundamente basfi lo, nuclolos prominentes y un patrn de cromatina nuclear fi na inconfundible . A medida que esas clulas se diferencian y comienzan a acumular hemoglobina, el ncleo retiene su cromatina fi namente distribuida y deja de desarrollar la cromatina picntica en grumos que es tpica de los normoblastos. Aunque la maduracin del ncleo se retrasa, la maduracin del citoplasma y la acumulacin de la hemoglobina siguen su ritmo normal, con asincrona consecuente entre ncleo y citoplasma. Como la sntesis de ADN se deteriora en todas las clulas proliferativas, los precursores granulocticos tambin muestran alteraciones de la maduracin en forma de metamielocitos y cayados gigantes. Adems, los megacariocitos tambin pueden ser anormalmente grandes y con ncleos extraos multilobulados. La hiperplasia medular responde al aumento de las concentraciones de factores de crecimiento, como la eritropoyetina. Sin embargo, la perturbacin de la sntesis de ADN hace que la mayora de los precursores sufran apoptosis en la mdula (un ejemplo de la hematopoyesis inefi caz) y provoca pancitopenia. La anemia se exacerba, a su vez, por el grado leve de hemlisis de los eritrocitos, de etiologa desconocida.

Anemias por defi ciencia de la vitamina B 12 : anemia Perniciosa

La anemia perniciosa es una forma especfi ca de anemia megaloblstica causada por una gastritis autoinmunitaria y el consecuente fracaso de produccin del factor intrnseco, que provoca la defi ciencia de la vitamina B 12 . En primer lugar, revisaremos el metabolismo de la vitamina B 12 , un aspecto que nos ayudar a poner la anemia perniciosa en perspectiva en relacin con otras causas de la anemia por defi ciencia de la vitamina B 12 .

Metabolismo normal de la vitamina B 12 .

La vitamina B 12 es un compuesto organometlico complejo que se conoce como cobalamina. En circunstancias normales, el ser humano depende por completo de la vitamina B 12 contenida en la dieta. El requerimiento diario es de 2-3 _ g. Una dieta que incluya productos de origen animal contiene cantidades signifi cativamente mayores y normalmente permite la acumulacin de reservas de vitamina B 12 en el hgado que son sufi cientes para durar varios aos. La absorcin de la vitamina B 1 2 requiere la presencia del factor intrnseco, que se segrega por las clulas parietales de la mucosa del fondo gstrico

La vitamina B 12 se libera de sus protenas de unin en los alimentos gracias a la accin de la pepsina en el estmago, y se une a las protenas salivares denominadas cobalofi - linas o R-aglutinantes. En el duodeno, la vitamina B 12 ligada se libera por la accin de las proteasas pancreticas y despus se asocia al factor intrnseco. Este complejo es transportado hasta el leon, donde es deglutido por endocitosis por los enterocitos ileales que expresan receptores para el factor intrnseco en su superfi cie. Dentro de las clulas ileales, la vitamina B 12 se asocia a una protena mayor transportadora, transcobalamina II, y es segregada hacia el plasma.

La transcobalamina II libera la vitamina B 12 hacia el hgado y otras clulas del cuerpo, incluidas las clulas rpidamente proliferantes en la mdula sea y el tubo digestivo. Adems de esta va mayor, tambin existe otro mecanismo alternativo de captacin, poco conocido, que no depende del factor intrnseco o de un leon terminal intacto. Se puede absorber hasta el 1% de una gran dosis oral por esta va, haciendo posible tratar la anemia perniciosa con dosis altas de vitamina B 12 por va oral.

Funciones bioqumicas de la vitamina B 12 . Slo se conocen dos reacciones en el hombre que requieran la vitamina B 12 . En una de ellas, la metilcobalamina sirve como cofactor esencial para la conversin de homocistena a metionina por la metionina sintasa . En el proceso, la metilcobalamina libera un grupo metil que es recuperado desde el cido N 5 -metiltetrahidroflico ( N 5 metil FH 4 ), la forma principal de cido flico en plasma.

En la misma reaccin, el N 5 -metil FH 4 se convierte a cido tetrahidroflico (FH 4 ). El FH 4 es esencial, ya que es necesario (a travs de su derivado N5 ,10 - metileno-FH 4 ) para la conversin de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP), un precursor inmediato del ADN. Se ha propuesto que la causa fundamental del deterioro de la sntesis de ADN en la defi ciencia de la vitamina B 12 es la menor disponibilidad del FH 4 , la mayor parte del cual queda atrapada como N 5 -metil FH 4 . El dfi cit de FH 4 puede exacerbarse an ms por una deficiencia interna de folatos causada por el fracaso de la sntesis de las formas poliglutamiladas, metablicamente activas. Este fracaso se debe a la necesidad de disponer de la vitamina B 12 para la sntesis de metionina, lo que contribuye con el grupo de carbono necesario para las reacciones metablicas que crean los poliglutamatos folatos

Sea cual sea el mecanismo, la ausencia de folatos es la causa ltima de la defi ciencia de la vitamina B 12 , ya que la anemia mejora con la administracin del cido flico. Las complicaciones neurolgicas asociadas a la defi ciencia de la vitamina B 1 2 son ms enigmticas, ya que no mejoran con la administracin de folato. La otra reaccin conocida que depende de la vitamina B 12 es la isomerizacin de la metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A, para lo cual se requiere adenosilcobalamina como grupo prostsico en la enzima metilmalonil-coenzima A mutasa.

