GUÍA ANDALUZA DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

GUÍA ANDALUZADE SÍNDROMESMIELODISPLÁSICOS

Grupo Andaluz deSíndromesMielodisplásicos

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GUÍA ANDALUZA DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Grupo Andaluz deSíndromesMielodisplásicos

Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transfor-mación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográfi cos, www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra.

© 2012 Ergon C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 978-84-8473-974-6Depósito Legal: M-42736-2011

Dra. Ángeles Medina PérezHospital Costa del Sol. Marbella

Dr. Joaquín Sánchez GarcíaHospital Reina Sofía. Córdoba

Dr. Juan Nicolás Rodríguez RodríguezHospital Juan Ramón Jiménez. Huelva

Dra. Francisca Hernández MohedoHospital Clínico San Cecilio. Granada

Dra. Alicia Bailén GarcíaHospital General Carlos Haya. Málaga

Dr. José Falantes GonzálezHospital Virgen del Rocío. Sevilla

Dra. Lourdes Hermosín RamosHospital Jerez de la Frontera. Cádiz

Dr. Antonio Paz CollHospital Puerto Real. Cádiz

Dr. Pedro María Alba GarcíaHospital Puerto Real. Cádiz

Dra. Ángeles Torres SabariegoHospital Nuestra Señora de Valme. Sevilla

Dra. Mª Ángeles Portero FríasHospital Virgen Macarena. Sevilla

AutoresAutores

Dra. Silvia Esteban MuñozHospital General Ciudad de Jaén

Dr. Francisco Javier Fernández ÁlvarezHospital General Ciudad de Jaén

Dr. Manuel Almagro Sánchez de PuertaHospital Virgen de las Nieves. Granada

Dr. Antonio Fernández JuradoHospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. Presidente de la AAHH

Podemos estar seguros de tener en nuestras manos un documento extraordinario, consecuencia del trabajo de un grupo de compañeros integrados en el GASMD que con su esfuerzo y dedicación, han sacado adelante este proyecto que tanta ayuda va a suponer para los hematólogos andaluces.

Mi felicitación y reconocimiento a todo el grupo, por su cohesión, dedicación, profesionalidad y rigor en la elaboración de esta Guía. Una Guía, necesaria y orientada a una patología en la que aún nos queda un largo recorrido para encontrar realidades que nos orienten hacia un futuro prometedor pero que, sin duda, con pasos como éste nos permitirá continuar avanzando en nuestra confrontación con la misma para ir mejorando las expectativas de nuestros pacientes.

Así pues, enhorabuena a todos y destacar el esfuerzo de la Dra. Ángeles Medina, como impulsora del documento, y al Dr. Joaquín Sánchez como Coordinador del GASMD, así como al resto de componentes del mismo, puesto que sin sus enmiendas, aportaciones y debate riguroso de las propuestas, no hubiéramos obtenido un fruto fi nal de ese trabajo con la calidad que se nos ha presentado.

Ahora, nos corresponde a los hematólogos andaluces sacar rendimiento y provecho a este documento que se elaboró con una sola dirección, la de contribuir a mejorar la atención a nuestros pacientes.

Antonio Fernández Jurado Presidente de la AAHH

PrefacioPrefacio

Este documento nace de la necesidad de redactar una Guía de práctica clínica de Síndromes Mielodisplásicos (SMD), por no existir en nuestro entorno andaluz o español otra cosa que protocolos clínicos intrahospitalarios. Es el resultado del consenso de todos los que, dentro del GASMD (grupo andaluz de síndromes mielodisplásicos), compartimos la inquietud de atender a pacientes con una patología heterogénea, con índices pronósticos y clasifi caciones recientes, y que en los últimos años ha contado con avances terapéuticos novedosos.

Esta guía debe reunir los aspectos más relevantes referentes al diagnóstico y trata-miento de los pacientes con SMD, con los siguientes objetivos:1. Aunar criterios de decisión y establecer unas recomendaciones basadas en las

evidencias científi cas más recientes sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes diagnosticados de SMD con el objeto doble de reducir la variabilidad en la práctica clínica e implantar las bases para la recogida de información que permita extraer conclusiones en el contexto de la práctica clínica diferente a la de los ensayos clínicos.

2. Adaptar las recomendaciones de las diferentes guías (europeas y americana) para el diagnóstico y tratamiento de los SMD a nuestro ámbito de acción.

3. Recoger la experiencia del GASMD en cuestiones científi co - prácticas no resueltas por los diferentes ensayos clínicos sobre SMD.

4. Traspasar las fronteras de nuestra Comunidad y ser de utilidad para todos los que trabajamos en el campo de los SMD, dado que aún no se ha publicado una Guía española, para el diagnóstico y tratamiento de los SMD.

Ángeles Medina Hospital Costa del Sol Marbella

PrólogoPrólogo

ALO-TMO: Trasplante alogénico de médula ósea AR: Anemia refractariaARS: Anemia refractaria simpleATG: Terapia inmunosupresoraAZA: AzacitidinaCALGB: Cancer and Leukemia Group B CCR: Tratamiento convencionalCR: Remisión completaEPO: EritropoyetinaFAB: Grupo Franco-Américo-BritánicoGASMD: Grupo Andaluz de SMDG-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos HLA-DR: Tipaje HLAIH: Mejoría hematológicaINT: IntermedioIPE: Índice pronóstico españolIPSS: Índice pronóstico internacionalLMA: Leucemia mieloblástica agudaLMMC: Leucemia mielomonocítica crónicaMO: Médula óseaNCCN: International Consensus Working Group OMS: Organización Mundial de la SaludPMN: PolimorfonuclearesPR: Remisión parcialQAD: Quimioterapia de altas dosisSMD: Síndrome mielodisplásicoSP: Sangre periféricaSLP: Supervivencia libre de progresiónWPSS: Índice pronóstico de la OMS

AbreviaturasAbreviaturas

1. Estado del arte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 • Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 • Factores hematopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 • Tratamiento inmunosupresor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 • Lenalidomida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 • Quimioterapia tipo LMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 • Trasplante alogénico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Criterios diagnósticos de síndrome mielodisplásico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3. Pruebas complementarias recomendadas al diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . 9

4. Clasifi cación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5. Leucemia mielomonocítica crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 • Defi nición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 • Índice pronóstico LMMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6. Índices pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

7. Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 • Pacientes sin necesidad de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 • Pacientes con IPSS riesgo bajo o intermedio-1; WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 – Tratamiento de soporte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 – Lenalidomida en SMD con del(5q) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 – Terapia inmunosupresora: ATG y ciclosporina A . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 – Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 • Pacientes con SMD INT-2 y alto riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 – Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Evaluación de la respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Criterios para modifi cación de la dosis de AZA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Duración del tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Efectos secundarios no hematológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Consideraciones en el caso de insufi ciencia renal y hepática. . . . . . . . 26

ÍndiceÍndice

– Quimioterapia intensiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 – Trasplante alogénico de médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

8. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

9. Anexos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 I. Criterios de respuesta (IWG 2006). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 II. Manejo práctico de la lenalidomida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 III. Manejo práctico de la azacitidina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 IV. Índice del estado funcional del paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 V. Recomendaciones de la OMS para la valoración de la toxicidad aguda y subaguda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 VI. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS INT-2/alto riesgo . . . . . . . 41 VII. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS riesgo bajo/INT-1 . . . . . . 42

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La incidencia de SMD en la población general es de aproximadamente 5/ 100.000 individuos, aunque aumenta de forma signifi cativa con la edad, llegando a 20-50/100.000 en la población mayor de 70 años, siendo la neoplasia hematológica más frecuente en este grupo de edad (Rollison, 2008).

Con la excepción de aquellos pacientes que reciben satisfactoriamente un trasplante alogénico de médula ósea (ALO-TMO), los SMD se consideran una enfermedad incurable. Así, la mayoría de los pacientes diagnosticados de SMD fallecen de dicha enfermedad, bien por complicaciones infecciosas o por evolución a leucemia mielo-blástica aguda (LMA), por lo que resulta necesario mejorar las opciones terapéuticas en estos enfermos.

