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om’è ormai noto, la distrofia muscolare diDuchenne - malattia genetica che coinvolge

1 su 3.500 maschi - è causata da mutazioni nelgene che codifica per la proteina muscolare detta

Quel «salto»dell’esone

Si chiama «DMD 114044» la ricer-ca che sta coinvolgendo dicianno-ve Paesie cinque centri in Italia, permettere alla prova una tecnica inno-vativache converta la distrofia di Du-chenne in una forma meno grave

C

di Sonia MessinaUnità Operativa Complessa di Neurologia eMalattie Neuromuscolari, Policlinico di Messina

distrofina. Tale gene è composto da settanta esoni,sorta di “mattoncini” che compongono la struttu-ra del gene stesso. Le mutazioni più frequentisono le delezioni, cioè l’assenza di uno o più esonio “mattoncini”. Ciò impedisce alla cellula di pro-durre la proteina distrofina, che infatti è assente alivello muscolare.È noto anche che oggi sono molti gli approcci

terapeutici nella Duchenne, volti a limitare il pro-cesso distrofico e a incrementare i processi di rige-nerazione muscolare. Attualmente, una delle tera-pie più promettenti è quella detta dell’exon skip-ping, letteralmente “salto dell’esone”, tecnicainnovativa, che agisce direttamente a livellodell’RNA messaggero [tipo di RNA che codifica eporta informazioni durante la trascrizione dal DNAai siti della sintesi proteica, per essere sottoposto allatraduzione, N.d.R.].La molecola che viene iniettata a livello sottocu-

taneo è un oligonucleotide antisenso capace di “farsaltare” la delezione e di permettere la produzionedi una distrofina più corta, ma funzionante, con-vertendo un quadro di distrofia di Duchenne nellaforma meno grave, la distrofia di Becker.La maggior parte degli studi è volta allo skipping

(“salto”) dell’esone 51, poiché permette di trattarele mutazioni più frequenti nei pazienti con Duche -nne. La molecola utilizzata, PRO051/GSK2402968,ha già mostrato - in studi preclinici e clinici di fase Ie II - la sicurezza e l’efficacia, quest’ultima valutatacome incremento dell’espressione della distrofinanelle fibrocellule muscolari.

Caratteristiche del trialAd oggi sono ben diciannove i Paesi impegnatinello studio clinico DMD 114044, che è un trial difase III [quella necessaria a verificare su larga scalai dati emersi nella fase precedente della sperimenta-zione, con una più accurata determinazione dell’effi-cacia terapeutica e della tollerabilità. Per un appro-fondimento sui trial clinici, rimandiamo all’ampiatrattazione curata da Filippo Maria Santorelli inDM 174, pp. 40-42, N.d.R.], randomizzato in dop-pio-cieco e controllato con placebo, allo scopo divalutare la sicurezza e l’efficacia della molecola

Jon HastieTrentenne, inglese, sta ultimando il film A Life Worth Living,sulla sua vita con la distrofia di Duchenne

SCIENZA&MEDICINA LA RICERCA

GSK2402968 in centottanta soggetti deambulantiaffetti da distrofia di Duchenne, con mutazione incui lo skipping dell’esone 51 è in grado di ripristi-nare il quadro di lettura.I pazienti inclusi, di età superiore ai 5 anni, in

grado di completare il test definito 6-minute wal-king distance (6MWD), senza grave deficit dellafunzione cardiaca, ricevono settimanalmente unasomministrazione sottocutanea di GSK2402968alla dose di 6 mg/kg.Tra i criteri di esclusione - oltre a patologie epa-

tiche e renali - vi è la concomitante assunzione dialtri farmaci (idebenone, coenzima Q10, anticoa-gulanti; antiaggreganti), eccetto gli steroidi inizia-ti almeno sei mesi prima dell’inclusione.

Cinque centri italianiLo studio clinico, della durata di cinquantaduesettimane - circa un anno, dunque -, si proponecome principale obiettivo di valutare l’efficaciadella molecola GSK2402968 rispetto al placebo,espressa come miglioramento delle capacità fun-zionali verificate mediante prove temporizzate ein particolare tramite la distanza percorsa al

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6MWD test, considerato il test principale di valu-tazione delle performance motorie.Tra gli altri obiettivi del trial (outcome secondari)

rientrano: la sicurezza e la tollerabilità del farma-co - testate con frequenti controlli ecocardiografi-ci ed esami di laboratorio -, la valutazione dellaconcentrazione ematica della molecola e la diffe-renza nella qualità di vita tra pazienti trattati conGSK2402968 e placebo.Cinque centri in Italia (Policlinico di Milano;

Genetica Medica di Ferrara; Policlinico Gemellidi Roma; Ospedale Bambin Gesù di Roma;Policlinico di Messina) sono già da mesi al lavorocon il trial DMD114044, ma l’arruolamento dinuovi pazienti può essere ancora possibile in que-ste settimane.Lo studio si concluderà tra circa un anno, intor-

no agli inizi del 2013, e saranno già disponibili irisultati preliminari negli ultimi mesi dell’anno incorso. Si prevede inoltre che nelle prossime fasi,gli studi clinici con GSK2402968 possano essereestesi a pazienti non deambulanti che mostrinouna mutazione compatibile con lo skipping del-l’esone 51. ■

TEST PER UN FARMACO PIÙ TOLLERABILEÈ nata da studi preclinici finanziati da Telethon ed è stata condotta in collaborazione tra il gruppo diret-to da Emilio Clementi dell’Università di Milano e quello dell’Unità Neuromuscolare dell’IRCCSMedea di Bosisio Parini (Lecco), coordinato da Grazia D’Angelo. Si tratta di una sperimentazionevolta a trovare una via farmacologica meno invasiva - rispetto ai corticosteroidi - nel portare a un effica-ce rallentamento della degenerazione muscolare ed essa ha ottenuto dapprima buoni risultati sul model-lo animale e ora si sta rivelando ben tollerata anche da trentacinque pazienti adulti affetti da distrofiadi Duchenne, di Becker e dei cingoli.

