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Pubertad precozen niñas

Autoras

Dra. María Eugenia Escobar de Lázzari*

Dra. Mirta Graciela Gryngarten*

Dra. María Gabriela Ropelato*

Dra. Andrea Josefina Arcari*

Dra. María Gabriela Ballerini*

Dra. Analía Verónica Freire*

Dra. Elisabeth María Boulgourdjian**

*División de Endocrinología. Centro de Investigaciones Endocrinológicas.

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires.

** Universidad Maimonides. Departamento de Salud Materno-Infantil.

Separata 36 Pubertad Precoz en niñas_Layout 1 02/01/13 15:23 Página 1

INDICE

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Pubertad precoz en niñas

INTRODUCCION GENERAL

Pubertad normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Desarrollo sexual precoz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Pubertad precoz central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Pubertad precoz central en una población de niñas argentinas

Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Diseño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Pubertad precoz central idiopática

Protocolo de estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Análisis estadístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Pubertad precoz central neurogénica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Aspectos psicológicos de la pubertad precoz central. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Pubertad precoz periférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Síndrome de Mc Cune- Albright . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Quistes ováricos autónomos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Conclusión general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48


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Separata 2013 - Vol. 21 N° 1

INTRODUCCION GENERAL

Pubertad normal

La pubertad es la secuencia de eventos fisiológicos y físicos que marcan la finalización de la niñez

y el ingreso en la adultez que se completa cuando se adquiere la capacidad reproductiva debido a

la adecuada maduración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG). El eje HHG presenta tres

componentes principales: neuronas hipotalámicas especializadas productoras de un péptido libe-

rador de gonadotrofinas, GnRH, que se sincronizan y funcionan en red, dando origen al “genera-

dor de pulsos de GnRH” (primer componente). Estas neuronas liberan GnRH en forma episódica al

sistema porta hipotálamo-hipofisario donde los gonadotropos pituitarios (segundo componente)

responden sintetizando y liberando en forma pulsátil hormona luteinizante (LH) y hormona folí-

culoestimulante (FSH) a la circulación sanguínea periférica. Las gónadas (tercer componente), en

respuesta a las gonadotrofinas y a un complejo sistema de regulación autocrina y paracrina pro-

ducen esteroides sexuales y péptidos gonadales, que regulan el sistema mediante los mecanismos

de retroalimentación negativa y positiva, este último sólo en la mujer.

El eje HHG adquiere su completa capacidad funcional en la vida intrauterina. Después del naci-

miento el descenso de los esteroides placentarios genera un aumento de los niveles de ambas

gonadotrofinas, que puede persistir hasta los dos años de vida en la niña (1). El período posterior,

prepuberal, se caracteriza por una marcada inhibición del sistema. El mecanismo inhibitorio que

controla la secreción de GnRH en esta etapa de reposo relativo, conocido como mecanismo inhibi-

dor intrínseco del Sistema Nervioso Central (SNC), involucra a neuronas que utilizan al ácido γ- ami-

nobutírico (GABA) como neurotrasmisor como así también a neuronas opiodérgicas. Para que se

inicie la pubertad, es necesaria la reactivación del sistema con el incremento de la secreción pulsá-

til de GnRH. Esta reactivación resulta del interjuego entre los impulsos inhibitorios que hemos

mencionado, y los impulsos facilitadores, en los que intervienen aminoácidos excitatorios (aspárti-

co y glutámico), norepinefrina, neuropéptido Y como así también el neuropéptido kisspeptina,

recientemente identificado (2). La activación puberal de la secreción de GnRH no es controlada

exclusivamente por influencias neuronales. En la eminencia media, las neuronas GnRH se encuen-

tran íntimamente conectadas con células de la astroglia y ependimogliales compartiendo una rela-

ción funcional, ya que estas células estimulan la secreción de GnRH mediante señales célula a célu-

la, dependientes de diversos factores de crecimiento (TGFβ1, TGFα, IGF-1, FGF y neuregulinas) (3)

(Figura 1) (4).


Figura 1: Representación esquemática de la interacción entre los componentes del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. La liberación pulsátil de LH y FSH, inducida por el GnRH hipotalámico, promueve la maduración foli-cular y la esteroideogenesis en las células de la teca y en las células de la granulosa del ovario. Los núcleosy áreas hipotalámicas que se representan son: APO: Área preóptica, AHA: Área hipotalámica anterior, NPV:núcleo periventricular, NSQ: núcleo supraquiasmático, NSO: núcleo supraóptico, NVM: núcleo ventromedial.P450scc: enzima que cliva la cadena lateral del colesterol, P450c17: enzima con actividad 17α-hidroxilasa y17,20-liasa, P450aro: aromatasa, 3βHSD: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenada, Δ4-5 –isomerasa, A: andróge-nos, E: estrógenos, P4: progesterona, Inh: inhibinas, Act: activinas, IGFs: factores de crecimiento insulinosí-miles, IGFBPs: proteínas transportadoras de IGFs.

Se propone que a medida que se incrementan los impulsos neuronales y gliales excitatorios, el

tono inhibitorio disminuye, llevando a la activación de la secreción de GnRH y al desencadena-

miento de la pubertad. La activación puberal del eje HHG se conoce también como “gonadarca” y

su primera manifestación en el sexo femenino es el comienzo del desarrollo mamario (telarca). La

aparición de vello pubiano no se relaciona con la gonadarca, sino con la “adrenarca”, proceso

caracterizado por un cambio en la esteroidogénesis suprarrenal, que se traduce en un marcado

incremento de la secreción de andrógenos adrenales (5).

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El aumento paulatino de esteroides sexuales debido a la activación del eje HHG durante la edad

puberal genera en forma gradual importantísimos cambios físicos, psicológicos y sociales. Existe un

consenso mundial en objetivar los cambios en los caracteres sexuales secundarios, a saber el des-

arrollo mamario y el desarrollo del vello pubiano de acuerdo a los estadios propuestos por Tanner

en el año 1969 (6).

Desarrollo sexual precoz

Se define como desarrollo sexual precoz en la niña a la aparición de caracteres sexuales secunda-

rios antes de los 8 años (1), definición basada en el estudio de Marshall y Tanner (6) en el que se

estableció que el 95% de las niñas comenzaban pubertad entre los 8 y los 13 años de edad. Un

estudio en Estados Unidos del año 1997 señaló una disminución en la edad de aparición de carac-

teres sexuales y menarca en niñas estadounidenses, y los autores recomendaron considerar el diag-

nóstico de pubertad precoz sólo por debajo de 7 años en las niñas de raza blanca y de 6 años en

afro- americanas (7). Sin embargo este estudio ha sido cuestionado por su metodología y sus con-

clusiones no son aceptadas universalmente, ya que en la franja etaria de 6 a 8 años se ha descrip-

to un 12% de niñas en las que el desarrollo precoz respondía a una causa orgánica, lo que hace

necesaria la evaluación incluso a esta edad (8). Hasta hace poco, las únicas publicaciones sobre

edad de pubertad en niñas normales en la República Argentina databan de 1976 y 1980 (9,10). En

ellas se estableció que la telarca se produce en promedio a los 10,8 años y la menarca a los 12,53.

Un estudio argentino reciente encontró que la edad promedio de menarca fue de 12,45 años aun-

que no se registró la edad de telarca (11). En base a estos datos consideramos que en nuestro país

no existe evidencia que permita asegurar una disminución significativa de la edad de inicio de des-

arrollo puberal en las niñas, por lo que es recomendable mantener el límite de 8 años de edad,

hasta que se dispongan de nuevos estudios poblacionales.

Existen distintos tipos de desarrollo sexual precoz (Tabla I).

Tabla I. Clasificación del Desarrollo Sexual Precoz

Variantes de la Pubertad- Pubarca Precoz - Telarca Precoz - Menarca precoz

Pubertad Precoz Central o Dependiente de GnRH Hipotalámico (PPC)

Pubertad Precoz Periférica o Independiente de GnRH Hipotalámico (PPP)

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Inicialmente nos referiremos a las variantes de la pubertad ya que estas formas clínicas son alta-

mente frecuentes en la consulta endocrinológica y deben diferenciarse del cuadro de pubertad

precoz completa. Posteriormente analizaremos la Pubertad Precoz en sus formas PPC y PPP.

Pubarca Precoz

Se define como pubarca precoz a la aparición de vello pubiano antes de los 8 años de edad en las

niñas. En la mayoría de los casos se debe a la maduración prematura de la zona reticular de la cor-

teza suprarrenal con elevación de los andrógenos suprarrenales, siendo el predominante el sulfa-

to de dehidroepiandrosterona (SDHEA) (5), que se considera marcador bioquímico de adrenarca.

Cuando no se acompaña de aumento de andrógenos séricos, la pubarca precoz se ha atribuido a

un incremento de sensibilidad periférica a los niveles normales de esteroides adrenales (12). El

exón 1 del receptor de andrógenos (RA), contiene un microsatélite polimórfico CAG. Estudios in

vitro mostraron que la progresiva expansión de la longitud de las repeticiones en el RA se asocia

con una disminución en su función de transactivación (13). Así, alelos con mayor número de repe-

ticiones se asocian con menor actividad del RA. En niñas con pubarca precoz comparadas con niñas

normales, se encontró un número menor de repeticiones CAG en el RA (14). Esto indicaría una

mayor actividad del RA en la pubarca prematura y explicaría los casos atribuídos a un incremento

de la sensibilidad periférica. En nuestra experiencia, las niñas con pubarca precoz sin evidencia bio-

química de adrenarca, con niveles de SDHEA prepuberales, constituyen un porcentaje importante

en el total de niñas con pubarca precoz (42,5%) y se comportan de manera diferente de las que

tienen evidencia de adrenarca prematura, como se describirá más adelante (15). En algunos casos,

la pubarca precoz puede ser la primera manifestación de una forma no clásica de hiperplasia

suprarrenal congénita (HSCNC). La prevalencia de deficiencia de 21-hidroxilasa - el defecto enzi-

mático más frecuente- en niñas con pubarca precoz es extremadamente variable, desde 0% (16)

hasta 30 % (17), variabilidad atribuible probablemente a diferencias étnicas en las poblaciones

estudiadas y/o en los criterios de inclusión de casos. En una población argentina de 100 niñas con

pubarca precoz estudiadas por nuestro grupo de trabajo mediante determinación de 17 OH–pro-

gesterona bajo estímulo con ACTH, encontramos una prevalencia de 5% de HSCNC por deficiencia

de 21 hidroxilasa. Según nuestro conocimiento, este es el único estudio que evaluó la frecuencia

de HSCNC en niñas con pubarca precoz en nuestro país, cuya población está constituída fundamen-

talmente por individuos blancos, descendientes de una inmigración heterogénea, 40% de italia-

nos, 35% de españoles y en menor grado de otros orígenes (18).

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Se ha descripto en niñas con pubarca precoz un leve aumento de la velocidad de crecimiento (VC)

y de la edad ósea, sin repercusión sobre la talla final (19). La pubarca precoz se consideró un pro-

ceso benigno sin repercusión en la vida adulta, pero recientemente se ha acumulado evidencia de

su asociación con alteraciones hormonales y metabólicas desde la prepubertad (5). También se ha

señalado su vinculación con el bajo peso al nacimiento, especialmente cuando éste va seguido de

una ganancia ponderal excesiva durante la niñez (20). La mayoría de los trabajos analizan las modi-

ficaciones hormonales y metabólicas de la pubarca precoz cuando ésta es consecuencia de una

adrenarca prematura. En nuestra experiencia, dividiendo a las niñas con pubarca precoz en dos

grupos, pre (42,5%) y post adrenarca (57,5%) según su nivel de SDHEA, encontramos diferencias

importantes entre ambos, teniendo el grupo post adrenarca mayor frecuencia de insulinoresisten-

cia que el pre adrenarca, que se comportaba como los controles normales (Figura 2). Sin embargo,

ambos grupos tenían valores elevados o limítrofes de colesterol total. No encontramos alta preva-

lencia de retardo de crecimiento intrauterino, ni correlación entre el peso de nacimiento y las alte-

raciones metabólicas (15). Probablemente las diferencias encontradas con otras series se deban a

que éstas están limitadas a determinadas etnias (hispanas, caribeñas, afro- americanas) mientras la

nuestra está constituida por niñas argentinas con una mezcla de ascendencias. Consideramos

importante cuando se estudian niñas con pubarca precoz, separarlas según la evidencia bioquími-

ca de adrenarca dado que las alteraciones encontradas y posiblemente el pronóstico sean diferen-

tes.

Figura 2: Niveles séricos de insulina y HOMA en los grupos Pre A y Post A de niñas con pubarca prematura yen el grupo control (GC). La línea horizontal indica el valor de la media para cada grupo. P<0,05 vs. GC. (refe-rencia 15). Pre A (pre adrenarca); Post A (post adrenarca).

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Insulina

HO

MA

Insu

lina

(µU

l/ml)

GC Pre A Post A GC Pre A Post A

HOMA30

25

20

15

10

5

0

5

4

3

2

1

0

p<0,05p<0,05


En la evolución a largo plazo de niñas con pubarca precoz se ha descripto tendencia al adelanto

de la menarca (21) que se correlacionó con el grado de restricción de crecimiento intrauterino (22)

y en la adolescencia se ha referido anovulación, hiperandrogenismo, dislipidemia e insulinoresis-

tencia (5, 22). En una población de 62 niñas con historia de pubarca precoz estudiadas por nues-

tro grupo (23), encontramos adelanto en la edad de la pubertad y en la menarca en relación con

lo referido en la población general. Evaluadas a un mínimo de 3 años de edad ginecológica, 37,2%

de las adolescentes presentaron ciclos menstruales irregulares, 45,7% hirsutismo y 22,9% acanto-

sis nigricans. Posteriormente, estudiamos un subgrupo de estas adolescentes detectando hiperan-

drogenismo bioquímico y anovulación en 54%, confirmando en nuestra población lo observado en

la literatura (24). Sin embargo, no pudimos demostrar hiperinsulinismo ni dislipidemia y conside-

ramos que, como en las niñas prepuberales con pubarca precoz, la discrepancia con otras series se

debe a diferencias étnicas.