El pronóstico para un individuo concreto varía ampliamente y depende de diver-sos factores de riesgo, entre los que caben destacar las alteraciones cromosómicas, el número de citopenias, el porcentaje de blastos en MO y la dependencia transfusional, factores en los que se basan los actuales índices pronósticos (IPSS, WPSS) y permiten clasifi car a los pacientes en alto y bajo riesgo de forma global.

Hasta hace poco tiempo ha habido una ausencia de opciones terapéuticas sa-tisfactorias entre dos extremos, el tratamiento de soporte y el ALO-TMO. La única opción curativa sigue siendo el ALO-TMO, mientras que otros tratamientos como quimioterapia no intensiva, agentes inmunomoduladores o inmunosupresores no han sido capaz de cambiar la historia natural de la enfermedad en los SMD de alto riesgo (Nachtkamp et al., 2009).

Los agentes desmetilantes como la azacitidina (AZA) y la decitabina, han emergido recientemente como fármacos efi caces en estos pacientes. Los resultados del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), comparando AZA con tratamiento de soporte, mostraron una mejoría signifi cativa en la supervivencia libre de progresión y en el incremento en la calidad de vida (Silverman et al., 2002), (Kornblith et al., 2002), en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con AZA. Para conseguir demostrar un aumento en la supervivencia global, se necesitó un estudio fase III (AZA-001), randomizado y prospectivo, comparando AZA con los tratamientos convencionales en pacientes con SMD de alto riesgo (Fenaux et al., 2009).

1. Estado del arte1. Estado del arte

Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos

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◗ AZACITIDINA: EVIDENCIA CIENTÍFICALa efi cacia del tratamiento con AZA en los SMD ha sido evaluada en dos estudios

fase II y en otros dos fase III. En el primer estudio fase III (CALGB 9221) (Silverman et al., 2002) se incluyeron

191 pacientes que se randomizaron en dos grupos, uno que recibió AZA (75 mg/m2 durante 1 semana cada 28 días) y otro grupo que recibió tratamiento de soporte.

La respuesta global en el grupo de pacientes tratados con azacitidina fue del 47% (incluyendo todos los subgrupos de la FAB). La mayoría de los pacientes mostraron mejoría hematológica, mientras que un 11% consiguieron remisión completa o parcial. Además, en este grupo se observó un retraso signifi cativo en el tiempo de desarrollo de LMA con respecto a los pacientes no tratados con AZA (21 versus 13 meses). En el 17% de pacientes tratados con tratamiento de soporte se observó mejoría hemato-lógica, sin que se consiguieran casos de remisión parcial o completa. Sin embargo, no pudieron demostrarse ventajas en cuanto a supervivencia global debido al tamaño de la muestra, y a que se permitió que pacientes que progresaron tras un mínimo de 4 meses en el brazo de tratamiento de soporte recibieran tratamiento con AZA. Sí se observó una diferencia absoluta de 6 meses en la supervivencia de estos pacientes a favor del brazo de tratamiento con AZA.

Para determinar si el tratamiento con AZA aumentaba la supervivencia global en los pacientes con SMD se llevó a cabo otro estudio fase III, denominado AZA 001 (Fenaux et al., 2009), que incluyó 358 pacientes con SMD de alto riesgo. Se rando-mizaron 179 pacientes a recibir AZA (75 mg/m2 durante 1 semana cada 28 días) o tratamiento convencional (CCR: bajas dosis de citarabina, quimioterapia intensiva o tratamiento de soporte). Este estudio demostró una tasa de remisión del 29% para el grupo de tratamiento con azacitidina respecto a un 12% del grupo que recibió CCR (p<0,0001) y una tasa de mejoría hematológica del 49 versus 29% (p<0,0001), respec-tivamente. La independencia transfusional se consiguió en el 45% de los pacientes que recibieron AZA. Pero lo más importante es que se consiguió un aumento en la supervivencia global en el grupo de pacientes tratados con AZA respecto al grupo que recibió CCR (24,5 vs 15 meses, respectivamente, p<0,0001), siendo el benefi cio absoluto de 9,4 meses. El porcentaje de pacientes vivos a los 2 años fue del 51% para el grupo de AZA y del 26% para el grupo de CCR (p<0,0001).

Seguridad y tolerancia con azacitidinaEl efecto adverso más frecuente durante el tratamiento con AZA es la mielosupre-

sión que, a su vez, es lo que suele condicionar la interrupción o disminución de dosis. En el CALGB 9221, se observó leucopenia grado 3-4 en el 59%, neutropenia en el 81% y trombocitopenia en el 70% de los pacientes. Se comunicaron episodios infecciosos en el 20% de los casos. La mayoría de estos efectos se comunicaron en los primeros dos ciclos, y no fueron más numerosos en los pacientes mayores. Hubo una muerte relacionada con el tratamiento en el CALGB y cuatro en el AZA-001. En este último,


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la toxicidad hematológica grado 3-4 publicada fue: neutropenia 91%, trombocitopenia 85%, y anemia 57%. Un 5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en este estudio debido a toxicidad hematológica.

Otros efectos adversos frecuentes no hematológicos fueron los gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea y anorexia), y los asociados con la administra-ción subcutánea. Otros menos comunes fueron artralgias, dolor de cabeza, debilidad, mareos e insomnio (Götze K et al., 2010).

Factores predictivos de respuesta a azacitidinaEn general, los pacientes con cariotipo complejo o con alteración del cromosoma 7

se asocian a peor pronóstico, y no suelen responder a tratamientos convencionales, por lo que no son buenos candidatos a quimioterapia intensiva (Knipp S et al., 2007).

Los agentes desmetilantes han demostrado ser efi caces en estos casos (Ravandi et al., 2008).

En el estudio AZA-001, AZA fue efectiva en todos los grupos citogenéticos. En particular, se observó una alta tasa de respuesta en el grupo de pacientes con alteraciones del cromosoma 7. La supervivencia en este grupo aumentó signifi cativa-mente con respecto a la de los pacientes tratados con CCR (13,1 meses comparado con 4,6 meses, p=0,002), tanto en el grupo que mostraba -7/del(7q) como única anomalía, como en aquellos en los que aparecía dicha alteración como parte de un cariotipo complejo. Los pacientes con cariotipo de pronóstico intermedio o bueno, también aparecen con mejor supervivencia en el grupo tratado con AZA. La mediana con respecto a la supervivencia global no se alcanzó en el grupo de citogenética de buen pronóstico (p=0,04) y fue de 26,3 meses en el grupo de riesgo intermedio comparado con 17 meses para ambos grupos en la rama que recibió CCR (p=0,02).

La respuesta a la AZA no estuvo infl uenciada por otros factores como: edad, sexo, subtipo FAB o WHO, LDH o porcentaje de blastos en médula ósea.

Dosis y duración del tratamiento con azacitidinaLa dosis estándar de AZA en el ensayo CALGB 9221, así como en el AZA-001, es

75 mg/m2 por vía subcutánea durante 7 días consecutivos, cada 28 días. La dosis inicial recomendada es independiente de los valores hematológicos basales. Dado que no siempre es posible administrar dicha medicación 7 días consecutivos (por no disponer de hospital de día el fi n de semana), se han ensayado dos esquemas alternativos (Lyon et al., 2009): uno que deja el fi n de semana libre (AZA-5-2) y otro sólo con 5 días de tratamiento (AZA-5). En este estudio, la mayoría son pacientes de bajo riesgo (63%). El esquema de AZA-5 da lugar a una reducción en el 30% de la dosis y la toxicidad hematológica grado 3-4 fue menor. Sin embargo, esto puede ocasionar menor efi cacia en pacientes con SMD de alto riesgo, por lo que el uso de esquemas con dosis reducidas de AZA no puede ser recomendado claramente en estos pacientes.


