28/04/17 1

NörotransmitterNörotransmitterSentezSentez MetabolizmaMetabolizma

Genel olarak Genel olarak

nörotransmitterler presinaptik nörotransmitterler presinaptik

uçta sentezlenir. uçta sentezlenir.

Bunun istisnası peptit Bunun istisnası peptit

transmitterlerdir ve bunlar transmitterlerdir ve bunlar

nöron somasında sentezlenirnöron somasında sentezlenir

Salındıktan sonra ya Salındıktan sonra ya

metabolize olurlar (Kolinesteraz, metabolize olurlar (Kolinesteraz,

MAO enzimleri) yada re-uptake’e MAO enzimleri) yada re-uptake’e

(özellikle dopamin,serotonin ve NA (özellikle dopamin,serotonin ve NA

gibi) uğrarlar.gibi) uğrarlar.

Ayrıca difüzyonla çevre Ayrıca difüzyonla çevre

dokular içerisine alım (uptake-2) dokular içerisine alım (uptake-2)

sözkonusudur.sözkonusudur.

28/04/17 2

Sinapslarda ilaçların etkiledikleri Sinapslarda ilaçların etkiledikleri başlıca olaylar:başlıca olaylar: 1. Nöromediyator biyosentezinin inhibisyonu.1. Nöromediyator biyosentezinin inhibisyonu.

2. Nöromediyatorün geri alımından sorumlu taşıyıcı- pompa- nın 2. Nöromediyatorün geri alımından sorumlu taşıyıcı- pompa- nın

inhibisyonu.inhibisyonu.

3. Presinaptik uçtan nöromediyator salıverilmesinde artma.3. Presinaptik uçtan nöromediyator salıverilmesinde artma.

4. Presinaptik uçtaki veziküllerin nöromediyator depolama mekanizmasının 4. Presinaptik uçtaki veziküllerin nöromediyator depolama mekanizmasının

bozulması.bozulması.

5. İlacın presinaptik uçta nöromediyator biyosentezi ile ilgili kademelerde 5. İlacın presinaptik uçta nöromediyator biyosentezi ile ilgili kademelerde

substrat yerine geçmesi.substrat yerine geçmesi.

6. Nöromediyatorü inaktive eden enzimin inhibisyonu.6. Nöromediyatorü inaktive eden enzimin inhibisyonu.

7. Postsinaptik membrandaki reseptörler üzerinde nöromediyatorünkine 7. Postsinaptik membrandaki reseptörler üzerinde nöromediyatorünkine

benzeyen etki oluşturma.benzeyen etki oluşturma.

8. Postsinaptik membrandaki reseptörlerin bloke edilmesi.8. Postsinaptik membrandaki reseptörlerin bloke edilmesi.

28/04/17 3

Sinapslarda ilaçların etkiledikleri Sinapslarda ilaçların etkiledikleri başlıca olaylar:başlıca olaylar: 9. Presinaptik uçta bulunan ve buradan nöromediyator

salıverilmesini etkileyen reseptorlerin aktivasyonu veya blokajı.

10. Reseptor desensitizasyonu veya sayısının azaltılması.

11. Eksitasyon ve inhibisyondan sorumlu iyon kanallarınının

reseptör dışı mekanizmalarla bloke edilmesi veya fasilitasyonu

(genel anesteziklerin membran lipid yappısını değiştirmesi)

28/04/17 4

DOPAMİNDOPAMİNDopaDopa Dopamin Dopamin

DopaDopa dekarboksilazdekarboksilaz

Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı enzim; enzim; tirozin hidroksilaztirozin hidroksilaz enzimidir enzimidir

SSS’de dopamin en yoğun olarak SSS’de dopamin en yoğun olarak Nigrostriatal YolaktaNigrostriatal Yolakta (özellikle (özellikle Nuc. Nuc. CaudatusCaudatus) bulunur) bulunur

28/04/17 5

DopaminDopamin Dopaminerjik uçlarda dopamin beta-hidroksilaz enzimi

bulunmaz ve sentez zinciri dopaminde sonlanır. Beyindeki katekolamin miktarının %50'si dopamine aittir.

Dopamin sinir ucundan kendine özgü bir pompa ile re-uptake edilir. KokainKokain bunu güçlü bir şekilde inhibe eder.

Sitoplazmadaki dopamin ise veziküller içine geri alınır. RezerpinRezerpin bunu inhibe eder.

Sitoplazmada dopamin MAO-B enzimi tarafından yıkılarak dihidroksifenilasetik (DOPAC)’e dönüştürülür. Hücre dışında ise COMT enzimi DOPAC ı homovanilikasite dönüştürür. İdrarda dopamin metaboliti olarak HVA tespit edilir.