Telarca Precoz

Se define como telarca precoz (TP) al desarrollo mamario antes de los 8 años en la niña en ausen-

cia de otros signos de pubertad. Generalmente el comienzo es anterior a los dos años de edad, pre-

valencia que puede explicarse por la actividad del eje HHG en esta etapa, que en las niñas se tra-

duce en niveles circulantes elevados de FSH y de estradiol (25). Fuera de este período la TP puede

deberse a causas demostrables como contacto con estrógenos exógenos o quistes foliculares ová-

ricos, aunque en la mayoría de los casos no puede encontrarse causa alguna, y se define como

telarca precoz idiopática (TPI) (26).

La exposición a estrógenos exógenos es una causa frecuente de TP. El contacto puede ser trans-

dérmico, por cremas de belleza o productos capilares con estrógenos, u oral, por ingestión acci-

dental de medicamentos hormonales, alimentos provenientes de animales tratados con hormo-

nas o alimentación rica en fitoestrógenos (cereales o soja) (27-30). El diagnóstico se confirma por

la desaparición de la TP al eliminarse la fuente de contacto.

Los microquistes ováricos se encuentran frecuentemente en niñas prepuberales sin telarca especial-

mente por debajo de los dos años, pero se ha referido mayor prevalencia en niñas con TP siendo

atribuidos al predominio de pulsos de FSH que se observa en estas niñas (31).

Como se mencionó anteriormente, la TPI es la forma más común de telarca precoz. Aunque de

etiología desconocida, no puede descartarse que en un número variable de casos pueda deberse a

influencias externas. Algunos disruptores endocrinos - compuestos químicos ampliamente difundi-

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dos en el medio ambiente que simulan o bloquean hormonas- actúan en forma similar al estradiol,

como ciertos detergentes, bifenilos policlorinados, herbicidas, y pesticidas; estas sustancias pueden

ser encontradas contaminando el agua, y podrían estar involucrados en la génesis de la TP (30).

También se ha asumido que la TPI puede deberse a un aumento de la sensibilidad del tejido mama-

rio a los niveles normales prepuberales de estrógenos, ya que los otros efectores no muestran sig-

nos de estímulo estrogénico. Sin embargo, aún utilizando antiguos métodos de radioinmunoensa-

yo, se han referido algunos casos de TPI con niveles de estradiol en un rango superior al prepube-

ral (32) lo que también fue señalado en un trabajo de nuestro grupo (33). Utilizando un método

recombinante ultrasensible se han demostrado niveles más elevados en niñas con TPI que en niñas

prepuberales normales (34). En los casos de TPI en que se detectan niveles puberales de estradiol

es posible que exista una activación transitoria incompleta del eje HHG como ha sido sugerido (35).

Apoya este concepto el hallazgo de niveles elevados de FSH e Inhibina B en niñas con TPI compa-

rados con los de niñas controles prepuberales (36).

Una entidad caracterizada por TP asociada con avance de la edad ósea y/o aceleración del creci-

miento sin progresión a pubertad completa ha sido descripta bajo el nombre de “telarca exagera-

da” (37). En algunas de estas niñas se ha demostrado aumento de la secreción de estradiol bajo

estímulo con GnRH exógeno asociado con respuesta predominante de FSH (38). En un estudio de

23 niñas con telarca exagerada y/o fluctuante se detectó en 6 la mutación R201H en el gen GNAS1

en sangre periférica. Los autores plantean la posibilidad de que estos tipos de telarca sean una

expresión única del Sindrome de Mc Cune Albright (39).

Los estudios de seguimiento de niñas con TP demuestran que en la mitad de los casos el desarro-

llo mamario se mantiene estacionario y en un tercio desaparece espontáneamente. La evolución a

pubertad precoz o temprana se ha referido en 14% de los casos (40). Nuestro grupo analizó las

causas de TP y su evolución en 96 niñas. El 72% de las niñas se clasificaron como TPI. En los casos

restantes las causas fueron: contacto con estrógenos exógenos, telarca exagerada, persistencia de

la hipertrofia mamaria de la recién nacida más allá del año de vida y quistes ováricos. En 7,3% de

las niñas hubo evolución posterior a PPC, sin que hubiera elementos clínicos o de laboratorio que

predijeran esta evolución. Por otro lado, 72% de las niñas con TPI iniciaron pubertad entre los 8 y

9 años, edad más temprana que la normal en la población argentina (41). La evolución a PPC y

pubertad temprana en un número importante de estas niñas apoya la hipótesis de que la TPI y la

PPC representan distintas posiciones a lo largo de un espectro continuo de activación de las neu-

ronas secretoras de GnRH como se ha sugerido (42). Sin embargo, la evolución de ambos cuadros

es diferente, y mientras la TPI no necesita tratamiento, la PPC sí lo requiere porque su evolución

espontánea tiene consecuencias desfavorables. Es por esto que deben extremarse los esfuerzos

diagnósticos para diferenciar con la mayor certeza posible ambas situaciones.

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Menarca Precoz

Se caracteriza por episodios de sangrado vaginal cíclico, de origen endometrial, en general con

dolor abdominal, antes de los 8 años de edad. No se acompaña de ningún otro signo de desarro-

llo, ni de avance de la edad ósea. Los niveles de gonadotrofinas y estradiol son prepuberales; sin

embargo la secreción espontánea nocturna de gonadotrofinas especialmente de LH, muestra un

patrón incrementado de pulsatilidad respecto de las niñas prepuberales (43). Se trata de casos

excepcionales, en los que debe realizarse siempre una cuidadosa evaluación para descartar algún

factor local del tracto genital que pudiera ser responsable del sangrado. En nuestra experiencia,

en un lapso de 25 años sólo hemos observado 2 pacientes con este cuadro.

Pubertad precoz central

La Pubertad Precoz Central (PPC), llamada también verdadera, completa, o dependiente de GnRH

es aquella en la que el desarrollo sexual se produce como consecuencia de la reactivación prema-

tura de la actividad pulsátil del GnRH hipotalámico, de forma similar a lo que sucede en la puber-

tad normal. Su característica fundamental es el carácter progresivo del desarrollo puberal, que

librado a su evolución espontánea, lleva a la maduración completa y a la adquisición de la capaci-

dad reproductiva. El desarrollo de caracteres sexuales se acompaña típicamente de aceleración de

la maduración esquelética, que conduce con el tiempo a un cierre epifisario prematuro, con el

resultado de una talla adulta menor que si la pubertad hubiera ocurrido a la edad normal. La etio-

logía de la PPC se resume en la Tabla II. En la mayoría de los casos de PPC no puede detectarse

causa alguna del desarrollo puberal precoz denominándose Pubertad Precoz Central Idiopática

(PPCI) (45).

Los principales objetivos del tratamiento son: detectar y tratar las lesiones intracraneanas cuando

ellas sean la causa de la PPC, detener la maduración sexual hasta la edad habitual de desarrollo

puberal, disminuir la aceleración de la maduración esquelética para lograr una mejor talla final,

prevenir los problemas emocionales que pueden sufrir estas niñas como consecuencia del desarro-

llo inadecuado para su edad y las diferencias con sus pares, evitar el abuso sexual a que pueden

estar expuestas por su aspecto físico puberal en una edad muy temprana, y disminuir el riesgo

incrementado de cáncer de mama por la exposición temprana a estrógenos (44).

El principal objetivo del tratamiento en la PPC por alteraciones del SNC es conseguir el bienestar

de la niña y aliviar a sus padres de los múltiples cuidados que deben brindarle, prolongando su

niñez hasta una edad normal de desarrollo. Mejorar la talla adulta es un objetivo secundario, que

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muchas veces no se logra totalmente por las características inherentes a su enfermedad de base.

El tratamiento médico actual de elección son los análogos agonistas del GnRH (aGnRH). Los de

mayor experiencia en pediatría son acetato de Triptorelina y acetato de Leuprolide. Estos análo-

gos sintéticos por su estructura química se diferencian del decapéptido natural por tener mayor

vida media y afinidad por el receptor hipofisario. Los aGnRH actúan por un mecanismo de “down-

regulation” y desensibilización de los receptores hipofisarios de GnRH, de tal modo que la libera-

ción de gonadotrofinas se inhibe gradualmente luego de una breve fase de estimulación inicial

(46).

Tabla II- Etiología de la Pubertad Precoz Central

Sin alteraciones del Sistema Nervioso Central• Idiopática (PPCI)• Causas Genéticas (mutaciones GPR54 y KISS-1)• Secundaria a Pubertad Precoz Periférica

Con alteraciones del Sistema Nervioso Central (PPCN)• Hamartomas hipotalámicos• Tumores: astrocitomas, craneofaringiomas, ependimomas, gliomas ópticos hipotalámicos, adenomas

secretores de LH, pinealomas, germinomas, neurofibromas.• Malformaciones congénitas: quistes aracnoideos, quistes supraselares, hidrocefalia,• Espina bífida, displasia septo-óptica, mielomeningocele, malformaciones vasculares.• Enfermedades adquiridas: procesos inflamatorios e infecciosos del SNC (encefalitis, meningitis,

tuberculosis, sarcoidosis, abscesos, radiación, quimioterapia, traumatismos craneanos, anoxia perinatal)

(modificada de Brito y col.) (44)

A continuación se expondrá nuestra experiencia en el diagnóstico, tratamiento y evolución de la

PPC de una población de niñas con Pubertad Precoz Central atendidas en la División de

Endocrinología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

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PUBERTAD PRECOZ CENTRAL EN UNA POBLACION DE NIÑAS ARGENTINAS

Objetivos

El objetivo principal del estudio fue describir y analizar las características clínicas y bioquímicas de

niñas con Pubertad Precoz Central en tres etapas: al diagnóstico, durante el tratamiento y en la

evolución post- tratamiento.

Objetivos secundarios

• Evaluar diferencias de características clínicas y bioquímicas entre los grupos PPCI y PPCN.

• Determinar parámetros bioquímicos de control de inhibición para optimizar el tratamiento.

• Correlacionar variables clínicas y auxológicas con la talla final alcanzada.

• Determinar las variables que se asocian con un mejor pronóstico de talla.

• Analizar la evolución a largo plazo de la función ovárica para evaluar los posibles efectos del

tratamiento sobre la misma.

Diseño

Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo, de seguimiento longitudinal.

Pacientes

La población total está constituida por 243 niñas con PPC, evaluadas entre los años 1985 y 2010 en

la División de Endocrinología del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez.

Se incluyeron en este estudio a todas las pacientes con diagnóstico de PPC realizado en base a los

siguientes criterios:

• desarrollo progresivo de caracteres sexuales secundarios anterior a los 8 años de edad.

• velocidad de crecimiento mayor a la normal para la edad.

• adelanto significativo de la edad ósea con respecto a la edad cronológica.

• respuesta puberal de gonadotrofinas a la prueba de GnRH y/o valor basal de LH puberal.

Para evaluar la etapa de tratamiento con análogo de GnRH se consideraron aquellas que cumplie-

ron al menos 1 año de tratamiento.

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Criterios de exclusión: Se excluyeron del análisis

de datos 33 niñas, 32 por seguimiento insufi-

ciente y una por padecer diabetes tipo 1.

Del total de 210 niñas incluídas en el estudio,

en 52 (24,8%) se detectaron alteraciones del

SNC por interrogatorio de antecedentes, exa-

men físico y/o RMN o TAC de cerebro y se diag-

nosticaron como Neurogénicas (PPCN). En 158

(75,2%) no pudo encontrarse causa alguna de

la PPC y se diagnosticaron como Idiopáticas

(PPCI).

El análisis de la evolución a largo plazo de las

niñas con PPCI se realizó en 76 niñas que alcan-

zaron talla final (TF) y 3 años de edad ginecoló-

gica (EG- Tiempo transcurrido desde la menar-

ca). Se utilizó como grupo de comparación a 18

adolescentes con antecedente de PPCI que no

habían recibido tratamiento (Figura 3).

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL IDIOPÁTICA

PROTOCOLO DE ESTUDIO

• Etapa de Diagnóstico

En las 158 niñas clasificadas como PPCI se analizaron los antecedentes familiares, talla objetivo-

genética (TOG), peso al nacimiento, edad de aparición del primer signo puberal, tiempo de evo-

lución previo al tratamiento, grado de desarrollo de caracteres sexuales secundarios, velocidad

de crecimiento (VC), talla, peso, índice de masa corporal (IMC), Edad ósea (EO), cálculo de talla

adulta predicta al inicio del tratamiento (TAP), urocitograma (UCG), ecografía pelviana, estra-

diol sérico (E2) y gonadotrofinas séricas basales y en respuesta al GnRH.

- 13 -


243 PPC

210 PPC

33 Excluídas

52 PPCN

158 PPCI

76 PPCITalla Final y

Evolución alejada

Grupo Control18 PPC sin tratamiento

82sin Talla Final

Figura 3: Clasificación de grupos de pacientes incluí-das en este estudio.


• Etapa de Tratamiento

El tratamiento se efectuó con acetato de Triptorelina o acetato de Leuprolide, en forma de

inyección de depósito cada 28 días. Se analizaron en conjunto los datos de pacientes tratadas

con ambos análogos, ya que se utilizaron en dosis adecuadas para equiparar sus diferentes

potencias (47,48). La dosis inicial del aGnRH se modificó periódicamente de acuerdo al aumen-

to de peso de la paciente, de modo de continuar con dosis adecuadas para lograr inhibición.

En las niñas que no presentaban un nivel de supresión adecuado por evaluación clínica, se

aumentó la dosis o se acortó el intervalo entre aplicaciones. Tanto al inicio del tratamiento

como durante el mismo cada 4 meses, se analizaron el grado de desarrollo puberal y los pará-

metros auxológicos (talla, peso, IMC, VC). Al año de tratamiento se evaluaron: EO, ecografía

pelviana, E2, gonadotrofinas basales y/o en respuesta al GnRH. Se consignaron efectos colate-

rales cuando los hubo.