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En el CALGB 9221, la mediana de ciclos recibidos fue de 5 (rango de 1-17) mien-tras que, en el AZA-001, los pacientes recibieron 9 ciclos de mediana, con un rango de 1-39. La duración de la respuesta hematológica fue de 13,6 meses en el AZA-001.

En ausencia de toxicidad inaceptable, los autores consideran adecuado continuar con azacitidina en todos los pacientes que consigan remisión completa, parcial o mejoría hematológica hasta progresión (CR, PR o IH). La decisión de continuar el tratamiento con AZA en pacientes con enfermedad estable ha de ser valorada indi-vidualmente.

◗ FACTORES HEMATOPOYÉTICOSExisten tres metaanálisis recientes (nivel 1 de evidencia), sobre la efi cacia de las

eritropoyetinas recombinantes (r-EPO) y la darbepoetina en pacientes con SMD (Ross, 2007; Moyo, 2008; Mundle, 2009). Casi todos los estudios se refi eren a la eritropoyetina alfa. No se han realizado comparaciones entre diferentes eritropoyetinas. En el prime-ro de ellos (Ross, 2007) se observa una respuesta eritroide entre el 27% (en estudios controlados) y el 48% (ensayos no controlados), y con mejores resultados si los niveles endógenos de EPO son bajos, así como con el uso de suplementos de hierro.

En el segundo metaanálisis, más reciente (Moyo, 2008), se publican respuestas globales en torno al 60%, siendo los factores predictivos de respuesta los niveles de EPO<500, tipo de SMD (AR o ARS) y dosis fi jas de EPO (no ajustadas al peso). En ninguno de ellos se ha demostrado aumento de eventos cardiovasculares o transfor-mación leucémica.

Otro estudio retrospectivo y tres estudios prospectivos fase II publicaron respuestas entre 50-71% en pacientes con SMD de bajo riesgo tratados con dosis altas de r-EPO (60.000-80.000/semana) (Park, 2008, Latagliata, 2008) o de darbepoetina (300 μg/semana o 500 μg/2-3 semanas) (nivel 2) (Villegas, 2008; Gabrilove, 2008). La combi-nación de r-EPO y G-CSF no ofrece mejores resultados (Mundle, 2009).

Hay que resaltar que el uso de los agentes estimulantes de la eritropoyesis ha demostrado efecto positivo sobre la supervivencia comparado con el uso exclusivo de tratamiento de soporte (Jädersten, 2008). El empleo de G-CSF como profi laxis en pacientes con neutropenia severa no ha mostrado impacto sobre la supervivencia o mortalidad en estos enfermos. Los agentes estimulantes de la trombopoyesis (romi-plostim o eltrombopag) están siendo actualmente investigados en estudios fase I/II (Kantarjian, 2009).

◗ TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORLa terapia inmunosupresora no ha sido ampliamente utilizada en pacientes con

SMD. Existen estudios clínicos utilizando ATG sola (40 mg/kg/día durante 4 días), o ATG más ciclosporina A, la mayoría con SMD de riesgo INT-1. Solo un estudio fase II compara ATG de caballo y ratón, sin que se evidencien diferencias clínicamente relevantes (Stadler M, 2004). Otro estudio compara ATG de caballo más ciclosporina


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A con tratamiento de soporte (Passweg, 2007) demostrando al igual que otros más re-cientes, una respuesta entre 30-60% (Broliden, 2006; Sloand, 2006). De ellos se deduce que, tanto la ATG como la ATG más ciclosporina A, resultan ser signifi cativamente más activas que la ciclosporina sola. Aunque la comparación de efi cacia está realizada en estudios con escaso número de pacientes, la fuente de ATG no parece infl uir en la respuesta obtenida. En general se consideran parámetros predictivos de respuesta a la terapia inmunosupresora los siguientes: médula ósea hipoplásica (Molldrem, 2002, Saunthararajah, 2002; Lim, 2007), diagnóstico de anemia refractaria (FAB) (Stadler M, 2004), IPSS bajo (Sloand, 2006; Lim, 2007), cariotipo normal (Sloand, 2006) y HLA-DR 15 (Saunthararajah, 2002). Los pacientes que responden a la ATG presentan una supervivencia global y una SLP (supervivencia libre de progresión) (Lim, 2007) más larga. No existen estudios que comparen los agentes hipometilantes con ATG en pacientes con SMD de bajo riesgo.

◗ LENALIDOMIDAEl fármaco inmunomodulador lenalidomida fue testado a dosis de 10 mg/21 días

cada 28 días, en el ensayo fase II, MDS-003 (List, 2006) en un total de 148 pacientes con SMD y del(5q) mayoritariamente de bajo riesgo. Se consiguió independencia transfusional de larga duración (104 semanas de seguimiento) en 65% y respuesta cito-genética en 62 de 85 pacientes evaluados. En SMD de bajo riesgo sin del(5q) el ensayo MDS-002 incluyó 214 pacientes, alcanzando independencia transfusional en un 26% con una mediana de duración de 41 semanas. La principal toxicidad es hematológica grados III-IV que obliga con frecuencia a la reducción de dosis, habiéndose reportado que las citopenias (>50% de reducción de cifras de plaquetas basales o >75% de cifra de neutrófi los basales) en los ciclos iniciales se correlacionan con buena respuesta posterior pero solamente en los pacientes con SMD y del(5q) (Sekeres MA, 2008). El único ensayo fase III de Lenalidomida es el MDS-004, que randomiza a pacientes con SMD de bajo riesgo y del(5q) a recibir Lenalidomida 5 mg, Lenalidomida 10 mg o placebo. Resultados preliminares confi rman la superioridad de Lenalidomida 10 mg sobre 5 mg y placebo en cuanto a respuestas eritroides y citogenéticas, no habiéndose observado diferencias en las tasas de progresión a LMA entre las 3 ramas (Fenaux P, 2010).

◗ QUIMIOTERAPIA TIPO LMALa quimioterapia a altas dosis ha sido usada para tratar a pacientes jóvenes con SMD

de alto riesgo, y mucho menos frecuentemente para pacientes mayores. Aunque se han obtenido remisiones en una proporción signifi cativa de pacientes, la supervivencia no parece mejorar si no se realiza un ALO-TMO posteriormente (Oosterveld, 2002). No existen estudios prospectivos controlados comparando quimioterapia estándar con otros tratamientos. En el AZA-001 el número de pacientes tratados con quimioterapia era limitado y, además, no estaba diseñado para tal fi n. Un estudio retrospectivo demostró una supervivencia global mayor en pacientes tratados con decitabina versus altas dosis


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de quimioterapia (Kantarjian, 2007). En la práctica clínica habitual, la quimioterapia tipo LMA se administra a una proporción de pacientes que son candidatos posterior-mente a un ALO-TMO. Un porcentaje de blastos >10% en MO se usa habitualmente como umbral para administrar dicha quimioterapia.

◗ TRASPLANTE ALOGÉNICOEl ALO-TMO es el único tratamiento con potencial curativo. Los principales fac-

tores predictores de respuesta son la edad, comorbilidades, IPSS, citogenética, régimen de acondicionamiento y tipo de donante (Sorror, 2007; Sierra, 2002; de Witte, 2000; Popat, 2008; Deeg, 2008; Scott, 2006; Alessandrino, 2008).

En la actualidad no existe evidencia clara sobre cuándo ofrecer el trasplante a los pacientes con SMD.

En los casos de trasplantes mieloablativos, los regímenes que contienen busulfán ofrecen mejores resultados que los que contemplan TBI (irradiación corporal total) (DEG, 2002, Castro-Malaspina, 2008). Aunque hay alguna evidencia indicando me-jores resultados en trasplantes mieloablativos cuando se utiliza la sangre periférica como fuente de progenitores, en otros estudios esto no parece tener impacto en la supervivencia (Popat, 2008). Teniendo en cuenta la edad y el estado de la enfermedad, los trasplantes no relacionados de donantes compatibles o con solo disparidad en un alelo arrojan resultados similares a los de hermanos compatibles (Kröger, 2007). Los trasplantes de intensidad reducida demuestran una reducción de la mortalidad rela-cionada con el procedimiento (Martino, 2006; Baronciani, 2008), a expensas de un aumento del riesgo de recaídas. Los regímenes más utilizados en estos casos incluyen fl udarabina asociada con thiotepa o busulfán (Parker, 2002; Stewart, 2003).