Por lo tanto, la deficiencia de la vitamina B 12 aumenta las concentraciones en plasma y orina del cido metilmalnico. La interrupcin de esta reaccin y la consecuente acumulacin de metilmalonato y propionato (un precursor) podran conducir a la formacin e incorporacin de los cidos grasos anormales en los lpidos neuronales. Se ha propuesto que esta anomala bioqumica predispone a la degradacin de la mielina y que, por lo tanto, produce las complicaciones neurolgicas propias de la defi ciencia de la vitamina B 12

No obstante, algunos casos aislados con defi ciencias hereditarias de metilmalonil-coenzima A mutasa no padecen las anomalas neurolgicas que se observan en la defi ciencia de la vitamina B 12 , aunque s tienen las complicaciones relacionadas con la acidemia metilmalnica, lo cual pone en duda esta explicacin. Tras completar nuestra perspectiva general sobre el metabolismo de la vitamina B 12 , pasamos a comentar la anemia perniciosa.

Incidencia. Aunque es algo ms prevalente en poblaciones escandinavas y otras poblaciones caucsicas, la anemia perniciosa se presenta en todos los grupos raciales, incluidos negros e hispanos. Se trata de una enfermedad de adultos mayores, con una mediana de edad en el momento del diagnstico de 60 aos, y es rara en personas menores de 30 aos.

Patogenia. Se cree que la anemia perniciosa es consecuencia de un ataque autoinmunitario a la mucosa gstrica. Histolgicamente, existe una gastritis atrfi ca crnica marcada por la prdida de clulas parietales, un infi ltrado prominente de linfocitos y clulas plasmticas, y cambios megaloblsticos en las clulas de la mucosa, similares al encontrado en los precursores eritroides.

En muchos pacientes, aunque no en todos, se detectan tres tipos de autoanticuerpos. En torno al 75% de los casos tienen anticuerpos tipo I que bloquean la unin de la vitamina B 12 al factor intrnseco. Estos anticuerpos tipo I se encuentran en plasma y en el jugo gstrico. Los anticuerpos de tipo II impiden la unin del complejo factor intrnseco-vitamina B 12 a su receptor ileal. Esos anticuerpos tambin se encuentran en una gran proporcin de pacientes con anemia perniciosa.

Los anticuerpos de tipo III, presentes en el 85-90% de los casos, reconocen las subunidades _ y _ de la bomba de protones gstrica, que normalmente se localizan en las microvellosidades del sistema canalicular de la clula parietal gstrica. Esos anticuerpos no son especfi cos de la anemia perniciosa o de otras enfermedades autoinmunitarias, ya que se encuentran hasta en el 50% de los ancianos que tienen gastritis crnica idioptica no asociada a anemia perniciosa.

Los autoanticuerpos son tiles para el diagnstico, pero no parecen ser la causa primaria de la patologa gstrica. Ms bien, parece que una respuesta autorreactiva de linfocitos T inicia la lesin de la mucosa gstrica y desencadena la formacin de los autoanticuerpos, lo cual exacerbara la lesin epitelial . La anemia se desarrolla cuando la masa de clulas secretoras de factor intrnseco cae por debajo de un umbral .

En un modelo de gastritis autoinmunitaria mediada por linfocitos T CD4+ en animales se desarrolla un patrn de autoanticuerpos similar al que se observa en la anemia perniciosa, apoyando, por lo tanto, la primaca de la autoinmunidad de los linfocitos T. La asociacin frecuente entre anemia perniciosa y otros trastornos autoinmunitarios, en particular con tiroiditis y adrenalitis autoinmunitarias, tambin es compatible con una base inmunitaria.

La tendencia a desarrollar mltiples trastornos autoinmunitarios, incluida la anemia perniciosa, est vinculada a variantes especfi cas de la secuencia de NALP1, 16 un receptor inmunitario congnito que se localiza en el cromosoma 17p13. La deficiencia de la vitamina B 12 se asocia a otros trastornos, aparte de la anemia perniciosa. La mayora de ellos se deben al deterioro de la absorcin de la vitamina en uno de los pasos mencionados anteriormente

En caso de aclorhidria y prdida de la secrecin de pepsina (lo que ocurre en algunos ancianos), la vitamina B 12 no se libera con facilidad de las protenas de los alimentos. En caso de gastrectoma, no hay factor intrnseco disponible para la captacin en el leon.

Con la prdida de la funcin exocrina del pncreas, la vitamina B 12 no se puede liberar de los complejos R-aglutinante-vitamina B 12 . La reseccin ileal o la enfermedad ileal difusa puede eliminar o daar el lugar de absorcin del complejo factor intrnseco-vitamina B 12 . Las tenias compiten con el anfi trin por la B 12 y pueden inducir la defi ciencia. En algunas situaciones, como el embarazo, el hipertiroidismo, el cncer diseminado y la infeccin crnica, el aumento de la demanda de vitamina B 12 produce una defi ciencia relativa, incluso con absorcin normal.

Morfologa. Los signos de la mdula sea y la sangre en la anemia perniciosa son similares a los descritos anteriormente para todas las anemias megaloblsticas. El estmago muestra una gastritis crnica difusa

La alteracin ms caracterstica es la atrofi a de las glndulas del fondo , que afecta tanto a las clulas principales como a las parietales, estando estas ltimas prcticamente ausentes. El epitelio del recubrimiento glandular se remplaza por clulas caliciformes secretoras de moco, que se parecen a las que recubren el intestino grueso, una forma de metaplasia que se conoce como intestinalizacin .