• Etapa de suspensión del tratamiento y evolución post-tratamiento

1) Sólo en las pacientes que alcanzaron TF se evaluó

a) en el momento de la suspensión: EC, EO, talla, peso, IMC, TAP y Porcentaje (%) de talla

alcanzada en relación a su TOG.

b) post-suspensión: se evaluaron los parámetros auxológicos cada 6 meses hasta la TF.

2) Recuperación del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico post-suspensión: se registró la reapari-

ción del desarrollo mamario y la menarca. Se dosaron E2 y gonadotrofinas basales y/o en

respuesta al GnRH al año de finalizado el tratamiento en las niñas que no habían presenta-

do menarca.

• Evolución a largo plazo

Se llevó a cabo en las pacientes que alcanzaron 3 o más años de EG. Se analizó la duración y las

características de los ciclos menstruales, y se evaluó la presencia de signos clínicos de hiperan-

drogenismo. En aquellas pacientes con signos de hiperandrogenismo se dosaron LH, FSH,

Androstenodiona, Testosterona, SDHEA y SHBG en fase folicular temprana de una menstrua-

ción espontánea o en amenorrea. Los datos obtenidos se compararon con un grupo de contro-

les de similar EG con antecedente de PPCI, que no habían recibido tratamiento.

Métodos

Se analizaron los datos clínicos y auxológicos de la siguiente manera: el peso de nacimiento se cal-

culó en Score de Desvío Standard (SDS) de acuerdo a tablas argentinas. Se consideró bajo peso

cuando estuvo por debajo de -2 DS de la media. El antecedente de PPC familiar se obtuvo por inte-

rrogatorio sobre la edad del desarrollo de familiares de primer grado. El grado de desarrollo pube-

- 14 -



ral se determinó según los criterios de Marshall y Tanner (7). La talla se midió usando un estadió-

metro tipo Harpenden; la talla objetivo-genética (TOG) se determinó de acuerdo a Tanner (49); la

EO según el atlas de Greulich y Pyle (50), la TAP según Bayley y Pinneau utilizando tablas “avera-

ge” para niñas (51). El diagnóstico de sobrepeso y obesidad se hizo en relación a la edad de cada

paciente, de acuerdo a los criterios de Cole adoptados por la Sociedad Argentina de Pediatría (52).

La progresión de la EO se evaluó mediante la diferencia EO-EC en los diferentes períodos. Se defi-

nió TF con dos mediciones sucesivas que arrojaran una diferencia entre ellas menor a 0,5 cm en un

intervalo mínimo de 6 meses, o con un registro de EO igual o mayor a 15 años.

El UCG se realizó con la técnica de Lencioni (53) y se calculó el índice de maduración (IMUCG) según

Meissels, de acuerdo a la siguiente fórmula: [células superficiales] + [células intermedias/ 2]. Se con-

sideró como indicativo de efecto estrogénico a un índice superior a 30 (54). Se consideró un des-

arrollo uterino de característica puberal cuando el diámetro longitudinal del útero fue mayor de

34 mm en la ecografía ginecológica (55) y/ o cuando el volumen uterino era ≥ a 2 ml (56).

El dosaje de gonadotrofinas se realizó hasta el año 1994 por radioinmunoensayo ( RIA) y luego por

un método inmunofluorométrico (IFMA, DELFIA, Wallac). El límite de detección para LH y FSH por

RIA fue 1,0 UI/L, con un coeficiente de variación (CV) intra e interensayo menor a 15,6 %. Por IFMA,

el límite de detección para LH fue 0,05 y para FSH 0,10 UI/L y los CV intra e interensayo fueron infe-

riores a 9,5% y 7,6% para LH y FSH, respectivamente (57). Se consideró puberal por RIA un valor

de LH máxima en respuesta al GnRH (LH Mx) ≥ 15 UI/L y /o una relación LH/FSH en la máxima res-

puesta al GnRH (LH Mx/ FSH Mx) ≥ a 1. Cuando se usó la metodología IFMA se consideró puberal

un valor de LH Mx ≥ 6 UI/L y/o una relación LH Mx/FSH Mx ≥ 0,30 (58). En los casos en que no se

pudo realizar prueba de GnRH se midieron gonadotrofinas basales y se consideró el límite de corte

puberal para LH basal (LHb) por IFMA ≥ 0.30 UI/L, que corresponde al percentilo 97 del nivel pre-

puberal en niñas normales (59).

El efecto del tratamiento sobre la concentración plasmática de gonadotrofinas basales y en res-

puesta al GnRH se analizó sólo cuando se utilizó la metodología IFMA, porque el método RIA no

sólo determina el dímero bioactivo (subunidad α - subunidad β) de la molécula gonadotrófica sino

también la subunidad α libre (sin actividad biológica), cuyo nivel se eleva por efecto del tratamien-

to con aGnRH (60). El valor de gonadotrofinas indicativo de inhibición del eje gonadal bajo trata-

miento se definió como el percentilo 97 de LHb y LH Mx en la prueba de GnRH por IFMA en pacien-

tes con PPCI clínicamente bien inhibidas. La concentración de E2 se determinó hasta el año 1994

mediante un RIA desarrollado (33) y posteriormente se utilizó un fluoroinmunoensayo (FIA, DEL-

FIA, Wallac). Ambas metodologías son comparables por su especificidad y sensibilidad (61). De

acuerdo a los valores de referencia de nuestro laboratorio se consideró puberal a un valor sérico

de E2 igual o mayor a 14 pg/ml (33).

- 15 -



La concentración en suero de androstenodiona y 17OH-progesterona se determinó por RIA; la de

testosterona por un método electroquimioluminiscente (ECLIA, Roche); SDHEA y SHBG por méto-

do quimioluminiscente IMMULITE 2000 (IQMA, Siemens). En el análisis de la evolución alejada de

las pacientes se utilizaron los criterios de la Androgen Excess Society (62) para el diagnóstico de

Síndrome de Poliquistosis Ovárica (SPCO).

Análisis estadístico

Los datos se expresan en Media ± Error Standard o en Mediana y Rango según corresponda. Para

homologar los datos auxológicos correspondientes a diferentes edades cronológicas se transfor-

maron a SDS usando tablas de referencia argentinas. Se utilizó análisis de varianza para muestras

apareadas para analizar los datos hormonales y auxológicos antes, durante y después del trata-

miento. Se utilizó el test de Mann Whitney o el test de Wilcoxon para el análisis comparativo de

dos grupos de datos independientes o apareados de distribución no paramétrica según correspon-

diere. Para evaluar las variables que se relacionan con la talla final en SDS se utilizó un análisis de

regresión múltiple con selección por pasos. Se consideró significativa una p< 0,05. Se utilizaron los

programas estadísticos InfoStat, versión 2008 y GraphPad Prism, versión 4.00 para Windows.

Resultados


El antecedente del peso de nacimiento pudo obtenerse en 145 niñas. Sólo 8,9 % de las pacien-

tes tuvieron un peso menor a -2 DS de la media de la población argentina normal. En 16,4 % de

las niñas se registró antecedente de PPC en otro miembro de la familia. Para destacar, el 26 %

de las pacientes habían tenido en su niñez un episodio de telarca precoz de duración variable.

Analizando el grupo global de pacientes con PPC, se observó que la mediana de la edad de

comienzo del desarrollo puberal fue de 7,0 (0,6-7,9) años. Las niñas con antecedente de PPC

familiar habían comenzado su desarrollo puberal a una EC mediana de 7,0 (4-7,9) años. No

hubo diferencia significativa (p=0,30) entre la edad de inicio del grupo de PPC familiar y el

grupo que no registraba antecedentes familiares. El primer signo de desarrollo fue telarca en

77%, pubarca en 10% y ambos signos simultáneos en 13% de las niñas. Tres pacientes habían

tenido su menarca antes de la primera consulta.

Al diagnóstico, la talla fue de 131,3 ± 0, 87 cm, SDS 1,71 ± 0,08, la EO fue de 9,6 ± 0,16 años,

el IMC (SDS) fue de 1,08 ± 0,08, presentando sobrepeso el 38% y obesidad el 15% de las niñas.

El desarrollo mamario, presente en todas, fue grado III en 86%. El VP fue Grado II-III en 67%

de las pacientes y 30,5% no presentaban vello pubiano.

- 16 -



- 17 -


El diámetro longitudinal uterino fue de 37,2 ± 0,7 mm; en 35% de las niñas se encontró un diá-

metro longitudinal por debajo del límite de corte puberal (LC). El volumen uterino fue 4.79 ±

0.34 ml y en 15% de los casos fue inferior al LC de 2 ml. El índice de Meissels del UCG fue de

43,7 ± 1,25 y 17% de las pacientes presentaron un índice por debajo del LC. El E2 sérico fue 26,2

± 1,5 pg/ml y 37% de las niñas tuvieron un nivel inferior al LC puberal.

En 42 pacientes las gonadotrofinas se determinaron por RIA. Los niveles fueron (UI/L): LHb 2,59

± 0,31; LH Mx 29,53 ± 4,26; FSHb 2,92 ± 0,31 y FSH Mx 9,98 ± 0,83. La relación LH/FSH Mx en la

prueba de GnRH fue 3,22 ± 0,47. En 110 pacientes las gonadotrofinas se determinaron por

IFMA. Los niveles fueron (UI/L): LHb 1,16 ± 0,15; LH Mx 14,97 ± 1,39; FSHb 3,97 ± 0,23 y FSH Mx

11,83± 0,43. (Figura 4). La relación LH Mx/FSH Mx en la prueba de GnRH fue de 1,24 ± 0,12.

En 34% de las niñas el valor basal de LH fue menor al LC de 0,30 UI/L.


El tratamiento se efectuó en 72% de las pacientes con acetato de Triptorelina y en 28% con

acetato de Leuprolide. La dosis inicial promediode acetato de Triptorelina fue 94 μg/kg/dosis y

de acetato de Leuprolide 220 μg/kg/dosis. La dosis se ajustó periódicamente según lo requería

el aumento de peso de la niña. El tiempo de evolución previo al tratamiento fue de 1,15 ± 0,09

años. La EC de inicio de tratamiento fue de 7,58 ± 0,12 años y la EO 9,66 ± 0,16 años. La dife-

rencia EO-EC fue de 2,13 ± 0,10 años. La VC pre-tratamiento fue 8.97 ± 0.25 cm/año. Bajo tra-

tamiento el desarrollo mamario involucionó en 93% de las niñas y se mantuvo estable en el

resto. El sangrado menstrual no se repitió en las 3 niñas que lo habían presentado antes del tra-

tamiento.

Los niveles de gonadotrofinas evaluadas por IFMA al año de tratamiento disminuyeron signifi-

cativamente y lo mismo ocurrió con los valores de E2 sérico. (Figura 4). El 78% de las pacientes

se encontraban clínicamente bien inhibidas al año de tratamiento. En este grupo se calculó el

percentilo 97 del valor basal (n=71) y de la máxima respuesta de LH al GnRH (n=36), resultan-

do el LC de buena inhibición de 0,82 UI/L y 2,95 UI/L respectivamente.

Ochenta por ciento de las niñas recibieron 4 dosis de 150 mg de acetato de medroxiprogeste-

rona (AMP) IM semanal previas a la primera dosis de análogo, con el objeto de minimizar el

sangrado que puede presentarse por el efecto estimulador inicial del mismo. Sin embargo, 19%

de las que recibieron AMP tuvieron sangrado que fue siempre escaso y de corta duración.

Como otros efectos adversos se registraron cefaleas en 7 pacientes, cambios de carácter en las

primeras semanas del tratamiento en 2, rash cutáneo en 1 y absceso estéril en el sitio de la

inyección en 1 paciente.


- 18 -


6.0

4.5

3.0

1.5

0.0

6.0

4.5

3.0

1.5

0.0

3.5

3.0

2.5

1.5

0.5

0.0

40

30

20

10

0

Diagnóstico

mU

l/mL

mU

l/mL

mU

l/mL

mU

l/mL

pg

/mL

1.3 ± 0.3

3.9 ± 0.4

1.1 ± 0.1 0.7 ± 0.3

0.33 ± 0.04 0.9 ± 0.1

4.0 ± 0.522.3 ± 2.2**

**

10.7 ± 0.6**

26 ± 2**

36 ± 2**

9.1 ± 0.4

1.6 ± 0.2

12 ± 1

**

5.6 ± 0.3

0.1 ± 0.1

**

**

12.7 ± 1.5

***

2.6 ± 0.4

***

Tratamiento

** p<0.01 vs Diagnóstico y Tratamiento

** p<0.01 vs Diagnóstico vs Tratamiento ** p<0.01 vs Tratamiento

** p<0.01 vs Tratamiento

** p<0.001 vs Tratamiento* p<0.05 vs Post Tratamiento

* p<0.05 vs Diagnóstico** p<0.001 vs Tratamiento

Post tratamiento

Diagnóstico Tratamiento Post tratamiento Diagnóstico Tratamiento Post tratamiento

Diagnóstico Tratamiento Post tratamiento

Diagnóstico Tratamiento Post tratamiento Diagnóstico Tratamiento Post tratamiento

30

25

20

15

10

5

0

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0

2.5

0.0

FSH basal FSH máxima

LH Mx / FSH Mx Estradiol

LH basal LH máxima

Figura 4: Concentración de LH, FSH y estradiol basal, máxima respuesta de LH y FSH al test de GnRH y rela-ción LH máxima sobre FSH máxima (LH Mx / FSH Mx) en pacientes con pubertad precoz central idiopática(PPCI). Las barras muestran la media ± EEM.


• Etapa de suspensión del tratamiento y evolución post-tratamiento

Suspensión del tratamiento

Los datos a continuación corresponden a las 76 pacientes que alcanzaron Talla Final.

El tiempo de evolución previo al tratamiento fue de 1,19 ± 0,09 años. La duración del mismo fue

2,8 ± 0,2 años. A la suspensión del tratamiento la EC fue 10,3 ± 0,05 años y la EO 12 ± 0,08 años.

El porcentaje de talla alcanzada por las pacientes en relación a su TOG fue 92,2 ± 0,42 %.