El porcentaje de blastos en médula ósea y la respuesta a la quimioterapia de in-ducción se asocian, aunque no de manera constante, con mejor SLP (Yakoub-Agha, 2000; Laport, 2008). La conveniencia o no de administrar quimioterapia previa al trasplante podrá ser evaluada en los estudios randomizados actualmente en marcha. Sólo existen estudios en fase II (con pocos pacientes), que investigan la posibilidad de utilizar AZA o decitabina como terapia de inducción previa al ALO-TMO (Czibere, 2006; de Lima, 2007; Lübbert, 2006; McCarty, 2008; de Padua Silva, 2009). Aunque el número de pacientes tratados con agentes hipometilantes pre-trasplante es limitado, y no pueden extraerse conclusiones defi nitivas, su principal ventaja es la baja toxicidad, lo que resulta en mejor performance status previo al trasplante.

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SMD


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Los SMD son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de las células hematopoyéticas pluripotentes caracterizados por la presencia de alteraciones mor-fológicas y funcionales de las células de las diferentes líneas hematopoyéticas, grados variables de citopenias y médula ósea generalmente normo o hipercelular. Presentan un curso clínico variable, con una supervivencia mediana inferior a dos años que está en estrecha relación con el subtipo de SMD y posible evolución a LMA.

El diagnóstico de los SMD no es fácil y requiere siempre poner en marcha un procedimiento diagnóstico amplio que permita excluir la existencia de otras enferme-dades que presentan algunas características comunes. En este sentido, siempre hay que tener presente que mielodisplasia no es sinónimo de SMD y que, en todos los casos, se debe excluir cualquier causa de displasia transitoria. Por otro lado, la ausen-cia de criterios diagnósticos mínimos esenciales y la presencia de datos de displasia morfológica en otras enfermedades hacen que el diagnóstico requiera disponer de diferentes datos biológicos que lo apoyen y confi rmen. Así, el diagnóstico de SMD requiere datos clínicos, analíticos, citomorfológicos, inmunofenotípicos, histológicos, citogenéticos y moleculares.

Los criterios diagnósticos, según el International Consensus Working Group (NCCN 2011) son:• Citopenia estable: unilineal >6 meses y multilineal o con alteraciones citogenéticas

>2 meses.• Exclusión de otras causas secundarias de displasia.

Y, al menos, 1 de los 3 criterios siguientes:• Displasia medular ≥10% en al menos 1 línea celular.• Blastos medulares 5-19%.• Cariotipo específi co asociado a SMD: del(5q), del(20q), +8, -7/del(7q).

2. Criterios diagnósticos de 2. Criterios diagnósticos de síndrome mielodisplásicosíndrome mielodisplásico

Prue

bas c

ompl

em.

diag

nósti

co


9

Además de las pruebas básicas iniciales en todo paciente con sospecha o SMD probado, las recomendaciones internacionales actuales son las siguientes:• Biopsia de MO para evaluar fi brosis y celularidad, y en pacientes que reciban

tratamiento con intención curativa.• Niveles de EPO (eritropoyetina).• Monitorización ferritina.• Historia transfusional.• Valorar estudios genéticos adicionales para cribado de anemia de Fanconi en los

pacientes menores de 30 años que puedan ser candidatos a QAD (quimioterapia de altas dosis) o ALO-TMO, y en los casos con citopenias familiares.

• Tipaje HLA en pacientes con MO hipoplásica y aquellos candidatos a ALO-TMO.

• No se recomienda realizar de forma rutinaria estudio de citometría de fl ujo ni descartar HPN (hemoglobinuria paroxística nocturna) salvo sospecha clínica.

• Valorar JAK-2 en SMD con trombocitosis (considerar entidad provisional ARS-T con trombocitosis marcada).

3. Pruebas complementarias 3. Pruebas complementarias recomendadas al diagnósticorecomendadas al diagnóstico

Cla

sifi c

ació

n


11

Los SMD se pueden clasifi car según:• Su etiología en primarios o de novo y secundarios a sustancias mutagénicas.• Las alteraciones citológicas de MO y sangre periférica (SP).• Las alteraciones cromosómicas específi cas existentes.

Los sistemas de clasifi cación más utilizados en la actualidad son los propuestos por el grupo Franco-Américo-Británico (FAB) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es recomendable utilizar ambos para el diagnóstico y clasifi cación de los SMD.

◗ CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA• Se considerará displasia en una línea si aparece en al menos el 10% de las células

de la línea correspondiente. • Los rasgos más fi dedignos de displasia son:

– La coexistencia de agranulación e hiposegmentación tipo Pelger en neutrófi los.– Eritroblastos y hematíes con distribución anómala de la hemoglobina y punteado

basófi lo así como puentes internucleares.– La presencia de micromegacariocitos.

Subtipo % Blastos SP % Blastos MO Monocitos SP % Sb anillados MO

AR <1 <5 <1x109/L <15AR con Sb <1 <5 <1x109/L ≥15anilladosAREB <5 5-20 <1x109/L IndiferenteAREB-t ≥5 21-30 <1x109/L IndiferenteLMMC <5 0-20 ≥1x109/L Indiferente

Bennet et al., 1982.

TABLA 1. Clasifi cación de los SMD según la FAB

4. Clasifi cación4. Clasifi cación


12

• Si blastos >20% en médula ósea (MO) y/o sangre periférica (SP): leucemia aguda.

• El porcentaje de blastos en SP debe hacerse contando 200 leucocitos. El porcentaje de blastos en MO debe hacerse contando 500 células en 2 extensiones diferentes (si hay más de un 50% eritroblastos, se deben contar los blastos en 500 células no eritroides).

• Sideroblastos en anillo: eritroblasto en el que su núcleo está rodeado por granos de siderina en forma de collar (FAB) o eritroblasto en el que 1/3 o más de su núcleo está rodeado por 10 o más granos de siderina.

• SMD con del5q (como única anomalía): SMD con deleción del5q (q31-q33) como única anomalía citogenética, anemia y /o trombocitosis. Blastos <5% en MO y <1% en SP. No bastones de Auer. Suele afectar a mujeres que se presentan con anemia macrocítica, plaquetas normales o elevadas y megacariocitos hipolobulados. Normalmente presenta un pronóstico favorable con una supervivencia media de 28 meses y un bajo riesgo de transformación a LAM. Sin embargo, los casos en los que el 5q va unido a otras alteraciones, tienen un pronóstico desfavorable y un período de supervivencia menor (6-11 meses).

• La biopsia de médula ósea se considera imprescindible en caso de aspirado hi-poplásico o punción seca. Permite reconocer los SMD hipocelulares y los SMD hiperfi bróticos (implicaciones pronósticas).

Subtipo Sangre periférica Médula ósea

RCUD(1) Uni o bicitopenia. Blastos <1% Displasia en >10% de una única línea. Blastos <5%

ARS Anemia. No blastos Displasia sólo en SR. Blastos <5%. Sb anillados ≥15%

RCMD Citopenia(s), <1x109/L monos Displasia en >10% de las células en <1% blastos ≥2 líneas, ±Sb anillados. Blastos

<5%. No B. AuerRAEB-1 Citopenia(s), <1x109/L monos Displasia uni o multilínea, no Blastos <5% bastones de Auer. Blastos 5-9%RAEB-2 Citopenia(s), <1x109/L monos Displasia uni o multilínea, bastones Blastos 5-19% de Auer ±. Blastos 10-19%SMD-U Citopenias, ≤1% blastos Displasia<10% en 1 o más líneas con

citogenética de SMD. Blastos <5%5q - Anemia, plaquetas N o altas Displasia eritroide, 5 (q) aislada, ≤1% blastos <5% blastos

(1)RCDU: incluye AR, NR, TR (los casos de neutropenia y trombocitopenias refractarias eran consideradas antes como SMD inclasifi cables) (Vardiman JW et al., 2009).