Era già noto che il nitrossido agisce sul muscolo scheletrico con diverse funzioni protettive e di incre-mento della disponibilità di energia e tuttavia, considerato l’aspetto infiammatorio presente nel tessutomuscolare distrofico, esso, da solo, non si era mai dimostrato efficace. I ricercatori hanno quindi valu-tato la possibilità di associare a un “donatore di nitrossido” (isosorbide dinitrato), un antinfiammatorionon steroideo (ibuprofene). «È ancora presto - sottolinea Clementi - per dire se questo approccio saràaltrettanto efficace nell’uomo come lo è stato nell’animale e tuttavia i dati di sicurezza e tollerabilità nel-l’uomo sono già una solida base da cui partire».

Da segnalare che lo studio è stato condotto con il sostegno economico dell’IRCCS Medea,dell’Associazione Parent Project e della Comunità Europea (Progetto Endostem), coinvolgendo anchericercatori dell’Università Milano Bicocca e dell’IRCCS San Raffaele di Milano. ■

REGISTRO

DM176 ✦ MARZO 201240

ato nel settembre del 2009, il Registro deiPazienti con Malattie Neuromuscolari

raccoglie dati anagrafici, genetici e clinici di per-sone con malattie neuromuscolari, per ordinare eaggiornare al meglio tali informazioni, portandoa una migliore conoscenza di queste patologie eaccelerando al tempo stesso lo sviluppo di nuovitrattamenti.Più nel dettaglio, si può dire che il Registro sia

uno strumento assolutamente prezioso perpazienti, ricercatori e clinici, dagli obiettivi quan-to mai concreti, quali favorire l’inserimento dellepersone con patologie neuromuscolari in studiclinici che sperimentino nuove terapie - sia italia-ni che internazionali - ma anche fornire un sup-porto a iniziative finalizzate all’implementazionedi standard ottimali di diagnosi e assistenza.L’iniziativa ha preso avvio dall’alleanza tra la

Un registrorinnovato

È assai utile - per tutte le personeaffette da Duchenne, Becker, SMA,Charcot-Marie-Tooth o SLA - iscri-versi al rinnovato Registro deiPazienti con Malattie Neuromusco-lari, prezioso strumento natonel 2009

N

UILDM, l’AISLA (Associazione Italiana SclerosiLaterale Amiotrofica), l’ASAMSI (Associazioneper lo Studio delle Atrofie Muscolari SpinaliInfantili), Famiglie SMA e recentemente ancheACMT-RETE (Associazione Charcot-Marie-Tooth-RETE), insieme alla Fondazione Telethon.

Da qualche settimana, il sito internet del Registro(www.registronmd.it) si presenta con unanuova veste grafica e contenuti aggiornati.Alcune pagine illustrano le finalità dell’iniziativa,danno informazione sulla gestione dei dati rac-colti e descrivono le iniziative internazionali cuiil Registro Italiano è associato. Si può inoltreaccedere a pagine dedicate, che visualizzano leinformazioni pertinenti ad ogni singola patologia.Il sito costituisce lo strumento fondamentale

per consentire a chiunque sia affetto da atrofiamuscolare spinale (SMA), distrofia di Duchenne(DMD), di Becker (BMD), malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) e sclerosi laterale amiotrofica(SLA) - queste sono infatti le patologie finorainteressate dal Registro - di iscriversi, utilizzandole istruzioni contenute nel sito stesso. Ciò con-sentirà di sentirsi partecipi della comunità deipazienti e dei ricercatori, diventando parte attivanella lotta contro la propria malattia e benefician-do di tutte le ricadute positive che il Registro con-sentirà di ottenere.Da non dimenticare, infine, che tutti i dati ven-

gono gestiti in accordo con la regolamentazionesulla sicurezza e che il Registro è iscritto a quellodel Garante della Privacy. ■

SCIENZA&MEDICINA

DATI SULLE MITOCONDRIALIÈ stato presentato in dicembre, durante un convegno a Pisa, il Registro Nazionale delle MalattieMitocondriali, frutto di un progetto finanziato da Telethon, avviato nel 2010.L’obiettivo era quello di creare una rete nazionale tra undici centri clinici italiani, per disegnare e valida-

re un archivio dati clinico e laboratoristico. Il progetto è stato coordinato da Gabriele Sicilianodell’Università di Pisa, già vicepresidente della Commissione Medico-Scientifica UILDM, e all’iniziativaha collaborato anche l’Associazione Mitocon.Le malattie mitocondriali, lo ricordiamo, sono un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie causate da

alterazioni nel funzionamento di particolari “organelli cellulari”, detti appunto mitocondri. ■ C.N.