La VC pretratamiento fue disminuyendo paulatinamente hasta el final del mismo como se obser-

va en la Figura 5 A, en la que también puede observarse un incremento de la VC luego de la sus-

pensión. La diferencia EO-EC se redujo a lo largo del tratamiento hasta la finalización del mismo

(p< 0,001 vs EO-EC al diagnóstico) (Figura 5 B).

Figura 5: Evolución de la velocidad de crecimiento (A) y de la diferencia entre la edad ósea y la edad crono-lógica (B) en pacientes con PPCI al diagnóstico, durante el 1° y 2° año de tratamiento y luego de la suspen-sión del mismo. Las barras muestran la media ± EEM.

- 19 -


año

scm

/añ

os

9.2 ± 0.4

6.2 ± 0.25.2 ± 0.2

5.9 ± 0.2

2.3 ± 0.12.1 ± 0.1 1.9 ± 0.1

1.7 ± 0.1

5.8 ± 0.2

***

***

*** p<0.001 vs Diagnóstico


Diagnóstico 1 año 2 años 6 meses

Diagnóstico 1 año 2 años Suspensión

1 año

Tratamiento

Post tratamiento

10.0

7.5

5.0

2.5

0.0

3

2

1

0

Velocidad de crecimientoA

Edad ósea - Edad cronológicaB


Las pacientes crecieron 12,7 ± 0,4 cm (4,5 - 21 cm) desde la suspensión del tratamiento hasta alcan-

zar la TF; este crecimiento correlacionó negativamente con la EO a la suspensión, r = -0,42; p<

0,001). La ganancia de talla con respecto a la TAP al inicio fue de 6,1 ± 0,7 cm. La TF fue 160,4 ±

0,75 cm (-0,01 SDS), no diferente de la TOG 160,24 ± 0,62 cm (SDS -0,09). Sólo 2 pacientes no alcan-

zaron su TOG. La talla predicta a la suspensión fue mayor que la talla predicta al inicio del trata-

miento y no fue diferente de la talla final (Figura 6).

Figura 6: Talla predicta al diagnóstico y talla predicta a la suspensión, talla final y talla objetivo genética

(TOG). Las barras muestran la media ± EEM.

SDS: Score de desvío estándar de talla.

Utilizando análisis de regresión múltiple con selección por pasos, se observó una correlación posi-

tiva entre la TF y los siguientes parámetros: la TOG, la talla al inicio del tratamiento, la duración

del mismo, el porcentaje de la TOG alcanzada en el momento de la suspensión del tratamiento, la

- 20 -


-0.91 ± 0.14

-0.21 ± 0.14

-0.01 ± 0.14 -0.09 ± 0.12

***


Diagnóstico Suspensión

Talla predicta

Talla final TOG

0.25

0.00

-0.25

-0.50

-0.75

-1.00

-1.25

Talla Predicta al diagnóstico y a la suspensiónTalla Final y Talla Objetivo Genética

SDS


edad de menarca y el crecimiento luego de la suspensión del tratamiento. Hubo una correlación

negativa con el tiempo de evolución previo al tratamiento y con la concentración de estradiol al

diagnóstico. Las correlaciones se observan en la Tabla III. Las variables que más contribuyeron a la

variación en la talla final se muestran en la Tabla IV y en la Figura 7.

Tabla III- Análisis univariado de variables predictoras de la talla final.

Coeficiente deVariable correlación de Valor de

Spearman (r) significación (p)

SDS Talla inicio 0,663 p<0.0001

SDS Tallla objetivo genética 0,512 p<0.0001

% TOG alcanzada a la suspensión 0,511 p<0.0001

Tiempo de tratamiento 0,335 p<0.01

Crecimiento post suspensión (cm) 0,258 p<0.05

Edad de menarca 0,285 p<0.05

Edad cronológica a la suspensión 0,245 p<0.05

Tiempo de evolución desde el primer signo puberal -0,239 p<0.05

Concentración de estradiol al inicio -0,4 p<0.001

Edad ósea al comienzo del tratamiento -0,177 pNS

Diferencia: Edad ósea - Edad cronológica al inicio -0,019 pNS

Diferencia: Edad ósea - Edad cronológica a la suspensión -0,155 pNS

Tabla IV- Análisis de regresión múltiple de variables predictoras de talla final.

Variable independiente Efecto Coeficiente de correlación múltiple

SDS talla inicio Positivo

SDS TOG Positivo

Tiempo evolución Negativo

(r)2= 0.50, p<O.OOOl

- 21 -



Figura 7: Correlación de la talla final (SDS TF) con la talla de inicio (A), la talla objetivo genética (TOG, B), eltiempo de evolución desde el primer signo puberal (C) y con la talla objetivo genética alcanzada a la suspen-sión del tratamiento (D).

No se encontró correlación significativa de la TF con la EO al inicio del tratamiento ni con la EO a

la suspensión.

- 22 -


SDS

TF

SDS

TF

SDS

TF

SDS

TF

3

2

1

-1

-2

-3

3

2

1

0

-1

-2

-3

3

2

1

0

-1

-2

-3

3

2

1

-1

-2

-3

-1-1-2-3

1 2 31 2 3

4 5

SDS Talla inicio SDS TOG

Tiempo de evolucíon (años) TOG alcanzada (%)

A. Talla al inicio

C. Tiempo de evolución desdeel primer signo puberal

D. Talla objetivo genéticaalcanzada a la suspensión

B. Talla objetivo genética

r= 0.66, p<0.0001

r= 0.24, p<0.05

r= 0.51, p<0.0001

r= 0.51, p<0.0001

1 2 3 4 5 80 85 90 95 100 105


Las niñas que empezaron su pubertad precoz a una EC igual o mayor a 6 años (n=57) llegaron a

una TF de 160,6 cm (SDS -0,01), no diferente de las que comenzaron su pubertad antes de los 6

años (n= 19) que alcanzaron una TF de 160 cm (SDS -0,11). Por otro lado, la TF de las niñas que ini-

ciaron tratamiento a una EC ≥ a 7 años (n=62) no fue diferente de las que lo hicieron antes de los

7 años (n=14), 160,8 cm (SDS 0,01) vs 161,5 cm (SDS 0,13).

El levemente elevado IMC observado al diagnóstico se mantuvo sin diferencias a lo largo del tra-

tamiento pero al alcanzar la TF, el IMC disminuyó llegando a valores normales (Figura 8).

Figura 8: Evolución del índice de masa corporal en pacientes con PPCI al diagnóstico, durante tratamiento,a la suspensión del mismo y alcanzada la talla final. La línea horizontal muestra la mediana.

Evolución post-tratamiento

El desarrollo mamario se reinició a los 0,40 ± 0,01 años de la suspensión del tratamiento. La menar-

ca apareció a una edad cronológica de 11,7 ± 0,1 años, 1,4 ± 0,1 años luego de la finalización del

tratamiento. La edad de menarca correlacionó negativamente con el IMC a la suspensión del tra-

tamiento (r -0,23, p<0,05).

Al año de suspendida la medicación, las pacientes que aún no habían presentado la menarca (n=

64) tuvieron niveles puberales de E2 sérico y de Gonadotrofinas basales y/ o en respuesta al GnRH

(Figura 4).

- 23 -


Indice de masa corporal

4

3

2

1

0

-1

-2

-3

-4

SDS

**

Diagnóstico Suspensión Talla finalTratamiento

** p<0.001 vs Talla Final


Evolución alejada

Setenta pacientes que alcanzaron 3 o más años de EG se evaluaron clínica y bioquímicamente y se

compararon con un grupo control de 18 adolescentes con historia de PPCI con más de 3 años de

EG que no habían recibido ningún tratamiento. En ambos grupos, pacientes y controles, se obser-

varon trastornos del ciclo menstrual variables: oligomenorrea, amenorrea, metrorragia disfuncio-

nal y polimenorrea y signos clínicos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné o ambos). En 16 de

las adolescentes con PPCI que habían recibido tratamiento con aGnRH y presentaban signos clíni-

cos de hiperandrogenismo se pudo efectuar una evaluación hormonal y 11 de ellas tuvieron nive-

les de androstenodiona y/ o testosterona elevados. En cinco de estas adolescentes se detectaron

por ecografía ovarios morfológicamente característicos de SPCO. En el grupo control de 18 pacien-

tes con historia de PPCI que no recibieron tratamiento, 7 tuvieron signos clínicos de hiperandroge-

nismo y en 5 de ellas se detectaron niveles de androstenodiona y/o testosterona elevados.

Cumplieron criterios para SPCO según las normas de la AES 19 de las 70 pacientes (27%) que habí-

an recibido tratamiento con aGnRH y 7 de las 18 adolescentes con antecedentes de PPCI que no

recibieron tratamiento (38%). El porcentaje de pacientes en las que se diagnosticó SPCO no fue

significativamente diferente entre ambos grupos (Tabla V).

Tabla V Características de la evolución alejada de las pacientes con PPCI

tratadas con aGnRH vs el grupo control.

Evaluación PPCI con PPCI sin p

tratamiento tratamiento

Edad de menarca 11,7 ± 0,1 años 9,5 ± 0,08 años <0,001

Proporción con: Ciclos irregulares 40% 50% NS

Signos de hiperandrogenismo 45% 38% NS

SPCO 27% 38% NS

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL NEUROGÉNICA

En 52 niñas se hizo diagnóstico de PPCN por cumplir los criterios auxológicos y hormonales que

caracterizan a la PPC y por presentar alteraciones del SNC detectadas por interrogatorio de ante-

cedentes, examen físico y/o por imágenes del SNC, Tomografía Axial Computada (TAC) o

Resonancia Magnética Nuclear (RMN). En 43% de las niñas se realizó TAC y en 57% RMN.

- 24 -



El análisis del diagnóstico, tratamiento, suspensión del mismo y evolución inmediata post-trata-

miento se realizó de manera similar a lo descripto para las niñas con PPCI. Sin embargo, no se ana-

lizaron en todas las pacientes los parámetros de crecimiento, peso e IMC porque en la mayoría de

las niñas el crecimiento y ganancia ponderal estaban afectados por su enfermedad neurológica.

Tampoco se evaluaron los datos concernientes a la evolución alejada post-tratamiento pues los

ciclos menstruales e hiperandrogenismo pueden estar modificados tanto por la disfunción neuro-

lógica como por los medicamentos que reciben las pacientes (ej. anticonvulsivantes).

RESULTADOS


La etiología de la PPCN en las 52 niñas se detalla en la Tabla VI.

Tabla VI Etiología de PPCN

CLASIFICACiÓN PPC NEUROGÉNICAS n %

MALFORMACIONES CONGÉNITAS 25 48

Mielomeningocele 16

Hidrocefalia 5

Defectos de línea media 2

Quiste Pars intermedia 1

Quiste aracnoideo I

ENFERMEDADES ADQUIRIDAS 16 31

Retraso Madurativo / Epilepsia 10

Meningitis 4

Hemorragia Intraventricular I

Toxoplasmosis congénita I

TUMORES DEL SNC 6 12

Astrocitomas 2

Neurofibromas 2

Gliomas Nervio Óptico I

Ependimoblastoma I

HAMARTOMAS 4 8

MISCELÁNEAS 1 2

Sme. Willams I

- 25 -



La mediana de la edad de comienzo fue de 6,6 años (0,5 - 7,8) en el grupo total. Las niñas con

hamartomas hipotalámicos comenzaron su pubertad entre los 0,5 y 3,7 años.

La distribución por edades en la PPCN y en la PPCI se muestra en la Figura 9. El análisis de Mann

Whitney mostró que no hubo diferencias entre ambos grupos.

Figura 9: Histograma de distribución de frecuencias de edad de primer signo clínico de pubertad precoz enlos grupos PPCN y PPCI.

El motivo de consulta fue telarca en 70%, telarca asociada a pubarca en 20%, pubarca en 7% y

menarca en 3%. El desarrollo mamario, presente en todas las niñas en el momento del diagnósti-

co fue Grado 3 en 70% y el vello pubiano (VP) Grado 2 en el 50 %; 21% de las niñas no tenían pre-

sencia de VP. Sólo 2/52 pacientes registraban el antecedente de TP en su infancia.

El tiempo de evolución previo al tratamiento fue de 0,8 ± 0,08 años. La diferencia EO-EC fue de 2,4

± 0,23 años. La longitud uterina fue de 39 ± 1,25 mm y el volumen uterino 5,9 ± 0.56 ml. En 20%

de las niñas la longitud uterina fue inferior al límite de corte puberal (LC) y sólo en 6% el volumen

uterino fue inferior al LC. El IMUCG fue de 48 ± 2, siendo en 17 % inferior al LC de 30.

El nivel de estradiol sérico fue de 30,6 ± 3,4 pg/ml y 20 % de las niñas tuvieron un valor por deba-

jo del LC puberal. En 40% de las pacientes las gonadotrofinas se determinaron por RIA. Los nive-

les (UI/L) fueron: LH b 3,50 ± 0,72; LH Mx 43,11 ± 5,83; FSH b 4,34 ± 0,71 y FSH Mx 18,3 ± 4,51; rela-

ción LH Mx/FSH Mx 3,22 ± 0,45. El nivel de LH Mx determinado por RIA en las niñas con hamarto-

mas hipotalámicos fue significativamente mayor que el encontrado en el resto de las niñas con

PPCN en las que se utilizó RIA para la medición: mediana LH Mx de hamartomas 68,1 UI/L (42.8-

94.8UI/L) y mediana otras causas de PPCN 24,2 UI/L (10.5-100UI/L) (p<0.05, test no paramétrico).

- 26 -


EC 1er signo PPCI EC 1er signo PPCN

frec

uen

cia

rela

tiva

0.60

0.45

0.30

0.15

0.00

frec

uen

cia

rela

tiva

0.60

0.45

0.30

0.15

0.00


En el 60% de las pacientes las gonadotrofinas se determinaron por el método IFMA, observándo-

se una LH b, LH Mx y relación LH/FSH Mx significativamente mayor que en el grupo PPCI. Los valo-

res de FSH b, FSH Mx y E2 no presentaron diferencias significativas entre ambos grupos (Figura 10).

Utilizando un método ultrasensible (IFMA) para el dosaje de gonadotrofinas se observó que 80%

de las pacientes con PPCN tenían LH b en el rango puberal.