TABLA 2. Clasifi cación de los SMD según la OMS (2008)


13

• SMD hipocelulares: 5-15% de los SMD. Son más frecuentes en mujeres y se puede observar en todos los subtipos. Se caracterizan por la presencia en SP de una pancitopenia marcada y en MO por una celularidad global inferior al 30% en pacientes menores de 60 años o del 20% en mayores de 60 años. Suele ir acom-pañada de un aumento de mastocitos y de una importante dishemopoyesis, tanto MO como en SP. Es frecuente observar fi brosis reticulínica. Se debe establecer el diagnóstico diferencial con la aplasia medular y LMA hipocelular.

• Los SMD hiperfi bróticos representan un 10-15% de los SMD y tienen una espe-cial incidencia en variedades con exceso de blastos. Cursan sin esplenomegalia y se caracterizan por la presencia en SP de una pancitopenia intensa con ausencia de dacriocitos y de leucoeritroblastosis. El aspirado medular es seco. La biopsia muestra una médula hipercelular, con fi brosis reticulínica difusa y destaca una gran proliferación megacariocítica con displasia trilineal. Tienen un pronóstico muy adverso.

◗ SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS/MIELOPROLIFERATIVOS• LMMC.• LMC atípica BCR-ABL negativa.• LMMC juvenil.• Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos inclasifi cables.

LMM

C


15

◗ DEFINICIÓN1. Monocitosis persistente en sangre periférica >1x109.2. Cromosoma Ph o gen BCR-ABL negativo.3. No reordenamiento de PDGFRA o PDGFRB (deben excluirse específi camente

en el caso de eosinofi lia).4. Menos del 20% de blastos en SP o MO.5. Displasia en una o más línea mieloide. Si la displasia es mínima o inexistente,

deben cumplirse otros criterios:a. Alteración clonal citogenética o molecular.b. Monocitosis persistente al menos 3 meses.c. Exclusión de otras causas de monocitosis.

◗ ÍNDICE PRONÓSTICO LMMC (no aplicable IPSS)

LMMC 1 monos >1x109/L, Blastos <5% Displasia >1 línea <10% blastos(2)

LMMC 2 monos >1x109/L, Blastos 5-19% Displasia >1 línea. Blastos 10-19% o o bastones de Auer bastones Auer

(2)Se consideran blastos: mieloblastos, monoblastos y promonocitos (Orazi et al., 2008).

Variable Valor Puntos

WHO LMMC-2 1,5

FAB MPD-LMMC 1

LDH >480 1

Citogenética Alto riesgo 1

Dependencia transfusional Sí 1

5. Leucemia 5. Leucemia mielomonocítica crónicamielomonocítica crónica


16

Grupo riesgo Score OS meses Evolución LMA 5 a.

Bajo 0 105 3

INT-1 1-1,5 38 24

INT-2 2 22 33

Alto > = 2,5 11 40

Supervivencia global y evolución LMA según índice pronóstico

Índi

ces

pron

óstic

os


17

◗ IPSS

• Cariotipo: – Bueno: normal, -Y, del(5q), del (20 q) aisladas.– Pobre: cariotipo complejo (≥3) o anomalías crom 7.– Intermedio: otras.– Se excluyen: inv 16, t (15;17): LAM.

• Citopenias: Hb<10 g/dl, N < 1,8x109, plaquetas <100x109 (valores superiores no excluyen el diagnóstico de SMD si existen alteraciones morfológicas y/o citoge-néticas sugestivas de SMD. No son sugestivas: +8, 20q-, -Y).

Variables 0 0,5 1 1,5 2

Blastos (%) <5 5-10 11-20 21-30

Cariotipo Bueno Intermedio Pobre

Citopenias 0/1 2/3

Greenberg P et al., 1997.

TABLA 1. Score

Supervivencia media 25% progresión AMLIPSS Score (sin tto.) (sin tto.)

Bajo 0 5,7 años 9,4 añosInt-1 0,5-1 3,5 3,3Int-2 1,5-2 1,1 1,1Alto ≥2,5 0,4 0,2

6. Índices pronósticos6. Índices pronósticos


18

◗ WPSS

◗ IPE

WPSS Score OS/AML

Muy bajo 0 140 m/3%

Bajo 1 66 m/14%

Intermedio 2 48 m/33%

Alto 3-4 26 m/54%

Muy alto 5-6 9 m/85%

Variable 0 1 2 3

OMS AR, ARSA, 5q - CRMD, CRDM-SA AREB-1 AREB-2

Cariotipo Bueno Intermedio Malo –

Dependencia No Periódica – –transfusional*

Malcovati et al., 2007. *Defi nida como transfusión de al menos 1 CH / 8 semanas en un período de 4 meses.

Variables 0 1 2

Blastos MO <5% 5-10% >10%Edad años <60 ≥60Plaquetasx109 >100 51-100 <50

Sanz GF et al., 1989.

IPE Score

Bajo 0-1Intermedio 2-3Alto 4-5


19

◗ MODELO PRONÓSTICO PARA SMD DE BAJO RIESGO

Nuestra recomendación es que todos los pacientes deben ser clasifi cados según el IPSS y WPSS. Cuando no esté disponible el cariotipo (problemas técnicos...), hay autores que recomiendan considerar al paciente con blastos >10% en MO, por lo que el IPSS mínimo sería INT-2 y podría ser candidato a tratamiento con AZA (guía europea).

Factor adverso Score

Citogenética desfavorable 1Edad ≥60 años 2Hb <10 1Plaquetas <50.000 2Plaquetas 50-200.000 1Blastos MO ≥4% 1

García Manero et al., 2008.

Grupos Supervivenciade riesgo Citogenética (meses)

Bueno Normal, del(5q), del(12p), del(20q), +21, -Y 50,3 Trisomía 1q, t (11q23), del(11q) del(5q) + 1Int-1 der(3q), +8 29,7 t(7q), +19, -21, otras anomalías simples y doblesInt-2 Complejo: 3 alteraciones, -7/7q – 15,6 -X, -7/7q – + 1Malo Complejo con > 3 alteraciones 5,9

Propuesta de nuevos subgrupos citogenéticos

Score n Mediana (meses) SG 4 años (%) Categoría

0 11 NR 78 11 58 83 822 113 51 513 185 36 40 24 223 22 275 166 14 9 36 86 16 77 13 9 NA

Supervivencia estimada

Trat

amie

nto

bajo

ries

go


21

◗ PACIENTES SIN NECESIDAD DE TRATAMIENTOIPSS bajo e INT-1, asintomáticos (no sangrado, no infecciones recurrentes), sin

anemia severa (Hb>10), blastos <5% en MO, citogenética no adversa y sin otras citopenias.

En cuanto a las citopenias: si PMN >1.000 o plaquetas >50.000, sin síntomas, la recomendación es no tratar.

Si PMN<500 y/o plaquetas <50.000 debe evaluarse individualmente, teniendo en cuenta otros factores de riesgo (tanto de infección como de sangrado), así como la edad y la existencia o no de comorbilidades.

◗ PACIENTES CON IPSS RIESGO BAJO O INTERMEDIO-1; WPSS RIESGO MUY BAJO, BAJO O INTERMEDIO

Objetivo: reducir citopenias, transfusiones e infecciones. Mejorar calidad de vida.

Tratamiento de soporte1. Transfusión de hematíes: conseguir que la sintomatología que condiciona la anemia

interfi era lo menos posible en la actividad física del paciente. No es apropiado esperar a que la hemoglobina descienda por debajo de un nivel determinado ni que aparezcan síntomas claros de anemia para transfundir.