DM176 ✦ MARZO 2012 41

enti posti letto, due di day hospital e alcu-ni ambulatori, con una metodologia di

intervento di tipo multidisciplinare, in sinergiacon il Dipartimento di Neurologia e MalattieNeuromuscolari del Policlinico di Messina. Iltutto in regime di convenzione con il ServizioSanitario Nazionale, occupando circa quarantaunità, tra medici, infermieri e fisioterapisti, chesi formeranno nel Centro “gemello” di Milano.Continuiamo dunque a seguire il percorso delCentro Clinico NEMO Sud di Messina, chenell’estate dello scorso anno - come avevamoriferito in DM 174 (p. 47) - aveva visto la nasci-ta della Fondazione Aurora, ente preposto acurare la gestione della nuova struttura, cheinsieme alla UILDM, annovera tra i propri SociFondatori l’AISLA (Associazione ItalianaSclerosi Laterale Amiotrofica), la FondazioneTelethon, il Policlinico “Martino” e l’Uni -versità di Messina, con il pieno supporto dellaRegione Siciliana.Oggi si può dire che l’avvio operativo del

Centro - che sarà ospitato al quarto piano delPadiglione B del Policlinico - si collocherà pre-sumibilmente nella prossima estate.

All’inizio di febbraio, frattanto, il presidentenazionale della UILDM Alberto Fontana si è

Un nuovo puntodi riferimentoLa prima «duplicazione» delmodello promosso dal Centro Clini-co NEMO di Milano sta per diven-tare realtà: dovrebbe infatti avvia-re le proprie attività nell’estateprossima il Centro Clinico NEMOSUD di Messina

V

recato nella città siciliana, per partecipare alConsiglio dei Fondatori di Aurora, incontrandoGiuseppe Pecoraro, direttore generale delPoliclinico, Giuseppe Vita, direttore dell’UnitàOperativa Complessa di Neurologia e MalattieNeuromuscolari del Policlinico stesso, Rita DePasquale, prorettore dell’Ateneo messinese,Sonia Messina, neurologa che fa parte anchedella Commissione Medico-Scientifica UILDMe Nino Caminiti, consulente della Fondazione.Erano presenti anche il presidente della UILDMdi Messina Antonino Carbone e quello dellaUILDM di Catania Andrea Lombardo.«Con l’inaugurazione del Centro Clinico

NEMO SUD - ha ribadito Giuseppe Pecoraro,riprendendo concetti espressi già in occasionedella nascita di Aurora - il Policlinico diMessina accrescerà la propria offerta di serviziad alta specializzazione, coerentemente con lasua mission di coniugare assistenza e ricerca, ela nostra città diventerà il centro di una rete diriferimento per tutte le strutture sanitarie delMezzogiorno».Ancora pochi mesi di attesa, dunque, e final-

mente si potrà contare sul primo esempio riu-scito di “duplicazione” del modello avviato nel2007, con il Centro NEMO di Milano. ■

AuroraLuglio 2011: nasce la Fondazione che gestirà il Centro Clinico NEMO SUD

STRUTTURESCIENZA&MEDICINA

DM176 ✦ MARZO 201242

re incontri - a Milano, Napoli e Roma - lapartecipazione di trentasette Sezioni (Anco -

na, Arezzo, Bareggio, Bergamo, Brescia, Bologna,Caserta, Catania, Cicciano, Cittanova, Como,Firenze, Forlì, Lecco, Legnano, Martina Franca eBrindisi, Mazara del Vallo, Milano, Modena,Monza, Napoli, Omegna, Padova, Pavia, Pescara,Pordenone, Ravenna, Reggio Emilia, Rimini,Roma, Saviano, Sondrio, Udine, Varese, Venezia,Verona e Vicenza), una base di lavoro costituita dal

Linee guidacomuni

Questo serve, secondo la Commis-sione Medico-Scientifica UILDM,per riuscire ad ottenere in ogni Re-gione - guardando alle specifiche si-tuazioni locali - percorsi di cura realiin ambito di malattie neuromu-scolari

T

a cura di Stefano Borgato

documento conclusivo espresso nel 2010 dallaConsulta delle Malattie Neuromuscolari e dal suc-cessivo Accordo sancito il 25 maggio 2011 inConferenza Stato-Regioni, riguardante la Presa incarico globale delle persone con Malattie neuromu-scolari e malattie analoghe dal punto di vista assi-stenziale: questo, in sintesi, il lavoro svolto negliultimi mesi dalla Commissione Medico-Scientifica UILDM, che successivamente ne hatratto le conclusioni, decidendo quali saranno iprossimi passi. Ma andiamo per ordine.

Il dialogo e la condivisioneInnanzitutto un dato è particolarmente degno dinota: tutte le Sezioni coinvolte hanno espressogrande apprezzamento per questo tipo di iniziati-ve, a dimostrazione che «la strada del dialogo edella condivisione con le specifiche esigenze diciascuno è quella giusta», come ha sottolineatoPaolo Banfi, presidente della Commissione. Tutti,infatti, hanno potuto esporre le proprie problema-tiche - avvertendo la vicinanza della Commissione- con un tratto comune, emerso soprattutto nel-l’incontro di Napoli (cui erano state invitate leSezioni di Calabria, Campania, Puglia e Sicilia),ovvero la carenza di assistenza socio-sanitaria,per le persone affette da malattie neuromuscolari,e soprattutto l’incertezza che accompagna ilpaziente dopo le dimissioni dal centro di riferi-mento per la diagnosi.Altro problema evidenziato più in generale è

stato quello della mancanza di coordinamento alivello regionale - sia in ambito istituzionale cheassociativo - ciò che potrebbe rendere assai diffi-cile la concreta applicazione dell’Accordo siglatoin Conferenza Stato-Regioni, già di per sé pena-lizzato dal fatto di dover essere un intervento “acosto zero”.

