.................................................................

103

Az agy különböző funkcióinak meghatározott agyistruktúrákhoz való „rögzítése”, a struktúra–funkcióösszekapcsolása az agykutatókat, a pszichológuso-kat, neurológusokat, pszichiátereket, de még a filo-zófusokat is évszázadok óta foglalkoztatta. A funk-cionális neuroanatómia, azaz a neuronális funkci-ók anatómiai struktúrákhoz való rendelése, illetveaz anatómiai struktúrák „élettel való feltöltése”, astruktúrák működésének tisztázása a modern ideg-tudományok egyik sarokköve.

A fizikai mérőmódszerek számos biológiai al-kalmazása és a biológiai képalkotó eljárások meg-jelenése és elterjedése az elmúlt évszázad soránjelentősen hozzájárult a struktúra–funkció-kap-csolat mélyreható vizsgálata fejlődésének. A to-mográfiás módszernek a nukleáris orvostudományés a fizika néhány új módszerével és felhasználásimódjával való ötvözése az elmúlt negyedszázad

során a biomedicinális kutatásokban forradalmijelentőségű funkcionális képalkotási módszerekkifejlesztéséhez vezetett. E módszerek közül akognitív idegtudományok szempontjából kétmódszer emelkedik ki: a pozitronemissziós to-mográfia (PET) és a funkcionális mágneses re-zonancia képalkotás (fMRI). Bár nem tekinthetőkközvetlen képalkotó eljárásoknak, a funkcióloka-lizálásban évek óta kiterjedten használják az agyműködése során jelentkező elektromágneses tér-változásokat mérő módszereket: magnetoencefalo-gráfiát (MEG), illetve az electroencefalográfia(EEG) alapján álló agyaktiváció-térképezés (brainelectric activity mapping, BEAM) és a kiváltott po-tenciálok (event related potential, ERP) módsze-rét. Azonban ezek és más nem-invazív módsze-rek anatómiai képalkotó eljárásokkal közösenhasználva napjainkban sikeresen egészítik ki a

7. FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓELJÁRÁSOK A KOGNITÍVIDEGTUDOMÁNYOKBANGulyás Balázs

FUNKCIONÁLIS NEUROANATÓMIA ÉS AGYI FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS 105

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK 108A PET 109n AZ IDEGI MÛKÖDÉSEK LOKALIZÁCIÓJÁNAK ÉLETTANI ALAPJAI 114Az fMRI 115

PET- ÉS FMRI-VIZSGÁLATOK AGYAKTIVÁCIÓ SORÁN 118

FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS ÉS AZ AGYHÁLÓZATOK DINAMIKÁJA 121

AZ AGYI RECEPTORTÉRKÉPEZÉS ÉS A KOGNITÍV TUDOMÁNY 121n A PARAMETRIKUS KÉPI ADATOK FELDOLGOZÁSA 123

IRODALOM 124

................................................................................................................................................................................................................................................104

kognitív idegtudományokban használt funkcioná-lis képalkotási repertoárt.

Fejezetünkben a funkcionális képalkotás két főmódszerével, a PET-tel és az fMRI-vel foglalkozunkrészletesen. E módszerek közös tulajdonsága, hogymindkettő az élő rendszerek anatómiai viszonyai-ról és biokémiai-élettani paramétereiről egyszerrenyújt információt. Bár a két módszer fizikai alap-jai egymástól különböznek, a képalkotás folyama-tában mindkettő a tomográfiás elv alapján áll.S habár mindkét módszer időbeli feloldóképessé-ge viszonylag „gyenge” és elmarad a funkcióloka-lizálásban használt elektrofiziológiai módszerekidőbeli feloldóképességéhez és adatgyűjtési frek-venciájához képest, a PET-tel és fMRI-vel nem csu-