2. Transfusión de plaquetas: a. Plaquetas <10.000 o b. Plaquetas <20.000 en presencia de factores de riesgo de sangrado (fi ebre, infec-

ción o hipertensión arterial).c. El dintel transfusional desciende entre 5-10.000 en aquellos pacientes con tra-

tamiento únicamente de soporte (según factores de riesgo).d. En los candidatos a TPH se recomienda emplear hemoderivados irradiados.

3. Antibioterapia: similar al resto de pacientes neutropénicos.4. Antifi brinolíticos.5. Factores de crecimiento hematopoyéticos:

7. Tratamiento7. Tratamiento


22

• Eritropoyetina alfa sc 40-80.000 u/ sem (o DRB 150-300 μg/semana): los pa-cientes con más posibilidades de responder son aquellos con un nivel endógeno de EPO ≤500, bajos requerimientos transfusionales (<2 CH/mes) e IPSS bajo/INT-1 (respuesta 60-70%). El esquema utilizado (semanal, diario…) no parece infl uir en los resultados.

La hemoglobina diana es de 12 g/L (si se supera este límite, disminuir a la mitad la dosis de EPO una vez descienda por debajo de dicho dintel).

La valoración de la respuesta se hará a las 8 semanas del tratamiento: - En caso de respuesta hematológica completa, se pasará a un tratamiento de

mantenimiento. - Si no hay respuesta hematológica, se puede aumentar la dosis de EPO, o añadir

G-CSF (300 μg/semanales en 3 dosis) durante otras 8 semanas adicionales (neutrófi los 6-10.000). No aumenta el riesgo de transformación leucémica.

La duración mediana de la respuesta a agentes eritropoyéticos es de 1-2 años• EPO + G-CSF (de inicio en ARSA, durante un total de 16 semanas).

6. Quelación: el objetivo de la terapia con los quelantes del hierro es evitar el daño orgánico producido por la sobrecarga férrica secundaria a las transfusiones.

La mayoría de las guías y documentos de consenso sobre quelación (incluida la Guía de Quelación Española) en pacientes con SMD recomiendan iniciar el trata-miento con quelantes del hierro en (Rose C et al., 2007) (Leitch HA et al., 2006):• Todos los tipos de SMD de riesgo bajo e INT-1.• Cuya esperanza de vida sea mayor de 1 año.• Que hayan recibido al menos 20-30 unidades de sangre.• Con niveles de ferritina mayores de 1.000 μg/L.

Sin embargo, en las guías más recientes (guía italiana), se aconseja que debe considerarse en pacientes con dependencia transfusional con SMD de riesgo INT-2 y alto cuando:• Estén respondiendo a los tratamientos que actualmente pueden modifi car su es-

peranza de vida• y/o se haya contemplado el ALO-TMO en su estrategia terapéutica.

Tanto por su probada efi cacia como por su administración oral, el fármaco de elección es el deferasirox. La dosis inicial es 10 mg/kg de peso y, posteriormente, debe ajustarse al régimen transfusional y al nivel de ferritina.

Si el paciente presenta intolerancia al deferasirox, debería utilizarse deferoxamina sc (sobre 8-10 h diarias).

En caso de que, a pesar de utilizar tratamiento con quelantes del hierro, se ob-serva un aumento de ferritina, debe valorarse realizar medidas del hierro hepático y cardiaco.


23

Lenalidomida en SMD con del(5q)Se recomiendan dosis de 10 mg/día x 21 días c/28 días, en pacientes con del(5q)

con o sin otras anomalías citogenéticas acompañantes.Efi cacia: 76% respuesta eritroide, 59% independencia transfusional (66% IPSS

bajo, Int 1; 52% en alto riesgo); 55% respuesta citogenética completa y 28% respuesta citogenética parcial (la respuesta citogenética es menor cuando se asocian otras ano-malías citogenéticas). El 50% de los pacientes requerían interrupción del tratamiento o reducción de dosis por neutropenia y/o trombocitopenia. Asimismo, debería valorarse en aquellos pacientes con anemia sintomática sin deleción del5q, que no respondan al tratamiento inicial.

Terapia inmunosupresora: ATG y ciclosporina ALa respuesta con este tipo de tratamiento parece mayor en pacientes <60 años,

IPSS de riesgo bajo o intermedio 1, sin exceso de blastos, con médula ósea hipocelular, con trombocitopenia, sin alteraciones citogenéticas, con una clona HPN positiva y que presentan el alelo HLA-DR 15.

La dosis recomendada es ATG 40 mg/kg días 1-4 y/0 ciclosporina A 5 mg/kg inicial (luego según niveles).

Se ha publicado que, con la terapia inmunosupresora, pueden benefi ciarse fun-damentalmente pacientes jóvenes con SMD INT-1, en relación a mejoría de sus citopenias, así como de la supervivencia global y menor evolución a LMA (Sloand, 2008).

AzacitidinaSe valorará AZA (solicitud por uso compasivo) en pacientes con IPSS bajo-INT

1, mayores de 18 años, con cualquier tipo de SMD (FAB/OMS) con ECOG 0-2 si concurren una de las siguientes circunstancias:• Dependencia transfusional sin respuesta a EPO+/- G-CSF.• Plaquetas <50x109.• Neutrófi los <0,5x109.• EPO >500.• Más del 5% de blastos.• Citogenética adversa.• Pacientes de riesgo INT-1 incluidos los 5q -, cuando son resistentes a AEE, agentes

inmunosupresores o lenalidomida (Santini et al., 2010 grado C).

Esta decisión se basa en que la dependencia transfusional y el número de plaque-tas son los criterios que, utilizando otros índices pronósticos (WPSS e IPE) harían que, enfermos con IPSS bajo-INT 1, fueran considerados de alto riesgo (Santini et al., 2010).

Trat

amie

nto

alto

ries

go



25

◗ PACIENTES CON SMD INT-2 Y ALTO RIESGO

AzacitidinaIndicaciones según fi cha técnica: pacientes adultos que no se consideran aptos

para el trasplante de médula ósea que padecen:1. SMD intermedios-2 y de alto riesgo según IPSS.2. LMMC con 10-29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.3. LMA 20-30% de blastos y displasia multilínea según la OMS. La dosis debe ser la habitual (75 mg/m2 durante 7 días) o, en todo caso, dar 7 días

de tratamiento de la manera más continuada posible.

Fuera de las indicaciones de la fi cha técnica, debe valorarse en:• Aquellos pacientes que son potenciales candidatos a ALO-TMO, en los que sea

necesario disminuir el número de blastos, mejorar la situación basal del paciente antes del trasplante o disponer de tiempo para buscar a un donante (Bukdstein et al., 2010).

• Pacientes con un cariotipo desfavorable, podría indicarse en estos pacientes como 1ª línea de tratamiento ya que la respuesta a la quimioterapia intensiva es muy pobre (Fenaux et al., 2010).

• En aquellos casos raros sin citopenias limitantes pero con IPSS INT2, se desconoce si debe iniciarse el tratamiento con AZA inmediatamente después del diagnóstico o esperar a que las citopenias sean más severas.

Evaluación de la respuestaDebe realizarse evaluación morfológica y citogenética:

• Tras 6 ciclos de tratamiento, sobre todo en los no respondedores y aquellos con cariotipo anormal. Puede ser opcional si existe buena respuesta y el cariotipo es normal.

• Antes, si existe sospecha de progresión.• A las 6 semanas del último ciclo de AZA si persisten las citopenias (no recupera-

ción).• Los pacientes no deben ser catalogados como no respondedores sólo por los valo-

res de sangre periférica. La MO puede revelar una disminución en el número de blastos (Bukdstein et al., 2010, Götze et al., 2010 y Fenaux et al., 2010).

• En muchos centros se realiza una evaluación anual como mínimo.