Cure coordinate e continuateVale la pena, a questo punto, ritornare ai “cardini”di quell’Accordo, per come li aveva efficacementesintetizzati Luisa Politano, vicepresidente dellaCommissione Medico-Scientifica UILDM (coordi-natrice dell’incontro di Napoli, insieme a Maria

Paolo BanfiDal 2011 è presidente dellaCommissione Medico-Scientifica UILDM

SCIENZA&MEDICINA INCONTRI

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Elena Lombardo): «Nelle intenzioni dellaConsulta (e dell’Accordo), il percorso per l’assi-stenza a un malato neuromuscolare dovrebbe arti-colarsi su tre livelli: Centri di Riferimento per ladiagnosi e la certificazione; Centri di Riabi -litazione, come punto di congiunzione tra Centrodi Riferimento Diagnostico e Territorio, per l’indi-viduazione della rete territoriale più idonea alpaziente: Territorio, per la soddisfazione dei biso-gni del paziente».Questo nelle (ottime) intenzioni, mentre la real-

tà attuale - purtroppo - è spesso ben diversa,soprattutto in alcune zone del nostro Paese. «Ciòche ci è sembrato più importante - hanno rilevatonella loro relazione finale i coordinatori dell’in-contro di Milano (Paolo Banfi, AngelaBerardinelli, Nadia Cellotto e GiancarloGaruti) - è la necessità di disegnare percorsi assi-stenziali condivisi con le ASL, in modo che siainnanzitutto sancito il diritto di cura coordinato econtinuato e che esso non si configuri come qual-cosa di estemporaneo». Un lavoro, questo, dacondurre in parallelo a un altro, ovvero - comehanno scritto Filippo Maria Santorelli eFederico Sciarra, coordinatori dell’incontro diRoma, raccogliendo le impressioni di numeroseSezioni - «la necessità di far sentire maggiormen-te la voce dalla UILDM - anche con un maggiornumero di associati tra i pazienti neuromuscolari- sia a livello di Direzioni Sanitarie Locali che deipolitici regionali, magari sfruttando meglio lesinergie con altre Associazioni».

Serve un lavoro comuneCome accennato inizialmente, la Commissione havalutato in seguito gli esiti degli incontri dinovembre, arrivando ad alcune conclusioni ope-rative, riassunte sostanzialmente così: «L’idea èquella di progettare delle linee guida generali,condivise con tutte le Sezioni UILDM d’Italia ebasate in primo luogo sull’Accordo fissato nel2011 in Conferenza Stato-Regioni. In sostanza,presentandoci alle varie Istituzioni sanitarie,dovremo discutere in ogni sede regionale unapresa in carico globale delle persone con malattie

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neuromuscolari, per ottenere, in base alle speci-fiche realtà locali, percorsi di cura reali e nondi facciata, senza per altro dimenticare la diffici-le realtà economica attuale». Significativa anchela conclusione: «Fino ad oggi, in questo ambito,le Sezioni - pur riconoscendo una matricecomune - hanno lavorato per lo più in autono-mia, in relazione alle risorse locali e alle diversesituazioni. Dobbiamo dunque uscire da questoschema e lavorare insieme perché solo cosìotterremo dei risultati».La prima bozza di quelle linee guida, dunque,

verrà presentata il 25 maggio a LignanoSabbiadoro (Udine), durante le ManifestazioniNazionali UILDM e nel frattempo la Com -missione Medico-Scientifica ha anche richiestoalla Direzione Nazionale dell’Associazione dipoter contare - ai fini di una migliore operatività -su un referente UILDM con cui confrontarsi perogni Regione. ■

DEDICATO ALLE NEGLETTESi è chiusa in febbraio la prima edizione del nuovobando Telethon Exploratory Projects, dedicata alle«malattie muscolari di origine genetica sinora neglet-te dal punto di vista della ricerca», come viene riferitodalla Fondazione Telethon. Si tratta di «progetti, delladurata di un anno e dal budget limitato a 50.000 euro,che possono consentire ai ricercatori di validare nuoveidee o di verificare l’applicabilità di metodi e concettigià sperimentati su altre patologie anche a patologiemuscolari genetiche di cui fino ad oggi la ricerca inter-nazionale non si è occupata».Soddisfazione è stata espressa da Alberto

Fontana, presidente nazionale UILDM, secondo ilquale, «per alcune malattie muscolari non sono incorso ricerche mirate che facciano intravedere unprogresso verso la cura. La UILDM, però, è costitui-ta anche da persone affette da queste patologie adoggi meno studiate e il bisogno di vedere l’eccel-lenza della ricerca Telethon applicata ad esse è labase su cui si fonda la speranza di avere un giornouna cura». ■ C.N.

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no studio clinico di fase I con il farmacodenominato ISIS-SMNRx è stato recente-

mente avviato negli Stati Uniti, in una serie dipazienti con amiotrofia spinale (SMA), comeannunciato dall’azienda Isis Pharmaceuticals.L’obiettivo è quello di trattare tutti i tipi di SMA,alterando lo splicing [processo di maturazione deltrascritto primario dei geni discontinui, N.d.R.] delgene SMN2, per arrivare a una maggiore produ-zione della proteina SMN - quella da cui deriva lamalattia - completamente funzionale.