Figura 10: Concentración de LH, FSH y estradiol basal, máxima respuesta de LH y FSH al test de GnRH y rela-ción LH máxima sobre FSH máxima (LH Mx / FSH Mx) en pacientes con pubertad precoz central idiopática(PPCI) y neurogénica (PPCN). Las barras muestran la media ± EEM.

- 27 -


mU

l/mL

mU

l/mL

mU

l/mL

mU

l/mL

pg

/mL

1.2 ± 0.1

4.2 ± 0.1

1.2 ± 0.1

1.8 ± 0.2

4.5 ± 0.4

27 ± 2128 ± 2

11.8 ± 0.4

13.3 ± 1.0

14.7 ± 1.4

27.3 ± 4.01.9 ± 0.3

p<0.01

p=0.29

p<0.001

p<0.001

p=0.24

p=0.20

2.5

2.0

1.5

1.0

0.2

0.0

5

4

3

2

1

0

15

10

5

0

30

20

10

0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

35

30

25

20

15

10

5

0

FSH basal FSH máxima

LH Mx / FSH Mx Estradiol

LH basal LH máxima

PPCI PPCN PPCI PPCN

PPCI PPCN PPCI PPCN

PPCI PPCN PPCI PPCN



La EC al inicio del tratamiento fue 7,5 (0,7- 9) años. El 72% de las pacientes fueron tratadas con

acetato de Triptorelina (dosis inicial promedio 97 μg//kg/dosis) y 28 % con acetato de Leuprolide

(dosis inicial promedio 206 μg/kg/dosis).

El desarrollo mamario involucionó en 80% de las niñas y se mantuvo estable en el resto. Aún

habiendo recibido AMP, 26% de las niñas presentaron sangrado durante las primeras dosis de aná-

logo. Los niveles de LH b bajo tratamiento (método IFMA) fueron 0,45 ± 0,06 UI/L y LH Mx 0,76 ±

0,14 UI/L; los niveles de E2 12 ± 0,8 pg/ml.

Las pacientes que presentaban deficiencias hormonales asociadas fueron 6 niñas con hipotiroidis-

mo que recibieron tratamiento hormonal sustitutivo apropiado. Una niña con Ependimoblastoma

y que había recibido radioterapia tuvo deficiencia de Hormona de Crecimiento (GH) y recibió tra-

tamiento con esta hormona después de 6 años de estar libre de enfermedad tumoral.

• Etapa de Suspensión del Tratamiento y Evolución Post-tratamiento

El tiempo de tratamiento fue de 3,31 ± 0,33 años. La EC a la suspensión fue 10,7 ± 0,1 años y la EO

12 ± 0,2 años. La diferencia entre EO y EC fue de 1,7 ± 0,4 años.

El desarrollo mamario se reinició a los 0,5 ± 0,04 años y la menarca ocurrió 1,3 ± 0,2 años después

de suspendido el tratamiento, a una EC de 12,1 ± 0,2 años.

Sólo en 14 pacientes se pudo evaluar la TF que fue de 150 ± 2,7 cm (- 1,75 DS) significativamente

menor que su TOG de 159,7 ± 2,1 cm (-0,16 DS), p <0,01. La niña que tenía deficiencia de GH, a

pesar de haber recibido tratamiento con dicha hormona tuvo una TF muy baja (139,6 cm) proba-

blemente por haber recibido radioterapia cráneo-espinal por su enfermedad oncológica. La TF fue

de 165 cm. en la única niña con hamartoma hipotalámico en la que se pudo evaluar.

DISCUSIÓN

Según nuestro conocimiento, hasta el momento, la presente serie incluye el mayor número de

pacientes con PPC diagnosticadas y controladas a largo plazo en nuestro país.

Pubertad Precoz Central Idiopática

En este estudio hemos analizado las características de presentación, respuesta al tratamiento y

evolución a largo plazo de una población de niñas con PPC que correspondieron en su mayoría al

diagnóstico de PPCI, frecuencia que coincide con lo señalado en la literatura (45). Una gran pro-

porción de nuestras pacientes con PPCI comenzaron su pubertad precoz entre los 6 y 8 años, simi-

- 28 -



lar a lo encontrado en otras series (45, 63) sugiriendo que muchas de ellas pueden representar un

extremo de la variabilidad de la edad normal de pubertad (64). El porcentaje de nuestras pacien-

tes que registraban antecedentes familiares de pubertad precoz (16,4%) fue menor al encontrado

por De Vries y col. (36%) en Israel (65) y mayor al de Preté y col. (4%) en Francia (63), diferencias

que pueden atribuirse a variaciones étnicas, y a la metodología empleada ya que De Vries incluye

un amplio análisis de la edad de pubertad en familiares de primero, segundo y tercer grado. La

edad de nuestras pacientes con PPCI familiar no fue diferente de las no familiares, a diferencia de

lo señalado por Kaplan y Grumbach (64) que encuentran un porcentaje mayor de PPCI familiar en

niñas con comienzo de PP antes de los 6 años de edad.

El antecedente de telarca precoz en un momento previo al cuadro de PPC, registrado en la cuarta

parte de nuestras pacientes, refuerza los datos de nuestro trabajo previo que analizó la evolución

de niñas con TP (41) y avala el concepto de que la telarca precoz y la pubertad precoz podrían

representar variantes dentro del mismo espectro de una activación temprana del GnRH hipotalá-

mico (42). Un tercio de nuestras pacientes presentaron desarrollo mamario aislado al diagnóstico.

Los estudios complementarios resultaron de distinto valor para detectar efecto estrogénico en

otros efectores y reforzar así la presunción de PP. Aunque los parámetros más sensibles fueron el

volumen uterino y el índice de maduración del UCG, estas mediciones tuvieron 15% y 17 % de fal-

sos negativos respectivamente. Menos sensible aún resultó la determinación de estradiol sérico.

Esto se debe a que en las etapas tempranas de la pubertad, normal o precoz, una gran proporción

de folículos ováricos no progresan adecuadamente como en etapas posteriores y probablemente

secretan menos estradiol por lo que con los métodos utilizados habitualmente para su medición se

observa superposición entre los valores puberales y prepuberales; por otro lado, la secreción de

estradiol es episódica (66). Como consecuencia de todo esto los niveles de estradiol en muestras

obtenidas al azar pueden ser un reflejo inadecuado de la actividad ovárica (33, 44, 64).

El diagnóstico de PPC requiere la demostración de la dependencia del desarrollo puberal de la

reactivación temprana del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, mediante la detección de niveles

puberales de gonadotrofinas séricas. El parámetro bioquímico más confiable para el diagnóstico

de PPC es la medición de los niveles séricos de LH. Sus valores basales tienen una sensibilidad limi-

tada para detectar activación del eje HHG en niñas en los estadíos iniciales del desarrollo puberal

incluso cuando se utilizan métodos ultrasensibles. Mayor eficiencia diagnóstica tiene la máxima

respuesta de LH ante el estímulo con GnRH y la relación LH Mx/FSH Mx puede incrementar aún más

la detección de la activación del eje (67). En las pacientes en que se utilizó IFMA, observamos que

la determinación de LH basal podría haber demostrado la reactivación puberal del eje en el 67%

de los casos. Sin embargo, aún con inmunoensayos ultrasensibles el gold standard para detectar

esta reactivación continúa siendo la prueba de estímulo con GnRH.

- 29 -



La respuesta adecuada al tratamiento que se observó en la mayoría de nuestras pacientes se evi-

denció clínicamente por la regresión o estabilización del desarrollo mamario, el cese de las mens-

truaciones en las que las presentaban antes del tratamiento, la disminución de la velocidad de cre-

cimiento y de la aceleración de la EO. En las pacientes bien inhibidas clínicamente encontramos

para LH, un LC basal y en respuesta al GnRH que resultó similar a lo referido en la literatura cuan-

do se utilizó la misma metodología (IFMA) (68). Es de destacar que estos son los primeros datos

locales obtenidos con un tamaño de muestra adecuado y que resultaran de gran utilidad en nues-

tro medio como criterios tempranos de buen control hormonal para el monitoreo del tratamien-

to, siempre que se utilice la misma metodología para el dosaje de gonadotrofinas.

Los efectos adversos del tratamiento fueron poco frecuentes y leves, en ningún caso obligaron a

suspender la medicación. La eficacia del AMP para evitar el sangrado producido por el efecto esti-

mulador inicial del análogo fue relativa, similar a lo publicado recientemente utilizando acetato

de ciproterona (69). Como en todos los casos el sangrado es escaso y autolimitado, convendría

reconsiderar la utilidad de la indicación de AMP previa al tratamiento con análogo.

Las niñas con PPC en el momento del diagnóstico tienen habitualmente un IMC por arriba del pro-

medio normal para su edad (70, 71). En concordancia con los datos de la literatura, nuestras pacien-

tes tuvieron en el momento del diagnóstico un IMC elevado y porcentajes de sobrepeso y obesidad

(38% y 15%) mayores que los de la población general de edad similar (20,8% y 5,4%) (72). El impac-

to del tratamiento de la PPC con aGnRH sobre el IMC fue evaluado en distintas series y el análisis

de las mismas indica que no se incrementa por el tratamiento independientemente de la edad de

presentación de la PPC y que disminuye en el momento de alcanzar la talla final (48). Esta misma

evolución se observó en nuestras pacientes. Sin embargo, una publicación reciente encuentra que

si bien el IMC no se modificó por efecto del tratamiento, se observó un aumento de la masa grasa

total (73). Este hallazgo sugiere la necesidad de un control periódico en ese aspecto.

Con respecto a la talla final nuestra cohorte de pacientes con PPCI alcanzó una talla adulta ade-

cuada a su talla objetivo- genética, similar a la descripta por otros autores (Tabla VII).

Tabla VII: Talla Final y Talla Objetivo-Genética en PPCI en distintas series

AUTOR n TF (cm) TOG (cm)

Arrigo, 1999 I 71 158,4 161,5

Carel, 1999 58 161,1 160,1

Parstch,2000 52 160,6 163

Mul,2000 87 162,5 163,6

Oerter, 2001 80 159,8 163,7

Pasquino, 2008 87 159,8 157,6

Lee, 2009 26 163 164

HNRG 76 160,4 160,2

HNRG: presente serie de pacientes del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez (año 2011)

- 30 -



La TF en niñas con PPCI tratadas con aGnRH puede estar influenciada por diversos factores. La EC

y EO avanzadas al comienzo y al final del tratamiento, una baja velocidad de crecimiento durante

el mismo, un pobre crecimiento luego de la suspensión del análogo y un tiempo breve de trata-

miento han sido factores negativos en su influencia sobre la talla final. Además, la TOG es un fac-

tor de fuerte impacto sobre la talla adulta de las niñas con PPCI (74-78). En nuestras pacientes, la

VC que se encontraba incrementada al diagnóstico, disminuyó bajo tratamiento sin llegar a nive-

les subnormales que pudieran influir negativamente en la TF y además la EO se desaceleró adecua-

damente. Se ha señalado que la suspensión del tratamiento a una EC no superior a 11 años y a una

EO de aproximadamente 12- 12,5 años produce el mayor beneficio en términos de talla final (74,

77). Sin embargo, la EO no es apropiada como variable aislada, ya que no se ha mostrado su utili-

dad para predecir la ganancia de talla luego de la finalización del tratamiento (75). En nuestra

población, el crecimiento post- suspensión del tratamiento fue extremadamente variable presen-

tando una correlación inversa con la EO en el momento de la discontinuación del mismo. Si bien

este crecimiento se asoció con una mejor talla final, su influencia no pareció ser una variable pre-

dictiva importante, como se evidenció en el análisis multivariado, a diferencia de lo publicado por

Nabhan y col (79) que utilizando un análisis univariado, refieren que el único factor asociado con

la talla adulta fue el crecimiento post- tratamiento.

La decisión de suspender el tratamiento debe hacerse sobre bases individuales teniendo en cuen-

ta que se cumplan otros objetivos además de la optimización de la talla, como sincronizar la puber-

tad de la paciente con la de sus pares para disminuir la repercusión emocional del desarrollo pre-

coz. En nuestra experiencia se cumplieron ambos objetivos, ya que las niñas, que sus-

pendieron tratamiento a una EC promedio de 10,3 años y una EO promedio de 12

años tuvieron su menarca a una edad media de 11,7 años, dentro del rango normal

(11) y alcanzaron una talla final similar a su TOG y a la talla adulta de la población

general en nuestro medio.

La predicción de la TF constituye una herramienta práctica en el manejo de las niñas con PPC. La

ganancia de talla entre la TAP al inicio del tratamiento y la TF de nuestras pacientes fue de 6 cm,

dentro del rango referido en otras series (47). Utilizando el método de Bayley y Pinneau la talla

predicta al finalizar el tratamiento fue muy cercana a la TF alcanzada, mostrando la utilidad de

este método y confirmando su eficacia empleando las tablas “average” en niñas con pubertad pre-

coz (80). Se ha mencionado que más del 75% de las niñas con PP tratadas con análogo de GnRH

alcanzan su TOG (81). Es remarcable el hecho de que 97,4 % de nuestras pacientes alcanzaron su

TOG, porcentaje superior al obtenido por otros autores (80,81). En la serie de Brito y col. (80)

17,7% de las niñas no alcanzaron su TOG. El intervalo promedio entre el comienzo de la PP y el ini-

cio del tratamiento en ese grupo fue de 3,3 años, en cambio en nuestras pacientes fue de 1,19

- 31 -



años. Dada la influencia negativa de la tardanza en iniciar el tratamiento sobre la TF, como se verá

a continuación, esto explicaría la diferencia en los resultados entre ambos trabajos.