28/04/17 6

Dopaminin fizyolojik rolü ve reseptörleriDopaminin fizyolojik rolü ve reseptörleri Aşırı dopaminerjik etkinliğin Aşırı dopaminerjik etkinliğin

şizofreni ile ilişkili şizofreni ile ilişkili

olabileceği iddia olabileceği iddia

edilmektedir.edilmektedir.

Depresif hastalarda Depresif hastalarda

azaldığı öne sürülmektedir.azaldığı öne sürülmektedir.

Motor fonksiyon bozukluğu Motor fonksiyon bozukluğu

olan Parkinson olan Parkinson

hastalığında bazal hastalığında bazal

gangliyonlarda dopamin gangliyonlarda dopamin

azalmıştır.azalmıştır.

D1 reseptörü En çok nigrostriatal yolakta bulunur

Lokomotor sistemle ilgili hareketlerin

başlatılmasında rol oynar

D2 reseptörü Mesolimbik yollarda bulunur

Ekstrapiramidal sistemle ilgili motor etkilerde

rol oynar

D3 reseptörü Daha çok limbik sistemde yerleşmiştir

Emosyonel ve kongnitif süreçlerde önemli rol

oynarlar

D4 reseptörü Şizofren hastalarda bu reseptör sayısı artmıştır

D5 reseptörü

28/04/17 7

1. HALOPERİDOL: antipsikotik

2. KLOZAPİN: antipsikotik

3. PRAMİPEXOLe: parkinson ted.

4. AMPHETAMİNE: dikkat eksikliği ted.

5. KOKAİN: lokal anestezik

6. selegiline: parkinson ted.

7. BUPROPİON: antidepresan8. RESERPİNE: HT ted.:

28/04/17 8

NORADRENALİNNORADRENALİN

Katekolaminerjik nöronların SSS’de en fazla Katekolaminerjik nöronların SSS’de en fazla

bulunduğu yer; bulunduğu yer; locus coeruleuslocus coeruleus’dur. ’dur. İdrardaki metaboliti VMA dır.İdrardaki metaboliti VMA dır. Bu sistemin aktivasyonu ile ortaya çıkan davranış kalıbı Bu sistemin aktivasyonu ile ortaya çıkan davranış kalıbı

kısaca, dikkat kesilme, korku veya alarm durumu, kısaca, dikkat kesilme, korku veya alarm durumu, anksiyete ve panik reaksiyonu diye özetlenebilir.anksiyete ve panik reaksiyonu diye özetlenebilir.

Genel olarak SSS de uyanıklık hali ve hiperaktiviteden Genel olarak SSS de uyanıklık hali ve hiperaktiviteden sorumludur.sorumludur.

Major depresyonlu bazı olgularda depresyon nedeni Major depresyonlu bazı olgularda depresyon nedeni beyinde noradrenerjik etkinliğin azalması olabilir.beyinde noradrenerjik etkinliğin azalması olabilir.

Uykudaki rolü bilinmemektedir.Uykudaki rolü bilinmemektedir.

28/04/17 9

Noradrenalinin SSS’deki ReseptörleriNoradrenalinin SSS’deki Reseptörleri

1: Uyanıklık durumuna neden olur.1: Uyanıklık durumuna neden olur.

2: Presinaptik olarak oto-reseptör görevi 2: Presinaptik olarak oto-reseptör görevi

görür. İnhibitör niteliktedir (sedasyon).görür. İnhibitör niteliktedir (sedasyon).

1-2: SSS’de yaygın olarak bulunur. Bu 1-2: SSS’de yaygın olarak bulunur. Bu

sistem aktivatör niteliktedir.sistem aktivatör niteliktedir.

28/04/17 10

1. AMPHETAMİNE: dikkat eksikliği ted.

2. KOKAİN: lokal anestezik

3. tranycypromine: depresyon ted.

4. reboksetin: depresyon ted.5. RESERPİNE: HT ted.:

6. prazosin: HT ted.

7. Clonidine: HT ted.

8. Propranolol: HT ted.

28/04/17 11

SEROTONİNSEROTONİN

TriptofanTriptofan 5-HT5-HT Triptofan hidroksilazTriptofan hidroksilaz

MAO-AMAO-A

5-Hidroksiindol asetaldehit5-Hidroksiindol asetaldehit

Aldehit Aldehit dehidrogenazdehidrogenaz

5-HidroksiİndolAsetikAsit5-HidroksiİndolAsetikAsit (5-HİAA)(5-HİAA)

28/04/17 12

SEROTONİNSEROTONİN Serotonerjik yolakların büyük kısmı beyin sapındaki Serotonerjik yolakların büyük kısmı beyin sapındaki RapheRaphe sistemi içinde sistemi içinde

bulunur.bulunur.