Criterios para modifi cación de la dosis de AZAEn general, se aceptan los siguientes puntos (Fenaux et al., 2010):

• Durante los primeros 2 o 3 ciclos de tratamiento las citopenias pueden llegar a ser más acusadas, por lo que puede ser aconsejable realizar controles hematológicos semanales. Posteriormente, cada 2 semanas.


26

• La reducción de la dosis de AZA o el retraso entre los ciclos puede llevar a una menor efi cacia, por lo que no se recomiendan durante los primeros ciclos, sobre todo en pacientes con citopenias severas, blastos>15% o cariotipo complejo.

• Es preferible el retraso de los ciclos que la disminución de las dosis.• Aquellos pacientes con mejoría en la cifra de plaquetas y/o hemoglobina, pero con

neutropenia persistente, pueden recibir G-CSF (aunque no ha sido establecido un efecto positivo del G-CSF en este sentido) (Götze et al., 2010).

• Si empeora una citopenia pero mejora en las otras, no debe reducirse ni retrasarse los ciclos (Götze et al., 2010).

• G-CSF debe usarse como profi laxis secundaria tras un episodio infeccioso grave o en pacientes con neutropenia febril.

• Las quinolonas y/o antifúngicos igualmente se aconsejan en caso de profi laxis secun-daria en pacientes tras episodio infeccioso. Puede evaluarse en caso de neutropenia severa y prolongada como profi laxis primaria en pacientes con otras comorbilidades (EPOC).

Duración del tratamientoSe recomienda mantener el tratamiento en todos los pacientes con RC, RP, enfer-

medad estable y HI hasta que se observe progresión de la enfermedad.Esta recomendación es especialmente importante en aquellos con cariotipo des-

favorable (monosomía 7 cariotipo complejo), exceso de blastos en MO y citopenias severas (Fenaux et al., 2010).

Efectos secundarios no hematológicosEn general, son leves y pasajeros con tratamiento sintomático (Götze et al.,

2010):1. Reacción en el sitio de inyección: Eritema, hematomas, casi siempre pasajeros y no necesitan tratamiento específi co.

Pueden minimizarse utilizando una aguja nueva con cada aplicación, no purgar el aire de la jeringa, aplicación de aceite de onagra inmediatamente tras la inyección.

Deben rotarse los sitios de punción, y nunca debe administrarse en sitios con re-acción infl amatoria. En casos de mayor reacción pueden ser necesarios compresas tibias, corticoides locales. En muy raras ocasiones puede ser necesario cambiar a tratamiento iv.

2. Otros: náuseas, vómitos, diarreas, estreñimiento, anorexia. Otros: artralgias, tos, cefaleas, astenia, mareos, insomnio.

Consideraciones en el caso de insufi ciencia renal y hepáticaDado que la AZA se excreta primariamente por vía renal, el riesgo de toxicidad

esperado ante pacientes con insufi ciencia renal es mayor, aunque no hay datos deri-vados de estudios clínicos.


27

Los pacientes con cirrosis hepática no deben ser tratados con AZA. Está contra-indicada en aquellos pacientes con tumores hepáticos malignos. Es potencialmente teratogénica (Götze et al., 2010).

Pacientes en diálisis pueden ser tratados disminuyendo la dosis 1/3 (Fenaux et al., 2010).

Quimioterapia intensivaLos pacientes candidatos a altas dosis de quimioterapia son aquellos con >10-20%

de blastos, <65 años, cariotipo favorable y buen performance status, siempre y cuando pueda realizarse un ALO-TMO como consolidación, ya que la tasa de remisión ronda el 50%, pero poco duraderas si no se realiza un ALO-TMO posteriormente (Buckstein R et al., 2010).

En aquellos pacientes candidatos a ALO-TMO con cariotipo desfavorable, la ma-yoría de estudios aconsejan tratamiento previo con AZA.

No existe evidencia sufi ciente para elegir entre AZA y QAD para los pacientes no candidatos a ALO-TMO pero potencialmente susceptibles de recibir quimioterapia intensiva. La mayoría de los expertos consideran que la quimioterapia intensiva está asociada con una tasa aceptable de RC en pacientes con cariotipo normal, aunque dicha duración no excede los 12-15 meses. En cambio, la quimioterapia se desaconseja en pacientes de alto riesgo con cariotipo desfavorable (Fenaux et al., 2010).

En pacientes refractarios a los agentes hipometilantes o aquellos en los que éstos no puedan administrarse (Santini et al., 2010).

Se recomiendan esquemas con dosis estándar o altas de Ara-C como tratamiento de inducción, combinados o no con antraciclinas: la adición de fl udarabina no mejora la supervivencia de los pacientes con respecto a utilizar regímenes con Ara-C sola (Grado B, Santini et al., 2010).

Trasplante alogénico de médula óseaTodos los pacientes con SMD<65años deben ser evaluados para recibir un posible

ALO-TMO.Los mejores candidatos para ALO-TMO son pacientes con IPSS INT2 o alto, y

pacientes con un IPSS INT-1 que tienen dependencia transfusional, otra citopenia severa, citogenética de mal pronóstico o más del 5% blastos en MO.

Los pacientes con IPSS INT-2 o más alto deben recibir un ALO-TMO mieloablativo si la edad es menor de 55 años y no tienen comorbilidades.

En pacientes con IPSS INT-2 o más alto, ALO-TMO debe realizarse como primera línea de tratamiento (Santini et al., 2010).

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Anex

os


35

(los parámetros deben mantenerse al menos 4 semanas)

1. Remisión completa: a. Médula ósea: ≤5% blastos con maduración normal del resto de las líneasb. Sangre periférica: Hb ≥11 g/dl, plaquetas ≥100×109/L, neutrófi los ≥1,0×109/L, blastos 0%

2. Remisión parcial: los mismos criterios que en el caso de RC, salvo el porcentaje de blas-tos que >5% (descenso ≥50% respecto a antes de iniciar el tratamiento). La celularidad y la morfología no son relevantes

3. Enfermedad estable: no se consigue RC, ni RP, pero no hay evidencia de progresión durante >8 semanas

4. Fallo: muerte durante el tratamiento o progresión de la enfermedad caracterizada por empeoramiento de las citopenias, incremento en el % de blastos de la MO o progresión a un subtipo FAB más agresivo/avanzado

5. Recaída: al menos 1 de los siguientes:a. Regreso al nº de blastos iniciales b. Descenso del 50% desde la máxima respuesta en la cifra de leucos y plaquetasc. Descenso de Hb ≥1,5 g/dl o dependencia transfusional

6. Respuesta citogenética:a. Completa: desaparición de la anomalía cromosómica sin aparición de otrasb. Parcial: reducción del 50%

7. Progresión de la enfermedad: Según el recuento de blastos:

• <5%: incremento ≥50% blastos a >5%• 5-10%: incremento ≥50% de blastos a >10%• 10-20%: incremento ≥50% de blastos a >20%• 20-30%: incremento ≥50% de blastos a >30%* Alguno de los siguientes:• Descenso de al menos 50% en la respuesta máxima en granulocitos o plaquetas• Reducción en Hb ≥2 g/dl• Dependencia transfusional

8. Evaluación de la supervivencia: a. Supervivencia global (SG): muerte por cualquier causab. Supervivencia libre de evento (SLE): fracaso del tratamiento o muerte por cualquier

causac. Supervivencia libre de progresión (SLP): supervivencia hasta la progresión de la

enfermedad o la muerte por causa de SMDd. Muerte por SMD específi ca: muerte debida directamente al SMD

ANEXO I. Criterios de respuesta (IWG 2006)

9. Anexos9. Anexos


36

(modifi cación de la dosis en función de la toxicidad)

Trombocitopenia1. Trombocitopenia en las 4 semanas tras inicio de lenalidomida a 10 mg/día:

• Plaquetas basales ≥100.000/mm3: - Si plaquetas <50.000/mm3: suspender tratamiento- Cuando suban a ≥50.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día