Algunas de las clulas, y tambin de sus ncleos, pueden aumentar al doble del tamao normal, una forma de cambio megaloblstico exactamente anlogo al que se ve en la mdula. Con el tiempo, la lengua puede ser brillante, vidriosa y musculosa (glositis atrfi ca). La atrofi a gstrica y los cambios metaplsicos se deben a la autoinmunidad y no a la defi ciencia dela vitamina B 12 . Por lo tanto, la administracin parenteral de vitamina B 12 corrige los cambios megaloblsticos de la mdula y las clulas epiteliales del tubo digestivo, pero persisten la atrofi a gstrica y la aclorhidria.

Las lesiones en el sistema nervioso central se pueden detectar en tres cuartas partes de los casos de anemia perniciosa fl orida, pero tambin se pueden ver en ausencia de signos hematolgicos claros. Las principales alteraciones se refi eren a la mdula sea, donde se produce la desmielinizacin de los tractos dorsal y lateral, en ocasiones seguida por la prdida axonal. Esos cambios dan lugar a paraparesia espstica, ataxia sensorial y parestesias graves en las extremidades inferiores. Con menor frecuencia, se producen cambios degenerativos en los ganglios de las races posteriores y en los nervios perifricos (v. captulo 28 ).

Caractersticas clnicas. La anemia perniciosa es de inicio insidioso, por lo que la anemia es bastante intensa en el momento en que la persona afectada solicita asistencia mdica. La evolucin es progresiva, a menos que se interrumpa con tratamiento.

El diagnstico se basa en: 1) una anemia megaloblstica moderada o grave; 2) leucopenia con granulocitos hipersegmentados; 3) vitamina B 12 srica baja, y 4) elevacin de homocistena y cido metilmalnico en el suero. El diagnstico se confi rma por el importante aumento de los reticulocitos y la mejora del hematcrito tras slo 5 das despus de la administracin parenteral de la vitamina B 12 .

Los anticuerpos sricos frente al factor intrnseco son muy especfi cos de la anemia perniciosa. Su presencia confi rma la causa ms que la presencia o ausencia de la defi ciencia de la vitamina B 12 . Las personas con cambios atrfi cos y metaplsicos de la mucosa gstrica asociados a la anemia perniciosa corren un mayor riesgo de desarrollar un carcinoma gstrico (v. captulo 17 ). Como ya hemos mencionado, las concentraciones sricas de homocistena estn elevadas en caso de defi ciencia de la vitamina B 12 .

La elevacin de la homocistena es un factor de riesgo de aterosclerosis y trombosis, y se sospecha que la defi ciencia de vitamina B 12 aumenta la incidencia de enfermedad vascular. La anemia puede curarse con la administracin parenteral u oral en dosis altas de vitamina B 12 y los cambios neurolgicos tambin revierten, o al menos se interrumpe su progresin, pero no se modifi can los cambios de la mucosa gstrica y el riesgo de carcinoma.

Anemia por defi ciencia de folatos

La defi ciencia de cido flico (ms correctamente, de cido pteroilmonoglutmico) da lugar a una anemia megaloblstica que tiene las mis mas caractersticas que la que se debe a la defi ciencia de vitamina B 1 2 . Los derivados del FH4 actan como intermediarios en la transferencia de unidades de un carbono como los grupos formilo y metil a varios compuestos (v. fi g. 14-20 ). El FH 4 acta como aceptor de los fragmentos de un carbono procedentes de compuestos como la serina y el cido formiminoglutmico. Los derivados del FH 4 as generados donan a su vez los fragmentos de un carbono adquiridos en reacciones que sintetizan varios metabolitos.

Por tanto, el FH 4 puede considerarse el intermediario biolgico en una serie de trueques que afectan a las estructuras de un carbono. Los procesos metablicos ms importantes que dependen de estas transferencias son: 1) la sntesis de purinas; 2) la conversin de homocistena a metionina, una reaccin que tambin requiere vitamina B 12 , y 3) la sntesis de monofosfato desoxitimidilato. En las primeras dos reacciones, el FH 4 se regenera a partir de sus derivados portadores de un carbono y queda disponible para aceptar otra estructura de un carbono y reentrar en la reserva de donantes. En la sntesis de dTMP se produce un dihidrofolato que d

ebe reducirse por la dihidrofolato reductasa para reentrar en la reserva del FH 4 . El paso de la reductasa es signifi cativo, ya que esta enzima puede inhibirse por varios frmacos. Entre las molculas cuya sntesis depende de los folatos, el dTMP es, quizs, el ms importante biolgicamente, ya que es necesario para la sntesis de ADN. De este comentario, se podra deducir que la sntesis suprimida de ADN, el denominador comn las defi ciencias de cido flico y de vitamina B 12 , es la causa inmediata de la megaloblastosis.

Etiologa. Las tres causas principales de la defi ciencia de cido flico son el descenso de la ingesta, el aumento de las necesidades y el deterioro de la utilizacin (v. tabla 14-5 ). El ser humano depende totalmente de las fuentes alimentarias para cubrir sus necesidades de cido flico, que son de 50-200 _ g al da. La mayora de las dietas normales contienen cantidades generosas. Las fuentes ms ricas son los vegetales verdes, como lechugas, espinacas, esprragos y brcol. Algunas frutas (como limones, pltanos y melones) y productos de animales (como el hgado) contienen menos cantidades. El cido flico de esos alimentos se encuentra principalmente en forma de folilpoliglutamatos.