Son variados los factores que se han descripto influenciando la TF en las niñas con PPC tratadas

con a-GnRH: relación entre EO y talla al inicio del tratamiento, talla al final del mismo, crecimien-

to post-tratamiento, TOG, duración del tratamiento, tiempo transcurrido entre el diagnóstico de

PPC y el comienzo del tratamiento, etc. En concordancia con Brito y col. (80) en nuestra serie de

niñas con PPCI los parámetros que mayor influencia tuvieron sobre la TF fueron: el tiempo de evo-

lución de la PP antes de comenzar el tratamiento (influencia negativa), la TOG y la talla al inicio

del tratamiento (influencias positivas). El tiempo previo al inicio del tratamiento es la única varia-

ble que puede ser influenciada por la intervención del endocrinólogo, por lo que es recomenda-

ble arbitrar los medios necesarios para comenzar la terapéutica lo antes posible luego del diag-

nóstico.

Consideramos que la correlación positiva encontrada entre el porcentaje de la TOG alcanzada por

nuestras pacientes en el momento de la suspensión del tratamiento y la TF es un importante pará-

metro que podría agregarse a los ya mencionados para decidir el momento de suspender la tera-

péutica.

Por último, varios estudios demostraron la falta de efecto del tratamiento con análogos de GnRH

en niñas que comenzaron su pubertad precoz después de los 6 o 7años (82, 83), lo que se ha atri-

buido recientemente a cambios intrínsecos del cartílago de crecimiento previos al tratamiento (78).

Por el contrario, en concordancia con lo referido por otros autores (71, 80) en nuestra población

no hubo ninguna diferencia en la TF entre las niñas que iniciaron su pubertad antes o después de

los 6 años y tampoco entre las que iniciaron su tratamiento antes o después de los 7 años, lo que

nos permite recomendar la inclusión de las niñas con PPC en esta franja etaria para el tratamien-

to con aGnRH.

Es conocida la reversibilidad de la inhibición del eje hipotálamo- hipófiso- ovárico producida por

el aGnRH (84- 86), que se evidenció en nuestras pacientes desde el punto de vista clínico por la rápi-

da reactivación del desarrollo mamario y la aparición de la menarca a una edad normal y desde el

punto de vista bioquímico por los valores puberales de gonadotrofinas y estradiol al año de fina-

lizado el tratamiento. El hecho de que nuestras pacientes luego del tratamiento presentaran

menarca más temprana cuanto mayor era su IMC concuerda con lo observado en niñas normales

en nuestro país (11) como así también en estudios en otras regiones del mundo (87) que confirman

la relación entre sobrepeso y desarrollo sexual temprano.

Nuestras pacientes evaluadas a 3 o más años de EG presentaron ciclos irregulares en un porcenta-

je mayor al referido en la población general de similar edad (40% vs 17,5%) (88) y también eleva-

- 32 -



da frecuencia de signos clínicos de hiperandrogenismo. De acuerdo a la Androgen Excess Society

la asociación de hiperandrogenemia y/o hiperandrogenismo clínico con anovulación u oligoovula-

ción (manifestada por oligomenorrea o amenorrea) y/o ovarios poliquísticos en la ecografía, es cri-

terio diagnóstico de Síndrome de Poliquistosis Ovárica (62) y se considera el criterio más adecuado

para diagnosticar SPCO en la adolescencia (89). En este sentido, en nuestra serie, el 27 % de las

pacientes en las que se evaluó su evolución a más de 3 años de edad ginecológica, cumplieron con

esos requerimientos diagnósticos, cifra elevada en relación a la frecuencia de SPCO en las mujeres

en edad reproductiva, estimada en 4 a 8% (90,91) aunque la prevalencia de este síndrome no ha

sido específicamente estudiada en la población adolescente (92). Existen varias publicaciones res-

pecto al desarrollo de SPCO en pacientes con PPC (93, 94). Recientemente Franceschi y col. (95)

encontraron 30 - 32%- según el criterio diagnóstico empleado- de frecuencia de SPCO en mujeres

jóvenes que habían tenido PPC tratadas con aGnRH. Otra publicación refiere una alta prevalencia

de SPCO en la evolución de niñas tratadas con aGnRH por pubertad temprana comparadas con un

grupo control de similares características que no recibió tratamiento, y concluyen que el tratamien-

to con análogo es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de SPCO (96). Por el con-

trario, Magiakou y col. (86) comparan un grupo de pacientes con PPC tratadas con aGnRH con otro

de pacientes no tratadas y encuentran una alta prevalencia de SPCO en ambos grupos. De forma

similar, tanto nuestras pacientes que recibieron tratamiento como el grupo que no había recibido

tratamiento, mostraron una elevada frecuencia de SPCO. En ambos estudios la diferencia entre las

pacientes tratadas y los controles no fue significativa, lo que aleja la posibilidad de que el trata-

miento con análogo sea responsable del desarrollo del síndrome hiperandrogénico. Por otro lado,

se ha descripto previamente incremento de la prevalencia de SPCO en pacientes con historia de

PPCI tratadas con acetato de medroxiprogesterona y con acetato de ciproterona (93, 94,97).

En un trabajo reciente de nuestro grupo (98) se estudió la secreción nocturna espontánea de LH

en 3 grupos de adolescentes: 1) hiperandrogénicas con criterios diagnósticos para SPCO, con histo-

ria de PPCI previa (tres tratadas con aGnRH y 2 que no recibieron ningún tratamiento), 2) normo-

androgénicas sin evolución a SPCO con historia de PPCI previa y 3) grupo control de adolescentes

normales. En comparación con el grupo de adolescentes normales, en el grupo de hiperandrogé-

nicas, se encontró un notable incremento de la pulsatilidad de LH, similar a lo descripto en muje-

res adultas con SPCO, y también, aunque de menor magnitud, en las normoandrogénicas. Basados

en estos resultados, sugerimos la posibilidad de que la activación prematura del GnRH con una

secreción predominante de LH que ocurre normalmente en la PPCI puede persistir en ciertos casos

como una hipersecreción de LH predisponiendo al desarrollo de hiperandrogenismo y anovulación

y constituir el cuadro de SPCO, independientemente del tratamiento recibido.

- 33 -



Pubertad Precoz Central Neurogénica

Las niñas con PPCN representaron el 24% de nuestras pacientes con PPC, cifra muy similar a la

encontrada en un estudio multicéntrico que analizó una gran población de niñas con PPC (45). Las

causas más frecuentes fueron las malformaciones congénitas, y enfermedades adquiridas, encabe-

zadas por el retraso madurativo asociado o no con epilepsia, subgrupo en el cual fue difícil preci-

sar la causa primaria. Incluímos en el grupo de PPCN a niñas con retardo mental o trastornos con-

vulsivos no especificados, adhiriendo al criterio de Kaplan y Grumbach (64), a diferencia de algu-

nos autores, que sólo consideran PPCN en niños que tienen lesiones cerebrales identificables por

imágenes (99).

En un trabajo reciente de nuestro grupo (100), analizamos 106 niñas con PPC en las cuales se efec-

tuó RMN de cerebro. En las 70 niñas evaluadas entre 7 y 9 años de edad, se detectaron imágenes

patológicas en 11,5%, y de éstas el 62% no registraban antecedentes neurológicos que hubieran

orientado a estos hallazgos. En base a nuestra experiencia y a otros estudios que han mostrado

que la pubertad precoz central puede ser la única manifestación de un tumor intracraneal o de

una malformación (93, 101, 102) recomendamos efectuar imágenes del SNC en todas las niñas con

diagnóstico de PPC para excluir lesiones del SNC.

La PPCN constituye un grupo muy heterogéneo, y sus características de presentación y evolución

son variadas, dependiendo de la causa que la provocó, de la presencia de alteraciones en otros sis-

temas diferentes del SNC y de los tratamientos a que estas niñas son sometidas. La edad de comien-

zo de la pubertad en nuestras pacientes con PPCN fue similar a la observada en la PPCI, con la dife-

rencia de una mayor frecuencia antes de los 3 años de edad dada por los hamartomas hipotalámi-

cos, hecho señalado en la mayoría de las series estudiadas (45, 64, 81, 103). Las características clí-

nicas de presentación de la PPCN fueron muy similares a las de la PPCI exceptuando la edad tem-

prana en los hamartomas y la presencia de signos de compromiso neurológico en algunos casos.

En nuestra serie los hamartomas representaron el 8% de los casos de PPCN, lo que se ubica dentro

del amplio rango publicado en distintas series (81). Los hamartomas son formaciones no neoplási-

cas, semejantes a tumores, que derivan de la pared del 3er ventrículo y estructuras que lo rodean,

compuestos por elementos neuronales y gliales desorganizados pero normales. Se localizan típica-

mente cerca del tuber cinereum o de los cuerpos mamilares y se visualizan claramente en la RMN

como una imagen isointensa. Más del 90% se asocian con pubertad precoz. Como en algunos

hamartomas se demostró la presencia de neuronas secretoras de GnRH, se asumió que aquellos

producían pubertad precoz por contener una fuente ectópica de GnRH (104). Sin embargo, en los

astrocitos de algunos hamartomas se detectó la presencia de TGFα y su receptor mientras que no

- 34 -



pudo detectarse inmunoreactividad para neuronas GnRH, sugiriendo que la producción de facto-

res tróficos y moléculas neuroactivas capaces de estimular la red de neuronas GnRH sería un meca-

nismo adicional y quizás alternativo por el cual los hamartomas causan pubertad precoz (105). En

las pacientes con PPCN por hamartoma hipotalámico se ha descripto un patrón gonadotrófico

caracterizado por niveles de LHb y LHMx más elevados que en las otras causas de PPCN (99) aun-

que otros autores han encontrado sólo una tendencia a valores de LH más elevados, sin ser signi-

ficativa (103). En nuestras pacientes con hamartomas, los niveles de LH fueron medidos por RIA,

por haber sido estudiadas anteriormente a la disponiblidad de los métodos ultrasensibles, y el

valor máximo de LH en respuesta a la prueba de GnRH fue significativamente más elevado que los

del las niñas con PPCN por otras etiologías.

Por otro lado, comparando los niveles de LH dosados por IFMA en un subgrupo en las niñas con

PPCN que no incluía hamartomas, se observó que los niveles de LHb, LH Mx y relación LH Mx/FSH

Mx eran significativamente mayores que en las niñas con PPCI. Estos hallazgos coinciden con los de

Bajpai y col., aunque estos autores incluyeron pacientes con hamartomas en esta comparación

(106) y con los de Chemaitilly y col (107). Según nuestra experiencia, mencionada anteriormente,

podemos concluir que el encontrar niveles elevados de LH puede orientar al diagnostico de PPCN,

pero consideramos que de todos modos no debe obviarse el estudio por imágenes.

Es importante remarcar que en 80% de las pacientes con PPCN, utilizando nuestro valor de corte

para IFMA se encontraron valores basales de LH francamente puberales (57), indicando activación

puberal del eje HHG. En casos similares, podría evitarse efectuar la prueba de estimulación con

GnRH para simplificar los procedimientos diagnósticos en estas niñas que generalmente son some-

tidas a una gran cantidad de estudios por su enfermedad de base.

El tratamiento con aGnRH produjo una inhibición clínica y bioquímica adecuada en la mayor parte

de las niñas. Se acepta actualmente que el tratamiento de la pubertad precoz causada por los

hamartomas hipotalámicos debe ser preferiblemente médico ya que con esta terapéutica se logra

una adecuada inhibición del eje HHG y una buena evolución alejada en lo que respecta a talla final

y a la función reproductiva (108,109). En nuestra serie, las pacientes respondieron satisfactoria-

mente al tratamiento médico. El tratamiento quirúrgico está reservado para hamartomas de gran

tamaño con síntomas neurológicos de difícil control.

En nuestras pacientes con PPCN se suspendió la medicación algo más tarde que en aquellas con

PPCI para postergar el momento de la menarca, porque en muchos casos estas niñas tienen pro-

blemas neurológicos diversos o retraso madurativo que las hacen dependientes de sus madres o

cuidadoras para la higiene personal.

- 35 -



A diferencia de lo ocurrido en niñas con PPCI, la TF en las pacientes con PPCN en que pudo obte-

nerse fue menor que su TOG. Varios factores pueden haber influido para este resultado, entre ellos

los problemas de desnutrición que pueden presentar estas niñas, el pobre crecimiento de los miem-

bros en los casos de malformaciones como mielomeningocele, las deficiencias hormonales asocia-

das y los tratamientos recibidos por la enfermedad de base. De todos modos, consideramos

que en nuestras pacientes con PPCN se cumplió ampliamente el objetivo fundamen-

tal del tratamiento, que fue lograr una mejor calidad de vida para las niñas afectadas

y sus padres.

ASPECTOS PSICOLOGICOS DE LA PUBERTAD PRECOZ CENTRAL

El impacto emocional que produce la Pubertad Precoz es expresado frecuentemente por las niñas

y su familia en la consulta con el médico endocrinólogo. La irrupción de la pubertad y la elabora-

ción psíquica consiguiente dependen de varios factores: dificultades en la adaptación a situaciones

conflictivas, factores ambientales, situación familiar, tipo de crianza, etc. Los factores que hacen a

la situación potencialmente problemática en la PPCI son: el evento inesperado y/o incomprensible

que puede generar angustia y el lugar central que toman en la vida del púber el grupo de pares

cuya mirada cobra especial importancia y está afectada por las diferencias físicas que existen entre

la paciente y ellos. Varias publicaciones refieren los problemas psicológicos y de comportamiento

que se observan en las niñas con pubertad precoz tanto en el momento de la PPCI como a largo

plazo. A modo de ejemplo mostramos 4 figuras dibujadas por 4 niñas con PPCI antes del inicio de

tratamiento.

Figura 11: Bajo la consigna de dibujarse bajo la lluvia los dibujos de las niñas afectadas con PPCI, muestransignos de falta de protección (paraguas) frente a situaciones adversas (la lluvia). La irrupción hormonal enun tiempo no esperado genera angustia, que se potencia al producirse anticipadamente para un psiquismopoco preparado para enfrentar dicha situación.

- 36 -



Figura 12: En la figura de la izquierda la erotización es evidente como así también la importancia que se leda a la mirada de un otro social. En la figura de la derecha, una niña de 6 años de edad con PPCI dibuja lasmamas y el vello pubiano (un cuerpo sexuado) sobre una figura infantil.