• Plaquetas basales <100.000/mm3:- Si las plaquetas bajan <50% del nivel basal: suspender tratamiento- Si nivel basal ≥60.000 y las plaquetas se recuperan ≥50.000: reiniciar a 5 mg/día- Si nivel basal <60.000/mm3 y se recuperan ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día

2. Trombocitopenia en las 4 semanas posteriores al inicio de lenalidomida a 10 mg/día:a. Plaquetas <30.000 o <50,000/mm3 con transfusión de plaquetas: suspenderb. Plaquetas ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día

3. Trombocitopenia en las 4 semanas posteriores al inicio de lenalidomida a 5 mg/día:a. Plaquetas <30.000 o <50,000/mm3 con transfusión de plaquetas: suspenderb. Plaquetas ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/48 h

Neutropenia1. En las primeras 4 semanas tras inicio a 10 mg/día:

• Si la cifra basal de neutrófi los (ANC) ≥1.000/mm3: - ANC <750/mm3: suspender- Cuando ANC se recupera ≥1.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día

• Si la cifra basal de neutrófi los (ANC) <1.000/mm3:- ANC <500/mm3: suspender- Cuando ANC se recuperan ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/día

2. Neutropenia después de 4 semanas del inicio a 10 mg/día:• ANC <500/mm3 durante ≥7 días o aparición de fi ebre: suspender• Cuando ANC ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/día

3. Neutropenia desarrollada con dosis de 5 mg/día:• ANC <500/mm3 durante ≥7 días o con fi ebre: suspender• Cuando ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/48 h

ANEXO II. Manejo práctico de la lenalidomida


37

Forma de administraciónLos datos para reconstitución por farmacia fi guran en fi cha técnica. Los detalles para su administración se encuentran en una guía elaborada por la Asociación Nacional de Enfer-mería Hematológica (ANEH) (guía gallega):• Vía subcutánea alternando zonas• Donde se pueda coger un pellizco de piel sufi ciente• Estabilización térmica previa (30’) si viene refrigerado• La dosis máxima en cada jeringa debe ser 100 mg en 4 ml → la dosis de cada día reque-

rirá al menos 2 jeringas y 2 lugares de punción separados por al menos 5 cm. Ejemplo: SC de 1,86 m2 → 1 jeringa con 100 mg y 4 ml; otra con 38 mg y 1,52 ml

• Desechar aguja si la trajera; usar una nueva 25G, no purgada• Agitación previa suave: invertir y rotar. Puede presentar cierta turbidez pero no agrega-

dos macroscópicos• Inyección en ± 1 minuto• Sólo comprimir al terminar, sin masajear• Si no viene refrigerado, no deben haber pasado más de 45’ desde su reconstitución:

administrar según llegue al hospital

Modifi cación de la dosis en función de la toxicidad1. Pacientes con leucocitos >3.000, neutrófi los >1.500 y plaquetas >75.000:

• Si plaquetas <50.000 o PMN <1.000: retrasar el siguiente ciclo hasta que se recupe-re. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según la siguiente tabla. Después de las modifi caciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días

• Recuperación: recuento nadir + 0,5 x (recuento inicial-recuento nadir)

Nadir % dosis ciclo RAN×109 Plaquetas×109

≤1 ≤50 50% >1 50 100%

.../...

ANEXO III. Manejo práctico de la azacitidina


38

2. Pacientes con leucos <3.000 o RAN <1.500 o plaquetas <75.000:• Después del tratamiento con azacitidina, si la disminución de los leucos o RAN o

plaquetas con respecto al recuento antes del tto es inferior al 50% o superior al 50%, pero con una mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente ciclo no debe retrasarse y no debe efectuarse ningún ajuste de la dosis

• Si la disminución del recuento leucocitario, RAN o plaquetas es >50% con respecto al recuento antes del tratamiento, y no hay mejoría en la diferenciación de líneas ce-lulares, el siguiente ciclo debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en 14 días no es necesario ajustar dosis. Si la recuperación no se alcanza en 14 días, debe realizarse estudio MO. Si la celularidad de la MO es >50%, no debe efectuarse un ajuste de dosis, si es ≤50% el tto debe retrasarse y la dosis disminuirse según la siguiente tabla:

Celularidad MO % dosis siguiente ciclo si no hay recuperación a los 14 días Recuperación ≤21 días Recuperación >21 días 15-50% 100% 50% <15% 100% 33%

ANEXO III. (continuación) Manejo práctico de la azacitidina


39

Escala ECOGGrado0 Capaz de realizar todas las actividades normales sin ninguna limitación1 Limitado para realizar una actividad física intensa, pero ambulatorio y capaz de

realizar trabajos ligeros2 Ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar ningún

trabajo, ambulante y despierto más del 50% de las horas de vigilia3 Capacidad limitada para los cuidados personales, encamado o confi nado a una

silla más del 50% de las horas de vigilia4 Completamente incapacitado. No puede realizar los cuidados personales.

Totalmente encamado o confi nado a una silla

Índice de KarnofskyNormal; no hay dolencias ni indicios de enfermedad 100%Capaz de desarrollar actividad normal; síntomas o signos menores de enfermedad 90%Capaz de desarrollar actividad normal con difi cultad; algunos síntomas de enfermedad 80%Capaz de valerse por sí mismo; no puede desarrollar actividad normal otrabajo activo 70%Necesita ayuda ocasionalmente pero es capaz de cubrir la mayor parte de sus necesidades 60%Necesita ayuda considerable y asistencia médica frecuente 50%Incapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales 40%Gravemente incapacitado; es recomendable la hospitalización, si bien la muerte no es inminente 30%Muy grave; son necesarios la hospitalización y el tratamiento de soporte activo 20%Moribundo, procesos agónicos en rápido progreso 10%Muerte 0

ANEXO IV. Índice del estado funcional del paciente


40

G

rado

0

Gra

do 1

G

rado

2

Gra

do 3

G

rado

4

Hem

atol

ógic

aH

emog

lobi

na

>11,

0 9,

5-10

,9

8,0-

9,4

6,5-

7,9

<6,5

Leuc

ocito

s ≥4

,0

3,0-

3,9

2,0-

2,9

1,0-

1,9

<1,0

Gra

nulo

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,0

1,5-

1,9

1,0-

1,4

0,5-

0,9

<0,5

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s ≥1

00

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25-4

9 <2

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5 x

N

1,26

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x N

>1

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x N

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N

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N

>10

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N

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N

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N

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x N

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l N

ada

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días

To

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10 x

N

>10

x N

Prot

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, >0,

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100

ml

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, 0,3

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, >1,

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la O

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la v

alor

ació

n de

la to

xici

dad

agud

a y

suba

guda


41

Candidato a terapia intensiva

Candidato ALO-TMO donante disponible

No

Azacitidina(1)/decitabina oQT altas dosis o ensayo clínico

Sí

ALO-TMO

Recaída: azacitidinao decitabina o ensayo clínico

No candidato a terapia intensiva

Azacitidina(1)/decitabina o ensayo clínico

(1) De elección.

ANEXO VI. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS INT-2/alto riesgo


42

Anemia sintomática

Del(5q) ± otras anomalías(valorar Epo previa si <500 U)

Lenalidomida

No respuesta

ALO-TMOo ensayo clínico

EPO >500 mU/ml

Pocas probabilidadesde respuesta a IST

AZA o lenalidomidao ensayo clínico

No respuesta


EPO ≤500 mU/ml

EPO α ± G-CSF odarbopoetina α ± G-CSF

No respuesta


AZA o lenalidomidao ensayo clínico

No respuesta

Si posibilidadesde responder a IST

ATG, CyA

No respuesta


Neutropenia, trombocitopenia

AZA o ensayo clínico

No respuesta

IST o ALO-TMO

ANEXO VII. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS riesgo bajo/INT-1

Grupo Andaluz de SíndromesMielodisplásicos

(GASMD)

Cubierta SMD.indd 2 18/10/11 10:18

GUÍA ANDALUZA DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

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