A pesar de su abundancia en los alimentos crudos, los poliglutamatos son sensibles al calor, es decir, al cocinar los alimentos con coccin, al vapor o fritura durante 5 o 10 min se destruye hasta el 95% del contenido de folatos. Las conjugasas intestinales escinden los poliglutamatos en monoglutamatos que estn listos para su absorcin en el yeyuno proximal. Durante la absorcin intestinal se modifi can para formar 5-metiltetrahidrofolato, la forma normal de transporte del folato. Las reservas de folato del cuerpo son relativamente modestas y la defi ciencia puede surgir en semanas o meses si la ingesta es inadecuada.

El descenso de la ingesta puede ser consecuencia de una dieta nutricionalmente inadecuada o del deterioro de la absorcin intestinal. Una dieta normal contiene folatos que cubren de sobra las necesidades mnimas diarias de la dieta del adulto. Las ingestas alimentarias inadecuadas se asocian, casi siempre, a dietas macroscpicamente deficientes.

Estas dietas inadecuadas se encuentran especialmente en alcohlicos crnicos, indigentes y sujetos muy ancianos. En los alcohlicos con cirrosis se han descrito otros mecanismos de defi ciencia de folatos, como el atrapamiento de folatos dentro del hgado, una prdida excesiva de orina y alteraciones del metabolismo de los folatos. En esas circunstancias, la anemia megaloblstica se acompaa por malnutricin general y manifestaciones de otras avitaminosis, incluidas la queilosis, la glositis y la dermatitis. Los sndromes de malabsorcin, como el espre, provocan la absorcin inadecuada de este nutriente, al igual que las enfermedades infi ltrantes difusas del intestino delgado (como el linfoma). Adems, algunos frmacos, en particular el anticonvulsivo fenitona y los anticonceptivos orales, interfi eren con la absorcin. A pesar de la ingestin normal de cido flico, se puede encontrar una defi ciencia relativa cuando aumentan las necesidades.

Las afecciones en las que puede verse esta situacin son el embarazo, la infancia, las perturbaciones hematolgicas asociadas a la hematopoyesis hiperactiva (anemias hemolticas) y el cncer diseminado.En todas esas circunstancias, las demandas del aumento de la sntesis de ADN hacen que la ingesta normal sea inadecuada. Los antagonistas del cido flico, como el metotrexato, inhiben la dihidrofolato reductasa y provocan la defi ciencia de FH 4 . Al inhibir el metabolismo del folato se afectan todas las clulas que crecen con rapidez, pero particularmente las clulas de la mdula sea y el tubo digestivo. Muchos frmacos quimioterpicos utilizados en el tratamiento del cncer daan el ADN o inhiben la sntesis de ADN a travs de otros mecanismos. Tambin pueden causar cambios megaloblsticos en las clulas que se dividen con rapidez. Como hemos mencionado desde el principio, la anemia megaloblstica que es consecuencia de una defi ciencia de cido flico es idntica a la que se encuentra en la defi ciencia de la vitamina B 12 .

Anemia ferropnica La defi ciencia de hierro es el trastorno nutricional ms frecuente del mundo. Aunque la prevalencia de la anemia ferropnica es mayor en los pases en desarrollo, esta forma de anemia tambin es frecuente en EE. UU., en particular en los nios pequeos y en mujeres adolescentes o en edad frtil. Los factores que explican la defi ciencia de hierro varan entre los grupos de poblacin, y lo mejor es considerarlos en el contexto del metabolismo normal del hierro. 17

Metabolismo del hierro. La dieta occidental normal contiene entre 10 y 20 mg de hierro, en su mayor parte en el hemo contenido en los productos de origen animal y el resto, en forma de hierro inorgnico en los vegetales. Aproximadamente el 20% del hierro hemo (frente al 1-2% del hierro no hemo) es absorbible, as que la dieta media occidental contiene sufi ciente hierro para contrarrestar las prdidas diarias fi jas. El contenido de hierro corporal total es normalmente de 2 g en las mujeres y de hasta 6 g en los varones, y puede dividirse en compartimentos funcionales y almacenamiento.

El hierro del cuerpo se recicla extensamente entre las reservas funcionales y las de almacenamiento Se transporta en plasma mediante una glucoprotena de unin al hierro denominada transferrina , que se sintetiza en el hgado. En los sujetos normales, la transferrina est saturada hasta un tercio con hierro, con concentraciones sricas de hierro que alcanzan un promedio de 120 _ g/dl en varones y 100 _ g/dl en mujeres. La principal funcin de la transferrina plasmtica es administrar el hierro a las clulas, incluidos los precursores eritroides, que requieren hierro para sintetizar hemoglobina. Los precursores eritroides poseen receptores de alta afi nidad para la transferrina, que median en la importacin del hierro a travs de la endocitosis mediada por receptores. El hierro libre es muy txico (como se describe en el captulo 18 ) y, por lo tanto, es importante que el hierro de los depsitos est secuestrado.

La ferritina es un complejo protena-hierro ubicuo que se encuentra en concentraciones elevadas en el hgado, bazo, mdula sea y msculo esqueltico. En el hgado, la mayora de la ferritina se almacena dentro de las clulas parenquimatosas; en otros tejidos, como el bazo y la mdula sea, se detecta principalmente en los macrfagos.

El hierro del hepatocito deriva de la transferrina plasmtica, mientras que el hierro almacenado en los macrfagos deriva de la degradacin de los eritrocitos. La ferritina intracelular se localiza en el citosol y en los lisosomas, en los que la protena parcialmente degradada cubre el agregado de ferritina formando grnulos de hemosiderina. El hierro de la hemosiderina es qumicamente reactivo y se vuelve azul-negro cuando se expone a ferrocianuro potsico, que es la base de la tincin de azul de Prusia.

