Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo

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  • 1. Come si arriva ad una diagnosi di malattia mitocondriale: Metodi tradizionali, nuove acquisizionie diagnosi prenatale Maria Alice DonatiSezione Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie Clinica di Neurologia PediatricaAOU Anna Meyer Firenze

2. LE MALATTIE MITOCONDRIALI SONO FRA LE PIUCOMUNI MALATTIE EREDITARIE UMANEPREVALENZA MALATTIE MITOCONDRIALI CATENA RESPIRATORIA 10-15 in 100.000 Di Mauro et al. NEnglJMed 2003;348:2656-68 Review 1 in 7600 Skladal et al. Brain 2003;126:19051 in 5000Schaefer et al. Biochim Biophys Acta. 2004; 1659:115-20. Review 3. METABOLISMO MITOCONDRIALE 4. FUNZIONE PRINCIPALE DEI MITOCONDRI : CONVERSIONE ENERGIA IN ATPRespirazione 32ATPCiclo Di Krebs 28 ATPGlicolisi Anaerobia 4 ATP 5. FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA RAPPRESENTA UN ESEMPIO UNICO NEL MONDO DEI VIVENTI ESSENDO IL RISULTATO DALLE COMPLEMENTAZIONE TRA DUE DISTINTI SISTEMI GENETICI: IL GENOMA NUCLEAREIL GENOMA MITOCONDRIALE 6. IL GENOMA MITOCONDRIALE HA PERSO LA SUA AUTONOMIA DI ORGINE DIPENDE DAL GENOMA NUCLEARE PER LAPRODUZIONE DI FATTORI NECESSARI PERLA REPLICAZIONE, TRASCRIZIONETRASLAZIONE DEL DNAmit DIFETTI DI COMUNICAZIONEINTERGENOMICA 7. GENETICA DEI DIFETTI DELLA CATENARESPIRATORIA 8. EREDITA NUCLEARE-MENDELIANAAUTOSOMICA RECESSIVAX-LINKEDAUTOSOMICA DOMINANTE AUTOSOMICARECESSIVAMALATOPORTATORI SANISANO25%50% 25% 9. HSPDNA MITOCONDRIALE O HF12S V D - LOTOP 16.569 PAIA DI BASI C yt. b16S P (U U R )LSP L CONTIENE 13 GENI CODIFICANO:END1ND6M IQ13 POLIPEPTIDIND5ND2 `A O 2 rRNAN LW CY(C U N )L 22 tRNA(A G Y ) SH S(U C N )(UUR) COI ND4D R ND4LC O II K 8 G ND3 6 C O III AT P a seASSENZA DI INTRONI E DI ISTONIComplesso IASSENZA DELLE REGIONI 3 E 5 rRNACODICE GENETICO DIVERSOComplesso IVComplesso V tRNAComplesso III 10. EREDITARIETA MITOCONDRIALE MATERNASegregazione MitoticaZIGOTE 11. GENETICA MITOCONDRIALEMENDELIANADNA MITOCONDRIALE EREDITARIETA MATERNA ZIGOTE ETEROPLASMIA SEGREGAZIONE MITOTICA EFFETTO SOGLIAVARIAZIONE INTRAFAMILIARE 12. GENETICA MITOCONDRIALE MENDELIANA DNA MITOCONDRIALEENCEFALO-MIOPATIAENCEFALO-CARDIOMIOPATIAENCEFALO-EPATOPATIAENCEFALO-NEFROPATIAMIOPATIACITOPATIA 13. DIAGNOSI di MALATTIA MITOCONDRIALE CLINICA STORIA FAMILIARE ESAMI EMATOCHIMICI NEURORADIOLOGIABIOPSIA MUSCOLARE/CUTANEAANALISI MOLECOLARE 14. CLASSICHE SINDROMI MITOCONDRIALIKoening et al. Ped Neurol 2008 15. NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA ETA MEDIANA di ESORDIO di 3 MESI(RANGE : NASCITA-9 ANNI) SOPRAVVIVENZA MEDIANA di 12 ANNI85-90% MUTAZIONI nDNA Schaefer et al. Biochim Biophys Acta 2004 Koening et al. Ped Neurol 2008 16. MALATTIE MITOCONDRIALI ad ESORDIO NEONATALE75 pzIPOTONIA 95%SUPPORTO VENTILATORIO 66%CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA 50%RITARDO CRESCITA INTRAUTERINA 40%PREMATURITA 36% SINTOMI MAGGIORI ESORDIO: DISTRESS RESPIRATORIOCONVULSIONI 24%DIFFICOLTA ALIMENTARSIS.di LEIGH 11% ASFISSIA Muruyamak et al. JIMD 2010;33ACIDOSI LATTICA 93%CK 28%AMMONIEMIA 22%METABOLITI INTERMEDI C. KREBS 75%Honzik et al. JIMD 2010; JIMD 2012 17. SINTOMATOLOGIA MALATTIE MITOCONDRIALI IN ETA PEDIATRICAMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE 45%RITARDO P-M IPOTONIAENCEFALOPATIAAUTISMOCEFALEAATASSIACONVULSIONICOMADISTONIA EMIPARESISPESSO NEUROMUSCOLARIINTOLLERANZA ALLESERCIZIODEBOLEZZA MUSCOLAREPTOSINEUROPATIAKoening et al. Ped Neurol 2008 CK N/