La strategia attuata«La causa genetica della SMA - sottolinea DarrylDe Vivo, condirettore del Centro Motor Neuron,presso il Columbia University Medical Center - èben conosciuta, ma non ci sono ancora efficaciterapie contro la malattia. Attualmente, infatti, iltrattamento è del tutto sintomatico e si concentrasul mantenimento della forza muscolare e dellafunzionalità polmonare, con terapia fisica e venti-lazione assistita. Un farmaco come ISIS-SMNRx sirivolge in modo specifico alla causa della malattiae potrebbe ripristinare la funzione respiratoria,migliorando significativamente quella motoria».

«La nostra strategia - spiega poi Adrian Krainerdel Laboratorio Cold Spring Harbor di New York

U

- si basa su un semplice e potente metodo antisen-so, che aumenta i livelli di proteina SMN, correg-gendo lo splicing anomalo dell’RNA. Finora, lavo-rando con Isis, siamo riusciti a reindirizzare losplicing per aumentare la produzione funzionaledi SMN, ottenendo nel modello animale - sia conlieve che con grave forma di SMA - un marcatomiglioramento del decorso della malattia».

«ISIS-SMNRx - conclude Frank Bennett, vice-presidente della Ricerca presso Isis - è il nostroprimo farmaco ad intervenire nello splicingdell’RNA, tentando di aumentare la produzione diuna proteina normale. Inizialmente lo valuteremoin dose singola su bambini affetti da SMA, passan-do poi a dosi multiple nei nostri studi di fase I einfine, in studi di fase II, sempre su bambini affet-ti da SMA, inclusi quelli con SMA di tipo I».

Per riempire il vuoto terapeuticoCome per ogni studio di fase I, quello di cui siparla sarà volto a valutare la sicurezza, la tollerabi-lità e il profilo farmacocinetico del medicinale, inbambini affetti da SMA di età compresa tra 2 e 14anni, che sono clinicamente stabili. In particolareISIS-SMNRx sarà somministrato per via intrateca-le, con una singola iniezione direttamente nel flui-do cerebrospinale, ricordando anche che la som-ministrazione intratecale di un altro farmaco anti-

SCIENZA&MEDICINA SPERIMENTAZIONI

Si testa un farmaco

per la SMA

Accade negli Stati Uniti,dove gra-zie all’interazione tra ricercatoridi base, famiglie, medici e indu-stria, è partita la prima fase di untrial rivolto specificamente alla cau-sa dell’amiotrofia spinale

a cura di Paolo PisanoResponsabile del sito www.ricercasma.it

senso, ISIS-SOD1Rx, ha dimostrato di essere sicu-ra e ben tollerata in un studio di fase I in pazienticon sclerosi laterale amiotrofica (SLA), altramalattia del motoneurone.

«La SMA - ricorda Karen Chen, direttore scienti-fico presso l’americana SMA Foundation - è unamalattia devastante e i bambini che ne sono affettispesso non raggiungono mai le tappe più semplicidella vita, quali camminare, strisciare e mettersi asedere. Molti poi, nelle forme più gravi, non vivonoabbastanza per raggiungere l’asilo, mentre nei casipiù lievi, con la crescita si perdono progressivamen-te le capacità acquisite. Oltre alla perdita della fun-zione motoria, infine, i pazienti SMA, giovani eanziani, sono a rischio di tragiche conseguenze disemplici infezioni respiratorie. Si può ben capire,quindi, perché guardiamo a questo trial clinicocome a un’iniziativa quanto mai importante, perpoter finalmente riempire il vuoto terapeutico cheriguarda questa malattia e trasformare le speranze eil futuro di migliaia di pazienti e famiglie».

Ottimismo e cautelaC’è soddisfazione, quindi, confermata anchedalle parole di associazioni come Families of

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SMA, il cui presidente Kenneth Hobby hadichiarato: «Siamo molto lieti di vedere che untrattamento farmacologico - potenzialmente ingrado di modificare il decorso della malattia - siaarrivato agli studi clinici sui pazienti SMA. Lanostra Associazione lavora da molto tempo perraggiungere l’obiettivo di trasferire terapie speci-fiche per la SMA dal laboratorio alla clinica e oraquesto sta diventando possibile, grazie a unastretta interazione tra ricercatori di base, fami-glie, medici e industria». Dal canto suo, ValerieCwik, vicepresidente della Ricerca dell’MDA(Muscular Dystrophy Association), ha aggiunto:«Vediamo una reale promessa nelle strategieterapeutiche volte ad aumentare la produzionedella proteina SMN e per questo siamo moltocontenti che Isis Pharmaceuticals abbia iniziatolo studio di fase I con il suo farmaco antisensonei bambini affetti da SMA».