En las clulas con sobrecarga de hierro, la mayor parte est almacenada en la hemosiderina. Dado que la ferritina del plasma deriva principalmente de las reservas almacenadas de hierro corporal, sus niveles se correlacionan con las reservas de hierro corporal. En la defi ciencia de hierro, la ferritina srica siempre es menor de 12 _ g/l, mientras que en la sobrecarga de hierro pueden verse valores que se acercan a los 5.000 _ g/l.

La absorcin de hierro est regulada por la hepcidina, un pequeo pptido circulante que se sintetiza y libera del hgado en respuesta al aumento de las concentraciones de hierro intraheptico. 17 La hepcidina inhibe la transferencia de hierro desde el enterocito al plasma, unindose a la ferriportina y provocando su endocitosis y degradacin.

En consecuencia, a medida que aumentan las concentraciones de hepcidina, el hierro se queda atrapado dentro de las clulas duodenales en forma de ferritina de las mucosas y se pierde cuando esas clulas se desprenden. Por lo tanto, cuando el cuerpo est repleto de hierro, las concentraciones altas de hepcidina inhiben su absorcin hacia la sangre.

Por el contrario, cuando las reservas de hierro son bajas, la sntesis de hepcidina desciende, lo cual facilita, a su vez, la absorcin de hierro. Al inhibir la ferriportina, la hepcidina no slo reduce la captacin de hierro desde los enterocitos, sino que tambin suprime la liberacin de hierro desde los macrfagos, que es una fuente importante de hierro que se utiliza por los precursores eritroides para elaborar la hemoglobina.

Este paso, como veremos, es importante para la patogenia de la anemia de las enfermedades crnicas. Las alteraciones de la hepcidina tienen un papel esencial en las enfermedades relacionadas con los trastornos del metabolismo del hierro. Como veremos a continuacin, la anemia de la enfermedad crnica se debe en parte a los mediadores inflamatorios que incrementan la produccin heptica de hepcidina.

Una rara forma de anemia microctica se debe a las mutaciones que desactivan la enzima TMPRSS6, una serina proteasa de transmembrana heptica que normalmente suprime la produccin de hepcidina cuando las reservas de hierro son bajas. Los pacientes afectados tienen valores altos de hepcidina, lo que reduce la absorcin de hierro y evita la respuesta al tratamiento con hierro. Por el contrario, la actividad de la hepcidina es inapropiadamente baja en la hemocromatosis tanto primaria comosecundaria, un sndrome causado por la sobrecarga sistmica de hierro.

La hemocromatosis secundaria puede presentarse en enfermedades asociadas a eritropoyesis inefi caz, como la _ -talasemia mayor y los sndromes mielodisplsicos Aunque se trata de unproceso poco conocido, la eritropoyesis inefi caz suprime la produccin heptica de hepcidina, incluso cuando las reservas de hierro son altas. Como se comenta en el captulo 18 , las distintas formas hereditarias de hemocromatosis primaria se asocian a mutaciones en la hepcidina o en los genes que regulan la expresin de hepcidina.

Etiologa. La defi ciencia de hierro puede ser consecuencia de: 1) suausencia en la dieta; 2) de alteraciones en su absorcin; 3) del aumento de las necesidades o (ms importante), y 4) de la prdida crnica de sangre. Para mantener un balance normal de hierro es necesario absorberaproximadamente 1 mg de hierro cada da de la dieta. Como slo se absorbe el 10-15% del hierro ingerido, las necesidades diarias de hierro son de 7-10 mg para los varones adultos y de 7-20 mg para las mujeres adultas.

Como la ingesta media diaria de hierro en el mundo occidental es de 15-20 mg, la mayora de los varones ingiere una cantidad de hierro mayor que la adecuada, mientras que muchas mujeres consumen las cantidades justas. La biodisponibilidad del hierro alimentario es tan importante como su contenido global. El hierro hemo es mucho ms absorbible que el hierro inorgnico, cuya absorcin depende del resto de los componentes de la dieta. La absorcin del hierro inorgnico se potencia en presencia de cido ascrbico, cido ctrico, aminocidos y azcares de la dieta, y se inhibe por taninos (que se encuentran en el t), carbonatos, oxalatos y fosfatos.

La ausencia de hierro en la dieta es rara en los pases desarrollados, donde, como media, dos tercios del hierro alimentario procede del hierro hemo que se absorbe con facilidad a partir de la carne. La situacin es diferente en los pases en desarrollo, donde el alimento es menos abundante y la mayor parte del hierro de la dieta procede de vegetales, en forma de hierro inorgnico, que se absorbe mal. El hierro alimentario inadecuado se detecta en los siguientes grupos, incluso dentro de las sociedades privilegiadas:

Lactantes, que tienen un riesgo alto debido a las cantidades tan pequeas de hierro que contiene la leche. La leche materna de las mujeres aporta slo 0,3 mg/l de hierro, mientras que la leche de vaca contiene hasta el doble de hierro, si bien su biodisponibilidad es mala.

Pobreza, con dietas insufi cientes por motivos socioeconmicos a cualquier edad. Ancianos, que a menudo cuentan con dietas restrictivas como poca carne por los escasos ingresos o problemas de denticin.