pán (pontosabban: elsősorban nem) állapotokat,hanem azok időbeli változásait lehet követni, ezérte módszerek kiemelkedően alkalmasak az embe-ri agy „interaktív tesztelésére”. Azaz: szemben a„klasszikus” funkciólokalizási technikával, az agyiléziók vizsgálatával, amely során egy-egy adott ál-lapot vizsgálata során nyert adatok sora nyújt hát-teret modellek és hipotézisek felállításához, és azoktesztelése időben elhúzódó, számos specifikuslézióval rendelkező beteghátteret igénylő feladatotjelent, a funkcionális képalkotó eljárásokkal köz-vetlenül, ugyanabban a kísérleti személyben és igenrövid időn belül lehet egy-egy modellt vagy hipo-tézist tesztelni. Mindez paradigmaváltást jelentettaz agyi funckiólokalizás módszertanában (1. táb-

1. TÁBLÁZAT

Agyi funkciólokalizációs technikák

Lézió és pályamegszakítás...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Neurológiai diszpozíció (például corpus callosum agenesia, Williams-szindróma)Betegség (agyvérzés, tumor, sclerosis multiplex stb.)Sérülés (baleset, lõtt seb stb.)Pzichosebészeti beavatkozás (például frontális lobotomia, pályaátmetszések)Lokális hûtés

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Ingerlés...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Epilepsziás roham során nyert megfigyelésekKözvetlen mûtét alatti elektromos ingerlésTranszkranialis mágneses stimuláció (TMS)Transzkranialis egyenáramú stimuláció

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Agyi mûködések regisztrációja...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Invazív beavatkozásokhoz kötött (agysebészeti mûtét alatt-után végezhetõ)Egysejt- (többsejt-) regisztrációMikrodialízisOptikai képalkotás (optical imaging, voltage sensitive dyes)Kortikoelektrográfia

..........................................................................

Nem-invazívElektromos tevékenység mérése: EEG, ERP, BEAMMágneses tevékenység mérése: MEEGFunkcionális képalkotó eljárások: PET, fMRI

Egyéb: TCD (transcranial Doppler sonography), NIS (near infrared spectroscopy) stb.

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................105

lázat), és ez a paradigmaváltás döntően járult ésjárul hozzá a kognitív idegtudományok kialakulá-sához és továbbfejlődéséhez. Az interaktív hipoté-zistesztelés lehetősége, a kognitív működések soránmérhető és „láttatható” agyi funkciók közvetlen ta-nulmányozása a kognitív idegtudomány egyik alap-vető és nélkülözhetetlen eleme.

FUNKCIONÁLIS NEUROANATÓMIAÉS AGYI FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS

A szellemi funkciók lokalizálása, „lehorgonyzása”az agy egyes részeihez évszázadokkal ezelőtt kez-dődött. A késő középkor és a reneszánsz polihiszto-rai a szellemi funkciók „lakóhelyéül” előszeretettelnevezték meg az egyes agykamrákat. E „cellulárisdoktrina” évszázadokon át tartotta magát. Az agy-kamrák pontos anatómiáját nem ismerték, és kez-detben három kamráról (ventriculus vagy cellula)beszéltek, amelyik mindegyike egy-egy magasabbszellemi funkció székhelye: az elsőhöz a „sensuscommunis” tartozik, melynek részei az „aestimatio”(ítéletalkotás), „cogitatio” (gondolkodás), „ratio”(ész); a másodikhoz az „imaginatio, fantasia”; míga harmadikhoz a „memoria” tartozik (Clarke ésDewhurst, 1996). Maga René Descartes (1596–1650)is kiemelt fontosságot tulajdonít az agykamrák mű-ködésének, miközben az agykéregről alig tesz emlí-tést De Homine (1662) című művében. Ugyanakkor

a tobozmirigyet (corpus pineale) jelöli meg az agylegfontosabb részének, azon struktúrának, melybenérintkezik egymással a test és a lélek, és amely amagasabb szellemi funkciókért felelős agykamrákműködését irányítja (1. ábra).