Un ottimismo che condividiamo, ma chenaturalmente va controbilanciato da un’analo-ga cautela, in quanto - come si è detto - siamosolamente alla fase I e un po’ di tempo dovràancora passare, prima di poter valutare la realeefficacia del farmaco testato. ■

UTILE SCHEDA PER IL 118

È stato recentemente redatto da Famiglie SMA (Genitori per la ricerca sull’Atrofia MuscolareSpinale), Associazione partner della UILDM, un importante e utile documento, per gestire al meglio lesituazioni di emergenza che prevedono l’intervento del Servizio 118 e che coinvolgono i bimbi affetti daSMA (il documento è disponibile nel sito internet www.famiglie.sma.org). Si tratta della Schedasanitaria ed anagrafica Bambino con Bisogni Sanitari Speciali affetto da SMA, elaborata da AngeloGiusto, ufficiale medico che collabora con il 118, insieme a Giancarlo Ottonello, anestesista e ria-nimatore componente del Comitato Scientifico di Famiglie SMA e con l’assenso del Comitato stesso.La scheda - giudicata con favore anche dalla Commissione Medico-Scientifica UILDM - è divisa nelle

seguenti parti: “Dati anagrafici del bambino e dei Caregivers di riferimento”; “Sanitari di riferimento eCentrale 118 competente”; “Dati clinici”; “Ventilazione/Uso di apparecchiature salvavita”; “Dati per iltrattamento”; “Appendice con: Decalogo per l’intervento in emergenza dei soccorritori del servizio 118,in caso di scompenso respiratorio nel bambino affetto da SMA (atrofia muscolare spinale) e in tratta-mento con ventilazione meccanica domiciliare in maschera”.Oltre ad auspicarne la massima diffusione possibile - ciò che anche la UILDM ritiene opportuno -

l’Associazione Famiglie SMA, per tramite della presidente Daniela Lauro, si dichiara disponibile aricevere ogni eventuale suggerimento o contributo, utile a migliorare il documento. ■ S.B.

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a distrofia muscolare di Emery-Dreifuss(EDMD) - così chiamata in omaggio ai clinici

che per primi l’hanno descritta nel 1966 - è unapatologia ereditaria caratterizzata dalla presenza di:a) precoce insorgenza di retrazioni a carico deigomiti, delle anche e della colonna cervicale; b)compromissione e debolezza dei muscoli omero-peroneali; c) coinvolgimento cardiaco, rappresenta-to da patologie del sistema di conduzione, qualiblocchi cardiaci e/o aritmie (paralisi atriale).

Genetica della malattiaNella prima grande famiglia descritta da Emery eDreifuss nel 1966, erano colpiti solo soggetti disesso maschile, per cui fu ipotizzata una trasmis-sione ereditaria legata al cromosoma X, in base alquale le madri portatrici del difetto su uno dei duecromosomi X lo trasmettono al 50% dei figlimaschi. Si deve quindi a Daniela Toniolo e al suogruppo il merito di avere individuato, nel 1994,sul braccio lungo del cromosoma X (in posizioneXq28), il gene responsabile di tale patologia, chia-mato EDM o STA, che codifica per una proteina dipeso molecolare 29 kD, denominata emerina inonore del suo scopritore.Pochi anni dopo, due gruppi indipendenti di

ricerca riportarono che l’emerina è ubiquitariamen-te espressa in tutte le cellule e localizzata all’interno

La prima parte di un approfondi-mento dedicato a questa distrofia,descritta per la prima volta nel 1966,e dalle caratteristiche molto etero-genee, a seconda del gene e dellamutazione che la provocano

L

della membrana nucleare, diversamente da tutte lealtre proteine muscolari fino ad allora descritte. Fupertanto chiaro ben presto che non tutti i pazienticon quadro clinico di Emery-Dreifuss presentavanomutazioni nel gene EDM e che quindi altri genidovessero essere chiamati in causa, con meccanismidi trasmissione diversi dall’X-linked, anche perché,nel frattempo, erano state descritte numerose fami-glie con pattern [modello, N.d.R.] di trasmissioneautosomica, sia dominante che recessiva. Nel 1999, quindi, Gisèle Bonne identificò un

secondo gene sul braccio corto del cromosoma 1(1q2.1), il gene LMNA A/C, responsabile delleforme autosomiche di Emery-Dreifuss, il qualecodifica per due proteine - le lamine A e C - com-ponenti della lamina nucleare, che interagisconodirettamente con l’emerina. Mutazioni nel gene LMNA danno origine a un

ampio spettro clinico di patologie, quali la cardiomio-patia dilatativa associata a difetti del sistema di condu-zione (CMD1A), una forma di distrofia dei cingoli condifetti della conduzione atrio-ventricolare (LGMD1B),una forma di lipodistrofia parziale familiare (FPLD),una forma recessiva di neuropatia periferica(CMT2B1) e la displasia acro-mandibolare (MAD).

Il quadro clinico Il quadro clinico della distrofia di Emery-Dreifuss èestremamente eterogeneo, a seconda del gene edella mutazione che l’hanno provocata. In praticapossiamo distinguere un fenotipo ad espressionemuscolare e cardiaca - tipico dell’Emery-Dreifuss dadifetto di emerina - e un quadro clinico più eteroge-neo (con fenotipo variabile), di volta in volta carat-terizzato dalla prevalente espressione muscolare, dalcoinvolgimento misto muscolare e cardiaco, dallaprevalente espressione cardiaca o dalla presenza diipercKemia isolata, nell’Emery-Dreifuss da difetto dilamina A/C. A questi si è aggiunto recentemente unulteriore fenotipo, sia muscolare che cardiaco, adesordio infantile.