Adolescentes, que subsisten con comida basura. Las alteraciones de la absorcin aparecen en el espre, otras causas de malabsorcin grasa (esteatorrea) y diarrea crnica. La gastrectoma altera la absorcin del hierro al disminuir el contenido de cido clorhdrico y el tiempo de trnsito a travs del duodeno. El contenido especfi co de la dieta, evidente tras lo que acabamos de comentar, tambin afecta a la absorcin. El aumento de las necesidades es una causa importante de defi ciencia de hierro durante el crecimiento en lactantes, nios y adolescentes, y tambin en mujeres premenopusicas, en particular durante el embarazo. Las mujeres con privaciones econmicas que tienen varios embarazos seguidos presentan un riesgo excepcionalmente alto. La prdida de sangre crnica es la causa ms frecuente de defi ciencia de hierro en el mundo occidental.

La hemorragia externa o las hemorragias hacia el tubo digestivo o aparato genitourinario tambin agotan las reservas de hierro. La defi ciencia de hierro en los varones adultos y mujeres posmenopusicas del mundo occidental se debe atribuir a la prdida de sangre gastrointestinal hasta que se demuestre lo contrario. Al atribuir prematuramente la defi ciencia de hierro en estos casos a cualquier otra causa, se corre el riesgo de pasar por alto un cncer gastrointestinal oculto o cualquier otra lesin hemorrgica . El mdico alerta que investigue la anemia ferropnica no explicada podra descubrir una hemorragia oculta o un cncer, con lo que podra salvar la vida del paciente.

Patogenia. Sea cual sea la causa, la defi ciencia de hierro produce anemia hipocrmica microctica. Desde el principio de la prdida de sangre crnica u otros estados de balance negativo de hierro, la reserva en forma de ferritina y hemosiderina puede ser adecuada para mantener las concentraciones normales de hemoglobina y hematcrito, adems de un hierro srico y una saturacin de transferrina normales. La deplecin progresiva de esas reservas reduce primero el hierro srico y la saturacin de transferrina sin producir anemia. En esta fase inicial aumenta la actividad eritroide de la mdula sea. La anemia aparece solamente cuando las reservas de hierro estn completamente agotadas y se acompaa de hierro, ferritina y saturacin transferrina bajos en suero.

Caractersticas clnicas. Las manifestaciones clnicas de la anemia son inespecfi cas, y ya las hemos comentado. Los signos y sntomas dominantes estn relacionados con la causa subyacente de la anemia, por ejemplo, enfermedad gastrointestinal o ginecolgica, malnutricin, embarazo y malabsorcin. En la defi ciencia de hierro grave y de larga evolucin, el agotamiento de las enzimas que contienen hierro en las clulas en todo el cuerpo tambin causa otros cambios, como coiloniquia, alopecia, cambios atrfi cos en la lengua y la mucosa gstrica y malabsorcin intestinal.

La deplecin de hierro del sistema nervioso central provoca la aparicin de pica, en la que los sujetos afectados consumen materiales no alimentarios, como la arcilla, o ingredientes alimentarios, como la harina, y mueven peridicamente sus extremidades durante el sueo. En el sndrome de Plummer-Vinson, poco frecuente, aparecen membranas esofgicas junto a la anemia microctica e hipocrmica, y glositis atrfi ca para completar la trada de resultados ms importantes

El diagnstico de la anemia ferropnica se basa, esencialmente, en la analtica. Tanto la hemoglobina como el hematcrito son bajos, normalmente en grado moderado, y se asocian a hipocroma, microcitosis y poiquilocitosis defi nidas. El hierro y la ferritina son bajos en suero y la capacidad total de captacin de hierro en plasma (que refl eja la elevacin de la transferrina) es alta. El hierro srico bajo con aumento de la capacidad de captacin de hierro se traduce en una saturacin baja de transferrina, por debajo del 15%. El descenso de las reservas de hierro inhibe la sntesis de hepcidina y sus concentraciones sricas disminuyen. En la defi ciencia de hierro no complicada, el suplemento oral de hierro aumenta los reticulocitos en 5-7 das, seguido despus por un incremento paulatino de los recuentos sanguneos y la normalizacin de los ndices eritrocitarios.

Anemia de la enfermedad crnica Se debe a la reduccin de la proliferacin de progenitores eritroides y a la alteracin de la utilizacin del hierro. Las enfermedades crnicas que se asocian a esta forma de anemia se pueden agrupar en tres categoras: 1. Infecciones microbianas crnicas, como osteomielitis, endocarditis bacteriana y abscesos de pulmn

La anemia de la enfermedad crnica que se presenta en el marco de una inflamacin sistmica persistente se asocia a hierro srico bajo, descenso de la capacidad total de captacin de hierro y una abundante reserva de hierro en los macrfagos tisulares. Varios efectos de la infl amacin contribuyen a las anomalas observadas.Los precursores eritroides sufren el ayuno de hierro, entre muchos otros factores. Adems, esos progenitores no proliferan adecuadamente, porque las concentraciones de eritropoyetina son inadecuadamente bajas para el grado de la anemia. Se desconoce el mecanismo que causa esta alteracin, pero los ratones transgnicos que expresan valores altos de hepcidina desarrollan una anemia microctica asociada a concentraciones bajas de eritropoyetina, lo que indica que la hepcidina suprime directa o indirectamente la produccin de esta hormona.

Y cul podra ser la causa del secuestro de hierro en la infl amacin? La mejor opcin es que mejora la capacidad del cuerpo de desviar algunos tipos de infeccin, en particular los causados por bacterias (como H. infl uenzae ) que requieren hierro para su accin patgena. A este respecto, es interesante tener en cuenta que la hepcidina est estructuralmente relacionada con las defensinas, una familia de pptidos que tiene actividad antibacteriana intrnseca. Esta conexin resalta an ms la interrelacin, desconocida pero fascinante, entre inflamacin, inmunidad congnita y metabolismo del hierro.