Çıkıcı YolakÇıkıcı Yolak

Beslenme davranışının düzenlenmesinde Beslenme davranışının düzenlenmesinde (iştahı azaltır)(iştahı azaltır)

Normal davranış kalıbının sürdürülmesiNormal davranış kalıbının sürdürülmesi

Uyku (uyanıklık Uyku (uyanıklık NREM NREM REM uyku siklusunun REM uyku siklusunun

düzenlenmesinde)düzenlenmesinde)

İnen Yolakİnen Yolak

Ağrı duyusunun santrale iletiminde modülatör olarak rol Ağrı duyusunun santrale iletiminde modülatör olarak rol

oynaroynar

28/04/17 13

Serotonin Reseptörleri :Serotonin Reseptörleri :5-HT5-HT11

5-HT5-HT22

5-HT5-HT33

5-HT5-HT44

SSSSSS

Damar/TrombositDamar/Trombosit

GİSGİSGİS/KalpGİS/Kalp

5-HT5, fonksiyonel Önemi bilinmiyor..........fonksiyonel Önemi bilinmiyor..........

5-H5-HTT6,6, olfaktör tuberkül, n. Accumbens, hipocampus, olfaktör tuberkül, n. Accumbens, hipocampus,

striatum, frontal korteks striatum, frontal korteks

5-H5-HTT77 limbik sistem, striatum, raphe nükleusları ve limbik sistem, striatum, raphe nükleusları ve

talamustalamus

28/04/17 14

5-HT1

5-HT5-HT1A1A

5-HT5-HT1B1B

5-HT5-HT2C2C

5-HT5-HT1D1D

Anksiyolitik etkiAnksiyolitik etki

OtoreseptörOtoreseptör

Şizofrenide (-) semptomlarŞizofrenide (-) semptomlar

Migren patogeneziMigren patogenezi

28/04/17 15

1. tranycypromine: depresyon ted.

2. RESERPİNE: HT ted.:

3. SSRI (sertralin, paroksetin), TCA(amitriptilin, imipramin): depresyon ted.

4. MDMA (amfetamintürevi): iştah kesici

5. Fenfluramin : iştah kesici

6. Sumatriptan: Migren akut ted.

7. Buspirone: anksiyolitik

8. Ondansetron: kemoterapi kusması ted.

9. LSD: SSS uyarıcı illegal madde

28/04/17 16

SSS’de muskarinik ve nikotinik reseptörler olmak üzere SSS’de muskarinik ve nikotinik reseptörler olmak üzere

her iki reseptör de bulunur.her iki reseptör de bulunur.

Beyindeki kolinerjik yolakların %80 kadarı Meynertin Beyindeki kolinerjik yolakların %80 kadarı Meynertin

Nuc. BasalisNuc. Basalisinden köken alırinden köken alır

28/04/17 17

28/04/17 18

ASETİLKOLİNASETİLKOLİN Öğrenme Öğrenme veve bellek bellek gibi fonksiyonlarda ve gibi fonksiyonlarda ve

ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışmasındaekstrapiramidal sistemin dengeli çalışmasında rol rol oynar.oynar.

Bu yolağın dejenerasyonu ile Bu yolağın dejenerasyonu ile Alzheimer hastalığıAlzheimer hastalığı ve ve Huntington koresi arasında bir paralellik arasında bir paralellik gösterilmiştirgösterilmiştir

Acetylcholine inaktivasyonu: Acetylcholine (ACh) bir veya daha fazla kolinesteraz enzimi

tarafından büyük oranda hızlandırılan bir reaksiyonla hidrolize edilirek parçalanır.

Acetylcholinesterase (AChE) kolinerjik sinapslarda çok yüksek miktarda mevcuttur.

Butyrylcholinesterase ise dolaşımdaki Ach hidrolize edici enzim olarak bilinir.

28/04/17 19

MUSKARİNİK İLAÇLAR: ANTİKOLİNESTERAZLAR:

1.1. Kolin esterleriKolin esterleri:

Ach, betanekol, karbakol, metakolin

2. AlkaloidlerAlkaloidler :

pilokarbin, arekolin, oksotremorin, muskarin, DMPP, lobelin, aseklidin

1. ReversiblReversibl : kolinesteraz enziminin serin bölgesini karbamillerler. Edrofonyum, distigmin, ambenonyum, neostigmin, fizostigmin, tacrine, rivastigmin, galantamine,donezepil, pridostigmin, demekaryum,

2. . İrreversiblİrreversibl : organofosfatlar. kolinesteraz enziminin serin bölgesini fosforillerler. Tabun-sarin-soman (bu grupta en toksiktirler). Sinir gazlarıdırlar.Malation/paration: güvenlik indeksleri yüksektir. Böcek öldürücü olarak kull. Metrifonat : antihelmintiktir. Ekotiofat –isoflurofat-diisopropilflorofosfat : sadece bu üçü ilaç olarak kullanılırlar (açık açılı glokom da)..