EmerinopatiaAl suo esordio, la distrofia di Emery-Dreifuss dadifetto di emerina può presentarsi con il quadro cli-

SCIENZA&MEDICINA SCHEDE

La distrofia di Emery-Dreifuss

di Luisa PolitanoServizi di Cardiologia e Genetica MedicaSeconda Università di Napoli

nico di una distrofinopatia di Becker, con lenta evo-luzione del coinvolgimento muscolare, prevalente-mente a carico dei muscoli omero-peroneali. Se nedifferenzia, invece, per la precoce insorgenza - moltoprima della debolezza muscolare - di retrazioni acarico dei gomiti e delle anche e per la rigidità delcollo e del rachide in toto (rigid spine), che compa-iono di solito nella prima decade di vita. Con l’avan-zare dell’età, poi, la mobilità dei pazienti è nettamen-te limitata, ma la maggior parte di essi conserva alungo la deambulazione autonoma. In età adultapuò esserci una stabilizzazione dell’interessamentomuscolo-scheletrico.Il coinvolgimento cardiaco conseguente all’as-

senza di emerina a livello del cuore è caratterizzatodalla precoce insorgenza - di solito all’inizio dellaseconda decade di vita - di bradicardia, con evolu-zione verso la paralisi atriale o il blocco atrio-ventri-colare. Ne consegue la necessità di impianto di pace-maker, per prevenire la morte improvvisa cardiaca.Va detto infine che l’evoluzione verso la cardiomio-patia dilatativa - caratteristica delle distrofinopatie -è tardiva e piuttosto rara.

LaminopatiaCome già accennato, la distrofia di Emery-Dreifussda difetto di lamina A/C può presentarsi con diffe-renti quadri clinici: distrofia dei cingoli (LGMD1B);LGMD1B associata a cardiomiopatia; cardiomiopa-tia isolata; ipercKemia isolata; esordio congenito.

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L’interessamento del muscolo scheletrico è prevalentenella forma di LGMD1B, con quadri clinici di gravecompromissione muscolare, che costringe i pazientiin carrozzina, a partire dalla terza decade di vita.Nelle forme congenite, le retrazioni e la debolezza

muscolare sono presenti sin dalla nascita e si carat-terizzano per una prevalente debolezza dei muscolidel collo (capo cadente); i bimbi hanno inoltre diffi-coltà ad acquisire sia la stazione seduta che quellaeretta autonoma. La diagnosi differenziale si ponecon le altre forme di distrofia muscolare congenita,associata o meno a difetto di merosina. ■

CONTINUA IN DM 177

I PRIMI MESI E ANNI DI VITAPatrocinato dalla UILDM, dall’AIM (Associazione Italiana Miologia), dall’Associazione Famiglie SMA, dallaSINPIA (Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza) e da Telethon, è in programmaper il 23 e 24 marzo a Pavia, presso l’IRCCS Istituto Neurologico Nazionale Mondino, il Convegno Le malat-tie neuromuscolari nei primi mesi/anni di vita: dalla diagnosi alla presa in carico.Ideato “da clinici per i clinici”, «l’evento - come scrivono nella presentazione i coordinatori Umberto Ba -

lot tin e Angela Berardinelli, componente, quest’ultima anche della Commissione Medico-ScientificaUILDM - ha come obiettivo quello di presentare, grazie alla partecipazione di autorevoli esperti di fama inter-nazionale, le recenti acquisizioni in questo settore e di declinarle nella pratica medica quotidiana, illustrando,là dove presenti, le linee guida per la presa in carico e consentendo la discussione con i partecipanti».Le patologie neuromuscolari maggiormente interessate dall’incontro saranno le miopatie congenite, le amio-

trofie spinali, le miastenie congenite, la glicogenosi di tipo II e le distrofie muscolari congenite. ■ C.N.

LaminopatiaFibroblasti umani al microscopio, normali(A-C) e in situazione di laminopatia (D-G)

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e miastenie congenite sono un gruppo ete-rogeneo di malattie geneticamente determi-

nate, dovute ad alterazioni di diverse componentidi quella struttura altamente specializzata che sichiama placca neuromuascolare e che consentela trasmissione tra nervo e muscolo.Il malfunzionamento della placca neuromusco-

lare provoca debolezza muscolare - accentuatadall’esercizio - che abitualmente esordisce in etàinfantile. La prevalenza, cioè il numero di casinella popolazione in un dato momento, è stimataintorno a 1 su 500.000 in Europa (Hantai D. et al.,Congenital Myasthenic Syndroms, in «CurrentOpinion in Neurology», 2004, 17, pp. 539-551) esi tratta di malattie molto più rare delle miasteniesu base autoimmune, vale a dire quelle in cui si haun’alterazione della placca neuromuscolare dovu-ta al sistema immunitario.La placca - che come detto è il punto di intera-

zione tra nervo e muscolo - è costituita dalla ter-minazione dell’assone nervoso (parte pre-sinapti-ca), da uno spazio detto intersinaptico e dalla fibramuscolare (spazio post-sinaptico). La trasmissioneneuromuscolare avviene grazie al rilascio, in con-seguenza della stimolazione nervosa, di molecoledi acetilcolina (ACh), abitualmente contenute invescicole poste nella terminazione assonale. Talimolecole, una volta rilasciate nello spazio intersi-

Le miasteniecongenite

Dedichiamo una scheda alle mia-stenie congenite - forme molto piùrare di quelle su base autoimmu-ne - malattie di severità molto va-riabile, anche da caso a caso, cheabitualmente esordiscono in etàinfantile

L

di Angela BerardinelliIstituto Neurologico Mondino di Pavia

naptico, si legano quindi ai recettori per l’acetilco-lina (AChR), situati nella parte corrispondentedella membrana muscolare, attivando in tal modol’apertura di canali ionici (cioè per ioni, quali ilsodio e il potassio), che a propria volta attivanouna serie di reazioni, fino a portare alla contrazio-ne muscolare.Naturalmente l’attivazione deve avere un ter-

mine e così le molecole di acetilcolina vengonorapidamente eliminate dallo spazio intersinapti-co da un enzima chiamato acetilcolinesterasi, perpoi essere ricaptate a livello presinaptico e rico-stituite nelle vescicole, fino a ridar vita a succes-sive stimolazioni.