La anemia es normalmente leve y los sntomas dominantes son los de la enfermedad subyacente. Los eritrocitos pueden ser normocticos y normocrmicos, o hipocrmicos y microcticos, al igual que en la anemia por defi ciencia de hierro. La presencia del aumento de los depsitos de hierro en los macrfagos medulares, ferritina srica alta y descenso de la capacidad total de captacin de hierro permite descartar con facilidad la defi ciencia de hierro como causa de la anemia. Slo el tratamiento correcto de la afeccin subyacente corrige la anemia. No obstante, algunos pacientes, en particular los que tienen cncer, se benefi cian de la administracin de eritropoyetina.

Anemia aplsicaLa anemia aplsica se refiere a un sndrome de fracaso hematopoytico primario crnico y la pancitopenia consecuente (anemia, neutropenia y trombocitopenia). En la mayora de los pacientes se sospechan mecanismos autoinmunitarios, 20 pero tambin parecen contribuir causas hereditarias o adquiridas que afectan a las clulas germinativas hematopoyticas, al menos en una subpoblacin de pacientes.

Etiologa.. La mayora de los casos de etiologa desconocida se producen despus de la exposicin a sustancias qumicas y frmacos. Algunos frmacos y agentes (incluidos muchos frmacos quimioterpicos usados en el cncer y el disolvente orgnico benceno) provocan supresin medular dependiente de la dosis y reversible. En otros casos, la anemia aplsica surge de forma impredecible e idiosincrsica despus de la exposicin a frmacos que normalmente provocan poca o ninguna supresin medular. Los frmacos implicados son cloranfenicol y sales de oro.

La aplasia medular persistente tambin aparece despus de variasinfecciones vricas, principalmente hepatitis vricas de tipo no A, no B, no C, no G, que se asocia al 5-10% de los casos. Se desconoce por qu se desarrolla la anemia aplsica en algunos sujetos. La irradiacin corporal total permite destruir las clulas germinativas hematopoyticas de forma dependiente. Las personas que reciben irradiacin teraputica o estn expuestas a la radiacin en accidentes nucleares (como Chernbil) tienen riesgo de presentar aplasia medular. Los defectos hereditarios explican algunas formas de aplasia.

La anemia de Fanconi es un raro trastorno autosmico recesivo causado por defectos en un complejo de multiprotenas que es necesario para la reparacin del ADN La hipofuncin medular es evidente al comienzo de la vida y se acompaa por mltiples anomalas congnitas, como hipoplasia de rin y bazo y anomalasseas, que afectan especialmente a los pulgares o radios.

Se encuentran defectos hereditarios de la telomerasa en el 5-10% de las anemias aplsicas de inicio en la edad adulta.. En consecuencia, cabra esperar que los defectos parciales de la actividad telomerasa dieran lugar al agotamiento prematuro de la clula germinativa hematopoytica y la aplasia medular consecuente. An ms frecuente que las mutaciones de la telomerasa son los telmeros anormalmente cortos, que se encuentran en las clulas de la mdula de hasta la mitad de los casos de anemia aplsica.

Patogenia. La patogenia de la anemia aplsica no se conoce con detalle, de hecho, es improbable que haya un nico mecanismo que explique todos los casos, aunque se han propuestos dos etiologas principales, una supresin de mdula progenitores extrnseca de mecanismo inmunitario, y una anomala intrnseca de las clulas germinativas Los estudios experimentales se centran cada vez ms en un modelo en el que los linfocitos T activados suprimen las clulas germinativas hematopoyticas.

El anlisis de la expresin de las pocas clulas germinativas que quedan en la mdula en la anemia aplsica demuestra que los genes implicados en las rutas de apoptosis y muerte celular estn estimulados. Es interesanteque los mismos genes se estimulen en las clulas germinativas normales expuestas al interfern _ . Otras evidencias an ms convincentes (y clnicamente ms relevantes) proceden de la experiencia con el tratamiento inmunosupresor.

La globulina antitimocitos y otros frmacos inmunosupresores como la ciclosporina producen respuestas en el 60-70% de los casos. Se ha propuesto que esos tratamientos actan suprimiendo o matando los clones de linfocitos T autorreactivos. Los antgenos reconocidos por los linfocitos T autorreactivos no se conocen con detalle; en algunos casos las protenas ligadas al GPI pueden ser las dianas, lo que explicara la asociacin entre anemia aplsica y HPN que se ha comentado anteriormente.

Otra posibilidad es que la anemia aplsica sea consecuencia de una anomala fundamental de la clula germinativa, una idea que se apoya en la presencia de las aberraciones cariotpicas en muchos casos, en la transformacin ocasional de las aplasias en neoplasias mieloides, tpicamente en mielodisplasia o leucemia mieloide aguda, y en la asociacin con telmeros anormalmente cortos.

Parte del dao medular (o una predisposicin al dao del ADN) podra dar lugar a una lesin sufi ciente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciadora de las clulas germinativas. Si el dao es sufi cientemente extenso, se produce la anemia aplsica. Estos dos mecanismos no son mutualmente excluyentes, ya que las clulas germinativas alteradas genticamente podran expresar tambin neoantgenos, que podran actuar como dianas para el ataque de los linfocitos

Caractersticas clnicas. La anemia aplsica se puede presentar a cualquier edad y en ambos sexos. El inicio es normalmente insidioso. Las manifestaciones iniciales son variadas, dependiendo de la lnea celular que se afecte predominantemente, pero en ltimo trmino aparecer la pancitopenia, con las consecuencias esperadas.