Las alteraciones que se manifiestan en el comienzo pueden mejorar o revertir con el tratamiento

con aGnRH. (110-112). Por ello consideramos que si bien los aspectos psicológicos son difícilmente

mensurables el tratamiento ayuda a permitir que estas niñas no profundicen el desajuste con sus

pares que les produce esta entidad.

Se agradece la colaboración del Licenciado en Psicología Marcelo Gilber Kasten.

PUBERTAD PRECOZ PERIFERICA

Introducción

La pubertad precoz periférica (PPP), también denominada incompleta, pseudopubertad precoz o

independiente de GnRH, se define como el desarrollo de caracteres sexuales secundarios antes de

los 8 años de edad en la niña, cuya causa está relacionada, a diferencia de la Pubertad Precoz

Central, con la secreción autónoma de esteroides sexuales por las gónadas o, menos frecuente-

mente, por las glándulas suprarrenales, sin dependencia del GnRH hipotalámico. En la PPP el cua-

dro clínico es atípico ya que los signos puberales no se suceden con la secuencia característica de

la pubertad normal sino que, en muchos casos, se presenta un sangrado vaginal como signo inicial

o bien simultáneamente con el comienzo del desarrollo mamario (113). Las causas de PPP en la

niña se señalan en la Tabla VIII.

- 37 -


8,2 años 6,5 años


Siendo las causas más frecuentes de PPP el Síndrome de McCune-Albright y los quistes ováricos

autónomos, describiremos a continuación la experiencia de la División de Endocrinología del

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez en estas dos entidades.

SINDROME DE MCCUNE- ALBRIGHT

El Síndrome de McCune-Albright (SMA) se caracteriza por una tríada constituída por manchas

cutáneas de color “café con leche”, displasia ósea fibrosa poliostótica y disfunciones endocrinas, la

más frecuente de las cuales es la pubertad precoz (Fig 13). Puede asociarse a otros trastornos endo-

crinos como hipertiroidismo, hiperprolactinemia, hipercortisolismo, secreción aumentada de GH,

hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico y osteomalacia. En el SMA los elementos de la trí-

ada pueden aparecer en una secuencia temporal variable, de tal manera que al momento del diag-

nóstico pueden no estar todos presentes.

Weinstein y col. (114) relacionaron la etiopatogenia del síndrome con una mutación activadora en

el exón 8 del gen que codifica para la subunidad α de la proteína G estimuladora (GNAS1). Esta

mutación conduce a una activación constitutiva de la proteína G con el consecuente incremento

de los valores de AMP cíclico en los tejidos afectados, con proliferación celular autónoma y/o hiper-

secreción hormonal. En el ovario, esta mutación se manifiesta por la formación de quistes folicu-

- 38 -


Tabla VIII. Etiología de la PPP en niñas.

Síndrome de McCune-Albright

Quistes ováricos autónomos

Tumor ovárico feminizante

Tumor adrenal feminizante

Hipotiroidismo severo

Estrógenos Exógenos

Figura 13: Paciente con manchas café con leche ysignos de desarrollo sexual característicos delSíndrome de McCune-Albright


lares autónomos. Dichos quistes secretan niveles elevados de estradiol, lo que produce la aparición

de sangrado endometrial incluso antes de que la niña presente desarrollo mamario. Los quistes

involucionan en forma espontánea alternando períodos de reposo y de recurrencia. El mecanismo

de activación ovárica es independiente de la estimulación gonadotrófica, es decir los niveles de

gonadotrofinas son prepuberales o inhibidos por efecto de la retroalimentación negativa que ejer-

cen los niveles elevados de estradiol (115)

Protocolo de estudio

Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de 10 pacientes con SMA. La evaluación

se realizó de la siguiente manera:

• Etapa de Diagnóstico• Interrogatorio: cronología del desarrollo puberal, contacto con estrógenos exógenos y anteceden-

te de dolores óseos y/o fracturas. • Examen físico incluyendo: talla, peso, grado de desarrollo puberal, búsqueda de manchas cutáneas,

deformidades óseas y signos de otras endocrinopatías.• Estudios por Imágenes: ecografía ginecológica para detectar quistes ováricos; centellograma óseo

con Tc 99 y radiografía de huesos largos y cráneo para visualizar lesiones óseas.• Estudios bioquímicos: niveles de estradiol y de gonadotrofinas basales y en respuesta al GnRH.


El tratamiento se llevó a cabo con acetato de medroxiprogesterona (AMP). Durante el mismo

se analizó sistemáticamente la frecuencia y características de los episodios de actividad estro-

génica y/o reaparición de los quistes, mediante control ecográfico y de laboratorio.

• Evolución alejada

Siete pacientes se evaluaron a largo plazo. Se registró la talla final, edad de menarca, ciclos

menstruales y se investigó si ocurrieron episodios de actividad ovárica autónoma durante la

adolescencia.

Métodos

Los métodos que se utilizaron para evaluar los parámetros auxológicos y de laboratorio son los

descriptos en PPCI. Se utilizó ecografía pelviana para detectar quistes ováricos. Se consideró quis-

te cuando el diámetro máximo fue ≥ a 20 mm.

- 39 -



El estudio de la mutación del gen GNAS1 se hizo por PCR alelo- específica: amplificación y diges-

tión con enzimas de restricción para la caracterización de la mutación en el codón 201 de la subu-

nidad α de la proteína G (39).

Resultados• Etapa de Diagnóstico

Los datos clínicos de las pacientes en la primera consulta se muestran en la Tabla IX.

Tabla IX. Datos clínicos de las pacientes con SMA en el diagnóstico

Pte EC EO EO Tanner Motivo de Manchas Displasia Otras (años) (años) E consulta cutáneas osea Endocrinopatías

SV Telarca

1 0.6 0.6 0 M2/VP1 + - + + -

Hipertiroidismo2 0.8 0.9 0.1 M3/VP1 + + + + Hiperprolactinemia

Hipersecreción de GH

3 1 2.5 1.5 M3/VP1 + - + + Nódulo tiroideo

4 1.4 2.6 1.2 M3/VP1 + + + + -

5 1.4 2.5 1.1 M3/VP1 + + + + -

6 2.2 3.5 1.3 M2/VP1 + + + + -

7 4.3 6 1.7 M3/VP1 + - - + -

8 4.3 6.3 2 M3/VP1 + + - + -

9 4.4 4.9 0.5 M3/VP1 + + + + -

10 4.9 5 0.1 M3/VP2 - + + + -

SV: sangrado vaginal

La mediana de la EC de la primera consulta fue 1,8 años (0,6-4,9). Cinco de las niñas tenían EO ade-

lantada con respecto a su EC, mientras que las restantes presentaban una EO acorde a su EC.

La ecografía ginecológica detectó quistes ováricos en 8 de las 10 pacientes en la primera consulta,

la mayoría quistes simples, unilaterales, cuyo diámetro máximo osciló entre 20 y 53 mm. Dos niñas

presentaron un quiste complejo multitabicado que requirió cirugía por abdomen agudo. En dos

pacientes no se hallaron quistes ováricos en la primera consulta pero aparecieron en episodios de

recurrencia. Todas las niñas presentaban signos radiológicos y/o centellográficos de displasia ósea.

Los valores de estradiol (E2) sérico oscilaron entre no detectables (< 10 pg/ml) y 77 pg/ml. Los nive-

les de gonadotrofinas basales y post estímulo con GnRH mostraron repuestas prepuberales o inhi-

bidas. (Tabla X)

- 40 -



En 2 pacientes se investigó la mutación del gen GNAS1 en sangre periférica. La paciente 2, severa-

mente afectada presentó la mutación mientras que no se detectó en la otra niña.

Tabla X. Niveles de estradiol, LH y FSH basales y post estímulo con GnRH en las niñas con SMA

Paciente Estradiol LH (mUI/ml) FSH (mUI/ml) Método de(pg/ml) Basal Max Basal Max Gonadotrofinas

1 <10 6.1 13.2 2.5 4.9 RIA

2 77 <1 <1 <1 <1 RIA

3 60 2.3 3.9 <1 3.5 RIA

4 30 6,0 5.2 1.3 1.9 RIA

5 11 2.4 4.2 12 21 RIA

6 <10 <0.05 0.50 0.80 3.8 IFMA

7 45 <1 - <2 - RIA

8 70 2 13.6 3.1 10.4 RIA

9 <10 0.15 - 1.76 - IFMA

10 <10 <0.05 1.6 0.37 3.8 IFMA


Todas las niñas fueron tratadas con AMP a una dosis entre 100 y 150 mg IM en forma semanal

durante 2 a 9 años. Dos pacientes, luego de ser tratadas con AMP recibieron tratamiento con tes-

tolactona (dosis 20-40 mg/kg/día) durante 1.5 y 2 años respectivamente sin respuesta satisfactoria

sostenida, por lo que se reinició tratamiento con AMP. Siete niñas presentaron episodios repetidos

de sangrado vaginal bajo tratamiento detectándose en ese momento quistes ováricos en seis de

ellas. Siete de las 10 pacientes suspendieron el tratamiento. Sus datos auxológicos en el momen-

to de la suspensión y post- suspensión se describen en la tabla XI.

Tabla XI. Datos auxológicos de las pacientes con SMA al momento de suspensión

del tratamiento y en la evolución alejada

Pte EC Susp EO Susp EO -EC Talla final TOG ECSusp (cm) (cm) Menarca

1 9.2 11 1.8 144 158.4 12.1

2 8.7 12.7 4 157.2 157.5 10

3 9.4 14 4.6 157.2 165.6 10.5

4 11.7 16 4.3 129.6 157.2 10.7

5 9.1 13.5 4.4 151 160 10

7 9 12.5 3.5 169.6 172 11.9

8 9.9 13 3.1 144.8 156.5 *

EC Susp: Edad cronológica a la suspensión del tratamiento con AMP.EO Susp: Edad ósea a la suspensión del tratamiento con AMP.(*): la paciente no presentó aún menarca.

- 41 -



Siete niñas alcanzaron la talla final. En 6 la TF osciló entre 144 y 169,6 cm. La muy baja talla alcan-

zada por la paciente 4 (129,6 cm) está relacionada con una severa displasia ósea asociada a múlti-

ples fracturas y deformidades de miembros inferiores.

• Etapa de evolución alejada

Siete pacientes fueron evaluadas a una EG ≥ a 3 años. Cinco presentaron ciclos irregulares (oligome-

norrea, amenorrea secundaria). En 4/5 hubo recurrencia de los quistes en la postpubertad asociados

con niveles inhibidos de gonadotrofinas indicando persistencia de la actividad ovárica autónoma.

Sin embargo la paciente 3 que presentó episodios de recurrencia de autonomía ovárica en la ado-

lescencia logró posteriormente un embarazo espontáneo y dio a luz un recién nacido normal.

QUISTES OVÁRICOS AUTÓNOMOS

Los quistes ováricos autónomos (QOA) son quistes foliculares cuya patogénesis no está aclarada.

En niñas en edad prepuberal se manifiestan clínicamente por desarrollo mamario asociado a leu-

correa y/o sangrado vaginal. Desde el punto de vista bioquímico se caracterizan por valores prepu-

berales o inhibidos de gonadotrofinas con niveles variables de estradiol al igual que en el SMA, sin

presentar otros signos característicos de este síndrome. La mayoría de estos quistes involucionan

espontáneamente en un lapso de 2 a 3 meses sin requerir tratamiento. Sin embargo, es convenien-

te el seguimiento de las pacientes pues los episodios de quistes pueden recurrir (115), en cuyo caso

es necesario indicar tratamiento.

Protocolo de estudio, pacientes y métodos

Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de 12 niñas que consultaron por presentar

signos clínicos compatibles con PPP y en las que se detectaron quistes ováricos funcionales autóno-

mos. Las pacientes se estudiaron en forma similar a lo descripto en el SMA.

En los casos de recidiva de los quistes, con el objeto de esclarecer su etiopatogenia se efectuó la

búsqueda en sangre periférica de la mutación activadora del receptor de FSH por secuenciación

directa del exón 10 después de la amplificación por PCR (116) y de la mutación del gen que codi-

fica para la subunidad α de la proteína G estimuladora, gen GNAS1 (39).

Resultados• Etapa de Diagnóstico

En la Tabla XII se describe el cuadro clínico inicial, los datos auxológicos y bioquímicos de las 12

niñas en la primera consulta.

- 42 -



La mediana de la EC en la primera consulta fue de 5,35 años (3,3-8,5) y la EO fue acorde a la EC en

las 12 niñas. La ecografía detectó quistes ováricos simples unilaterales de diámetro máximo entre

25 y 52 mm y útero de dimensiones puberales en todas las niñas. Los niveles de estradiol se encon-

traban elevados en 8 y en 4 dentro del rango prepuberal normal. En todas las pacientes los nive-

les basales de gonadotrofinas fueron prepuberales y en 9/10 en que se realizó la prueba de GnRH

se observó respuesta inhibida de LH y FSH. El centellograma óseo corporal total fue negativo en

todos los casos.

Tabla XII: Características clínicas, de imágenes y bioquímicas de las niñas

con quistes ováricos autónomos

Pte. EC EO EO-EC Estadio SV Quiste Longitud Estradiol LH (mUl/ml) FSH (mUl/ml)

(años) (años) Puberal (mm) Uterina (pg/ml) Basal Max Basal Max

1 3.3 3.5 0.2 M3/VP1 + 31.4 55 88 <0.05 0.28 <0.10 0.80

2 4 3 -1 M3/VP1 - 29.6 39 <10 <0.05 0.59 0.40 3.10

3 4.1 6 1.9 M3/VP1 + 20 46 70 <0.05 <0.49 0.19 1

4 4.4 4.3 -0.1 M3/VP1 + 34.5 43 <10 0.1 0.1 0.20 0.80

5 5.2 4.6 0.6 M3/VP1 + 38.5 35 386 <0.05 <0.05 <0.10 0.12

6 5.2 6 0.8 M3/VP1 + 36 65 175 <0.05 0.08 <0.10 <0.10

7 5.5 6.5 1 M3/VP1 + 33 37 <10 <0.05 --- 0.40 ---

8 5.6 5.5 -0.1 M3/VP1 + 31 39 278 0.07 --- 1.60 ---

9 7 7 0 M3/VP1 + 42 50 25 <0.05 0.13 0.10 0.24

10 7 8 1 M3/VP2 + 25 42 53 <0.05 0.21 <0.10 0.24

11 7 8 1 M3/VP1 + 42.5 47 811 <0.05 <0.05 <0.10 0.21

12 8.5 9 0.5 M3/VP1 + 52 51 <10 0.05 --- 0.18 ---

SV: sangrado vaginal.