ClassificazioneQuesta breve e molto semplificata premessa è cer-tamente utile per capire come vengano classifica-te oggi le miastenie congenite, ovvero essenzial-mente in:l Forme dovute a difetti presinaptici (difettinella resintesi di acetilcolina [la resintesi è sostan-

LukeÈ un bimbo americano di sette anni,affetto da miastenia congenita

SCIENZA&MEDICINA SCHEDE

zialmente il ritorno a una sintesi precedentementeesistente, N.d.R.] - scarsità di vescicole presinapti-che - miastenie congenite simil-sindrome diLambert-Eaton).l Forme dovute a difetti sinaptici (deficit di ace-tilcolinesterasi di placca, trasmessa con meccani-smo autosomico recessivo). l Difetti post sinaptici (anomalie cinetiche deirecettori di acetilcolina - sindrome del canalelento, autosomica dominante - sindrome del cana-le veloce, autosomica recessiva - deficit di recetto-ri per l’acetilcolina - anomalie delle sub-unità deicanali del sodio).l Forme non completamente caratterizzate(deficit di plectina - miastenia dei cingoli familia-re - miastenia congenita con aggregati tubulari).l Difetti non identificati.

Caratteristiche clinicheNell’impossibilità di ampliare troppo il tema, perovvie ragioni di spazio, ma anche per la stessaestrema complessità dell’argomento, ci limitiamoa dare qui di seguito alcune indicazioni generali suquesto vasto gruppo di patologie, oggetto di stu-dio e di recenti scoperte.Le varie forme di miastenie congenite (d’ora in

poi CMS) hanno aspetti clinici comuni. L’esor -dio, infatti, è generalmente precoce e solo rari casisono stati riportati con un esordio più tardivo(adolescenza o perfino in età adulta).I sintomi principali sono l’oftalmoplegia (paralisi

della muscolatura oculare), la ptosi palpebrale (pal-pebre “abbassate”), la disfonia (alterazione dellavoce), le difficoltà di deglutizione, la paralisi dellamuscolatura facciale e l’affaticabilità muscolare.Nella prima infanzia il quadro è dominato dal-

l’ipotonia, dalla scarsa mimica del volto, da difficol-tà di suzione e da pianto debole. In realtà questi sin-tomi sono comuni a molte malattie neuromuscolariche si manifestano nella prima infanzia (ad esempiole miopatie congenite), ma caratteristici delle CMSsono gli improvvisi peggioramenti, legati all’eserci-zio o ad episodi febbrili. Come conseguenza, poi,del difetto di forza e della scarsa motilità, si associa-no anche retrazioni tendinee, atrofia muscolare,

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aspetto peculiare del volto e scoliosi.La severità delle CMS è molto variabile e il

principale fattore di rischio è costituito natural-mente dalle crisi respiratorie che possono esserescatenate da infezioni anche banali e che sono par-ticolarmente frequenti nei primi mesi di vita. Senon adeguatamente trattati con il necessario sup-porto respiratorio, tali episodi possono condurreanche alla morte.Come è poi intuibile dall’elenco sopra riporta-

to, solo alcune delle varie forme di CMS sonoattualmente caratterizzate geneticamente. Lamaggior parte di esse è trasmessa con meccani-smo autosomico recessivo (quando cioè l’altera-zione è presente in entrambi gli elementi dellacoppia di cromosomi), ma alcune anche conmeccanismo autosomico dominante (quandoinvece l’alterazione è presente in un solo elemen-to della coppia di cromosomi).L’andamento di tali malattie è variabile anche

nel singolo caso, da periodo a periodo, con pos-sibile aggravamento in età adulta avanzata e unmiglioramento in genere dopo i primi mesi di vita.

Diagnosi e trattamentiLa diagnosi - oltre che sul sospetto clinico - si basasull’esame elettromiografico e, dove sia possibile,sulla caratterizzazione genetica. La biopsia musco-lare può essere utile nella diagnosi differenzialerispetto a forme miopatiche di altra natura, oltre chea rivelare alcune alterazioni suggestive delle CMS.Per quanto riguarda poi la terapia, va detto

innanzitutto che è estremamente complessa emolto specialistica; forme rispondono alla som-ministrazione di anticolinesterasici, ma nella sin-drome del canale lento, ad esempio, queste stes-se sostanze possono determinare addirittura unaggravamento dei sintomi. Altri farmaci possonopure essere utili, mentre non ha ovviamentesenso introdurre una terapia immunosoppressi-va, come si fa nella miastenia grave.Infine, per tutto quanto già detto, un elemento

essenziale del trattamento è naturalmente il sup-porto respiratorio e quello della deglutizione,quando sia necessario. ■