La anemia puede causar debilidad progresiva, palidez y disnea; la trombocitopenia se sospecha por las petequias y equimosis, y la neutropenia se manifi esta como infecciones menores frecuentes y persistentes o por el inicio brusco de escalofros, fi ebre y postracin.

La esplenomegalia est tpicamente ausente, si estuviera presente habra que dudar seriamente del diagnstico de anemia aplsica. Los eritrocitos son ligeramente macrocticos y normocrmicos. La reticulocitopenia es la regla. El diagnstico se basa en el estudio de la biopsia de la mdula sea. Es importante distinguir la anemia aplsica de otras causas de pancitopenia, como la leucemia aleucmica y los sndromes mielodisplsicos cuyas manifestaciones clnicas pueden ser idnticas.

En la anemia aplsica, la mdula es hipocelular (normalmente, intensamente hipocelular), mientras que las neoplasias mieloides se asocian a una mdula hipercelular llena de progenitores neoplsicos.

El pronstico es variable. 20 El trasplante de mdula sea es el tratamiento de eleccin en los casos que disponen de un donante apropiado, y se consiguen supervivencias a 5 aos mayores del 75%. Los pacientes mayores o los que carecen de donantes adecuados responden bien al tratamiento inmunosupresor.

Aplasia eritrocitaria pura

Como su nombre indica, la aplasia eritrocitaria pura es un trastorno primario de la mdula sea en el que slo se suprimen los progenitores eritroides. En los casos ms graves, los progenitores eritrocitarios estn completamente ausentes de la mdula. Puede presentarse asociado a neoplasias, en particular al timoma y la leucemia linfoctica de grnulos grandes exposicin a frmacos, trastornos autoinmunitarios e infeccin por parvovirus (una circunstancia que se comenta ms adelante).

Con la excepcin de los casos que presentan infeccin por parvovirus, es probable que la mayora de los casos tengan una base autoinmunitaria. Cuando hay un timoma, la reseccin consigue la mejora hematolgica en la mitad de los pacientes, posiblemente porque el tumor es la fuente de clulas supresoras medulares.En pacientes sin timoma, el tratamiento inmunosupresor es benefi cioso.

La plasmafresis tambin puede ser til en el caso poco frecuente de pacientes con autoanticuerpos patognicos, como los anticuerpos neutralizantes frente a la eritropoyetina, que aparecen de novo o despus de la administracin de eritropoyetina recombinante. Una forma especial de aplasia eritrocitaria se presenta en sujetos infectados por el parvovirus B19, que infecta y destruye preferentemente a los progenitores eritrocitarios.

Los sujetos normales eliminan las infecciones por parvovirus en 1 o 2 semanas, por lo que la aplasia es transitoria y carece de importancia clnica. No obstante, en personas con anemias hemolticas moderadas o graves, la interrupcin, aunque sea leve, de la eritropoyesis da lugar a un rpido empeoramiento de la anemia, produciendo una crisis aplsica.

En los sujetos con inmunosupresin grave (p. ej., en caso de infeccin avanzada por el VIH), la respuesta inmunitaria ineficaz a veces permite que la infeccin persista, provocando una aplasia eritrocitaria crnica y anemia moderada o intensa.

Otras formas de fracaso medularLa anemia mieloft sica describe una forma de fracaso medular en la que las lesiones ocupantes de espacio remplazan los elementos medulares normales. La causa ms frecuente es el cncer metastsico, principalmente carcinomas de mama, pulmn y prstata.

Todas las enfermedades responsables causan distorsin medular y fi brosis, que actan desplazando los elementos medulares normales y alteran los mecanismos que regulan la salida de los eritrocitos y granulocitos de la mdula. Este ltimo efecto provoca la liberacin anmala de precursores eritroides nucleados y formas inmaduras de granulocitos (leucoeritroblastosis) en los frotis perifricos y aparicin de eritrocitos en forma de lgrima , que parecen deformarse durante su tortuoso escape desde la mdula fi brtica.

La insuficiencia renal crnica, sea cual sea la causa, se asocia casi invariablemente a una anemia que tiende a ser prcticamente proporcional a la intensidad de la uremia. La base de la anemia en la insufi ciencia renal es multifactorial, pero la causa dominante es la disminucin de la sntesis de eritropoyetina en los riones daados, lo que provoca la produccin inadecuada de eritrocitos.

Otros factores contribuyentes son un defecto extracorpuscular que reduce la vida de los eritrocitos, y la defi ciencia de hierro debida a la disfuncin plaquetaria y aumento de las hemorragias, que a menudo se encuentran en la uremia. La administracin de eritropoyetina recombinanteda lugar a una mejora significativa de la anemia, si bien puede necesitarse tratamiento sustitutivo con hierro simultneamente para lograr una respuesta ptima.

La enfermedad hepatocelular, txica, infecciosa o cirrtica, se asocia a una anemia atribuida al descenso de la funcin medular. En esta situacin, la defi ciencia de hierro y folatos, causada por la mala nutricin y el exceso de hemorragias, a menudo exacerba la anemia. Los progenitores eritroides se afectan preferentemente y la depresin del recuento de leucocitos y plaquetas es menos frecuente, pero tambin se produce. La anemia es ligeramente macroctica, debido a las anomalas lipdicas asociadas a la insufi ciencia heptica, haciendo que la membrana de los eritrocitos adquiera fosfolpidos y colesterol cuando circulan en sangre perifrica. Los trastornos endocrinos, en particular el hipotiroidismo, tambin se asocian a una anemia normocrmica y normoctica leve.