No pudo demostrarse la mutación activadora del receptor de FSH (n=5) y la mutación del gen

GNAS1 (n=6) en sangre periférica en ninguna de las pacientes estudiadas


Ocho pacientes recibieron tratamiento con AMP por períodos de tiempo variables entre 0,2 y 2,3

años. Dos pacientes requirieron cirugía por complicaciones relacionadas con el quiste.

• Etapa de evolución bajo tratamiento y evolución alejada

El seguimiento longitudinal llevado a cabo entre 0,6 y 9 años demostró recidivas de los quistes en

7 niñas en los períodos libres de tratamiento. Dos de ellas desarrollaron posteriormente un cuadro

de PPC por lo que requirieron tratamiento con análogos de GnRH. Tres presentaron desarrollo

- 43 -



puberal a edad temprana y menarca entre 10,3 y 10,9 años a pesar de haber recibido tratamiento

en forma intermitente. Las dos niñas restantes se encuentran aún en edad prepuberal.

DISCUSION

La PPP es una causa poco frecuente de desarrollo sexual precoz. En un estudio multicéntrico de 438

niñas con desarrollo sexual prematuro se encontró una prevalencia de 2,3% de PPP de origen ová-

rico (45). En nuestra experiencia sobre 265 niñas con desarrollo sexual precoz 8,3% tuvieron PPP

diagnosticada en base al cuadro clínico y a los exámenes laboratorio.

Una característica de la PPP es que los signos puberales se presentan a edad más temprana que en

la PPC (117) como se observó en nuestra serie, en que las niñas con SMA presentaron las primeras

manifestaciones a una edad cronológica mediana de 1,8 años y las niñas con QOA de 5,3 años.

Es conocido el efecto estimulador de los estrógenos sobre la maduración esquelética. En nuestro

estudio la EO en el momento del diagnóstico fue acorde a la EC en 5 /10 niñas con SMA y en todas

las pacientes con QOA, de forma similar a lo referido por Rodríguez Macías y col. en sus pacientes

con SMA (118). Es probable que en la PPP la rápida estrogenización, que se manifiesta en los sig-

nos físicos, requiera mayor tiempo para actuar sobre la maduración ósea. El efecto sostenido en el

tiempo de los estrógenos elevados produce una aceleración de dicha maduración que se manifes-

tó en nuestras pacientes con SMA al final de su evolución, en que se observó un avance significa-

tivo de la EO.

El cuadro clínico de PPP tanto en el SMA como en los QOA se caracteriza por el desarrollo de sig-

nos estrógeno-dependientes: telarca, leucorrea y metrorragia. Una característica importante es

que no se respeta la cronología habitual del desarrollo puberal como sucede en la PPC y en la

pubertad normal, en las cuales la menarca es el último evento puberal, sino que es frecuente que

la niña tenga sangrado vaginal inicial o concomitante con el desarrollo mamario. Esta presenta-

ción se observó en todas nuestras pacientes, tanto las del grupo SMA como las del QOA, lo que

orientó rápidamente al diagnóstico. El desarrollo mamario con marcado estímulo estrogénico, la

hiperpigmentación areolar y de labios menores y el sangrado genital son de aparición brusca lo

que provoca una consulta inmediata y el médico pediatra indica la derivación al especialista rápi-

damente (119).

Las manchas café con leche de bordes irregulares, que respetan la línea media son características

del SMA (120), aunque no siempre están presentes (121). En nuestra serie, el 80% de las pacientes

- 44 -



con SMA presentaba manchas características del síndrome. Cuando existen, suelen localizarse en

el mismo lado que la lesión ósea y son más frecuentes en el sacro, glúteos y región lumbar (120).

Otro elemento de la tríada del SMA es la displasia ósea fibrosa poliostótica. Las lesiones son oste-

olíticas en huesos largos y de hiperostosis en la base de cráneo. Los huesos más afectados son

fémur, tibia y costillas donde pueden observarse fracturas y deformidades (122). Suelen aparecer

asimetrías en el macizo facial y la hiperostosis de la base de cráneo puede obstruir los agujeros de

conjunción y producir compresión de los nervios con pérdida de la visión y de la audición, como

ocurrió en una de nuestras pacientes. Para el diagnóstico de las lesiones óseas, el centellograma

con Tc99 es más sensible que la radiografía ya que permite visualizar áreas de hipercaptación que

preceden a la aparición de las alteraciones radiológicas (123). Todas nuestras pacientes con SMA

presentaron lesiones óseas radiológicas y/o centellográficas en la primera consulta mientras que

todas las niñas con QOA tuvieron centellograma óseo normal y no desarrollaron lesiones óseas en

el seguimiento a largo plazo.

Todas las endocrinopatías del SMA están relacionadas con la hiperfunción autónoma de las glán-

dulas endócrinas afectadas. El hipertiroidismo es la segunda endocrinopatía mas frecuentemente

asociada a SMA (124). Benedict y col (125) encontraron nódulo tiroideo autónomo en 19% de los

casos de SMA, similar a lo encontrado en nuestra población (20%). De Sanctis y col (121) refieren

hiperprolactinemia en 3,1% e hipersecreción de GH en 3,1% de sus pacientes. Nuestra paciente Nº

2 desarrolló hipertiroidismo, hiperprolactinemia e hipersecreción de GH.

La ecografía pelviana fue útil en nuestras pacientes con PPP para el diagnóstico de los quistes y

para detectar el efecto estrogénico sobre la longitud uterina y volumen ovárico.

La característica bioquímica de la activación ovárica autónoma es la respuesta inhibida de las gona-

dotrofinas a la estimulación con GnRH, asociada con niveles variables de estradiol circulante (117).

En nuestra serie 5/10 niñas con SMA y 8/12 niñas con quistes foliculares tuvieron valores elevados

de E2. El resto de las pacientes mostraron niveles de estradiol en el rango prepuberal aunque clí-

nicamente presentaban signos de marcada estrogenización; esta discordancia se explica porque las

concentraciones de estradiol circulante que reflejan la secreción producida por el quiste disminu-

yen rápidamente con la involución del mismo, mientras que los signos físicos de efecto estrogéni-

co se mantienen por más tiempo. En nuestro estudio los niveles séricos de gonadotrofinas confir-

maron el origen autónomo del quiste al encontrarse una respuesta inhibida en 40% de las niñas

con SMA y en 90% de los casos de QOA, y en el rango prepuberal en el resto de las pacientes en

concordancia con la literatura (126).

Los episodios de recurrencia de los quistes ováricos autónomos pueden originarse en una activa-

ción ovárica aislada sin causa aparente, o asociarse con otros signos del Síndrome de McCune

- 45 -



Albright (127). Como ya hemos mencionado, el SMA está relacionado con la mutación del gen

GNAS1 que es la responsable de las características clínicas de la enfermedad. Por el contrario, la

etiopatogenia de los QOA aislados no ha sido aún aclarada. Rodríguez Macias y col. (118) estudia-

ron un grupo de 7 pacientes con quistes foliculares aparentemente aislados; en 4 se realizó la bús-

queda de la mutación del gen GNAS1 en sangre periférica, tejido ovárico y óseo, encontrándosela

en este último en una paciente que presentó signos de displasia ósea en la evolución a largo plazo.

Lumbroso y col. (113) estudiaron 98 mujeres con signos de SMA con distinta presentación clínica y

detectaron la mutación del gen GNAS1 en el 43% en sangre periférica y en el 90% cuando se ana-

lizó el tejido óseo o el quiste. En ese estudio, el hallazgo de la mutación en el 33% de los 39 casos

de PPP en los cuales el único signo fue el cuadro clínico de pubertad precoz enfatiza el concepto

de que la detección de la mutación es de particular interés en las formas parciales o atípicas de

SMA hasta el punto de que los autores recomiendan la búsqueda sistemática de esta mutación en

el fluido de los quistes de niñas con PPP y quistes ováricos recurrentes, ya que en sangre periféri-

ca sólo pudo detectarse en 8% de estas niñas. PienKowski y col. (130) describieron el caso de una

niña de 3 años con QOA sin otros elementos característicos del SMA en la cual se encontró la muta-

ción de la proteína G en el líquido folicular confirmándose el síndrome. En los QOA recurrentes

monosintomáticos sería conveniente investigar siempre la mutación del GNAS1 en la pared o el

fluido del quiste si son intervenidos quirúrgicamente o por punción con control ecográfico. En

nuestro trabajo, con el objetivo de determinar la causa de la activación ovárica autónoma se rea-

lizó el estudio de la mutación del gen GNAS1 en sangre periférica en 2 niñas con SMA y en 6 niñas

con QOA; sólo una de las niñas con SMA presentó la mutación. Con el mismo objetivo se investigó

la presencia de una mutación activadora del receptor de FSH en 6 niñas con QOA con resultado

negativo en todas ellas. Del mismo modo, Batista y col. (131) estudiaron 4 niñas con QOA recurren-

tes no encontrando dicha mutación. Sería conveniente repetir estos estudios en tejido ovárico, por

la posibilidad de encontrar una alteración que el estudio en sangre periférica no sea capaz de

detectar.

El tratamiento del SMA debe estar focalizado en el control de la hiperactividad en todos los teji-

dos que se encuentren afectados. Como el mecanismo de la PP es independiente de la activación

del eje HHG los análogos de GnRH no son una opción terapéutica. El AMP, un progestágeno que

posee un efecto inhibidor de la esteroideogénesis ovárica y un profundo efecto antiestrogénico

periférico constituye una alternativa en el tratamiento de las pacientes con PPP. En nuestro estu-

dio, todas las pacientes con SMA y 8/12 con QOA en las que no hubo regresión espontánea del

quiste recibieron tratamiento con AMP. Las pacientes con SMA mostraron regresión de los signos

clínicos e involución del quiste pero en la evolución a largo plazo se observó recidiva clínica y eco-

- 46 -



gráfica. Por otra parte las niñas con QOA recibieron tratamiento con AMP en los episodios agudos

observándose respuesta favorable sin detectarse recidivas bajo dicho tratamiento.

Otra opción terapéutica lo constituyen los inhibidores de la aromatasa, entre ellos, la testolactona

que produce disminución de los niveles de E2, del volumen ovárico y de la frecuencia de sangra-

dos (132). Sin embargo, en nuestra serie, fracasó en controlar el cuadro en las 2 niñas que la reci-

bieron por lo que debió reanudarse el tratamiento con AMP. En los últimos años se han desarro-

llado inhibidores de la aromatasa de tercera generación más potentes como el anastrozole, fadro-

zole y letrozole. Sin embargo, la eficacia es variable según distintos autores (133, 134).

En algunas pacientes con PPP puede desencadenarse secundariamente una PPC por la exposición

prolongada a estrógenos que induce una activación precoz del eje HHG. Estos casos responden al

tratamiento con análogos de GnRH. (135). En nuestro estudio 4 niñas con SMA y 3 con QOA tuvie-

ron su menarca a una edad mas temprana y dos de las pacientes con QOA desarrollaron un cua-

dro de PPC por lo cual reciben actualmente tratamiento con aGnRH. La talla final de las niñas con

SMA fue significativamente menor que su TOG; este hecho puede estar relacionado a la menor efi-

cacia del AMP que los aGNRH para disminuir la aceleración de la EO, sumado al efecto deletéreo

de las lesiones óseas características del síndrome y las múltiples fracturas relacionadas con dichas

lesiones.

Ha sido descripto que las mujeres con SMA presentan ciclos regulares y son fértiles (136). En un tra-

bajo previo nuestro grupo ha demostrado en el seguimiento a largo plazo que en algunas pacien-

tes pueden persistir episodios de secreción de estrógenos independiente de gonadotrofinas, mani-

festados por trastornos del ciclo, quistes ováricos, y niveles elevados de estradiol asociados con res-

puesta prepuberal o ausente de gonadotrofinas a la prueba de GnRH (137) lo que fue también des-

cripto en forma similar por Matarazzo y col. (138). Sin embargo, entre estos episodios de autono-

mía pueden estar presentes períodos en que el GnRH hipotalámico retoma el comando de la fun-

ción ovárica, como lo demuestran los casos de fertilidad, entre otros el de nuestra paciente que

tuvo un embarazo espontáneo.

En base a nuestra experiencia destacamos la importancia de realizar un seguimiento pro-

longado de las niñas con QOA que se inician en la edad prepuberal, por un lado, por la

posibilidad de evolución a PPC, y por otro, para detectar la posible aparición más tardía

de otros signos de SMA ya que la activación ovárica autónoma podría representar un

continuum que va desde la formas frustras o monosintomáticas de quistes foliculares ais-

lados hasta el cuadro completo de SMA.

- 47 -



CONCLUSION GENERAL

El desarrollo sexual precoz en las niñas incluye un espectro continuo de entidades clínicas, desde

las variantes de la pubertad hasta los cuadros de pubertad precoz.

El hallazgo de signos clínicos puberales en una niña de edad prepuberal requiere de un diagnós-

tico diferencial adecuado. Mientras las variantes de pubertad no tienen consecuencias a futuro, el

cuadro de pubertad precoz compromete a las pacientes y sus familias en aspectos físicos y psicoló-

gicos que pueden evitarse con el tratamiento específico y optimizarse con su indicación oportuna.

Este trabajo resume más de treinta años de experiencia en la evaluación diagnóstica, control del

tratamiento y seguimiento de niñas con los distintos cuadros desarrollo sexual precoz. Creemos

que la transferencia a la comunidad científica de los hallazgos de esta extensa serie de pacientes

facilitará la tarea de la asistencia y permitirá optimizar los recursos terapéuticos mejorando la efi-

cacia en la atención de estas pacientes.

REFERENCIAS

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