Franz Joseph Gall (1758–1828) és követői (köz-tük elsősorban Caspar Spurzheim, 1776–1932) a 19.század elején a fiziognomia „tudományát” az agyműködésére alkalmazzák és kidolgozzák a freno-lógiát. Gall elképzelése szerint az agy különbözőfunkciói meghatározott agyrészekhez kötődnek,amelyek „fejlettségét” a koponya alakja is „követi”,így a koponya formájából, az azon található kisebb-nagyobb kiboltosulásokból következtetni lehet aszemélyiségre, illetve az egyes agyi funkciók mi-nőségére (2. ábra).

Az agyi funkciólokalizálás tudományos megala-pozásának kiemelkedő jelentőségű úttörője a fran-cia neurológus, Paul Broca (1824–1880) volt. Brocaegyik nőbetege egy agyvérzést követően elveszítettebeszédkészségét, de beszédmegértése ép maradt.A betegnek az agyvérzést több mint egy évtized-del követő halála után Broca az agy bal féltekéjé-ben, a frontális lebenyben megtalálta azt a léziót,amely a beszéd motoros kiesését okozta, és ame-lyet azóta is Broca-áreának avagy motorosbeszéd-áreának hívnak (Broca, 1861) (3. ábra).

Broca úttörő munkásságát követően az agyi funk-ciók lokalizálása vizsgálatának óriási lökést adottaz első világháború agysérültjeinek szisztematikusvizsgálata. Németországban Walther Poppelreuter

1. ÁBRA

René DescartesDe Homine (1662) címû

mûvébõl. A kép a toboz-mirigyet hangsúlyozottanmutatja, mint azt az agyi

struktúrát, amely felelõs atest és lélek kapcsolatáért

FUNKCIONÁLIS NEUROANATÓMIA ÉS AGYI FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS

................................................................................................................................................................................................................................................106

(1886–1939) (Poppelreuter, 1917), Angliában Gor-don Holmes (1876–1966) (Holmes és Horrax, 1919;Holmes 1945) volt az a neurológus, aki háborúsagysérülések részletes vizsgálata alapján elsőkéntadott pontos leírást arról, hogy jól körülírható agyifunkciók (látásérzékelés, felismerési funkciók,emlékezési funkciók stb.) az agykéreg egyes jólbehatárolt lézióihoz köthetőek (4. ábra). Az elmúltévtizedekben az agyi lézió-analízis a neuropszi-chológia egyik alapmetódusává vált (lásd példáulDamasio és Damasio, 1989) és számos kiemelke-dő jelentőségű neuropszichológus művelte és mű-veli ezt a területet (például Alekszandr Luria, Nor-

man Geschwind, Henri Haecen, Brenda Milner,Arthur Benton, Hans-Lukas Teuber, LawrenceWeiskrantz). A lézión alapuló funkciólokalizálássok szempontól ismét a reneszánszát éli: olyan ve-leszületett neurológiai „állapotok”, diszpozíciók,amelyek az agy egyes részeinek csökkent fejlettsé-gével járnak (például a kérgestest részleges vagyteljes hiánya, az egyes területeinek „alulfejlettsé-ge” például Williams szindrómában stb.) kiválólehetőséget adnak az egyes agyterületek funckiói-nak vizsgálatához.

Az agyi funkciólokalizáláshoz másik oldalról azagysebészet fejlődése járult hozzá igen jelentős

3. ÁBRA

Az agyi lézió Paul Broca betege agyának balféltekéjében, a homloklebenyben, amely a betegbenmotoros beszédkiesést okozott

2. ÁBRA

Franz Joseph Gall frenológiai elképzelése. Az agy egyesrégiói, melyek a különbözõ gondolkodási funkciókértés személyiségjegyekért felelõsek, különbözõfejlettségûek. Gall szerint mindez a koponya egyeskidomborulásain is meglátszik, így a koponyavizsgálatából a személyiségre, a gondolkodási funkciókminõségére is lehet következtetni

4. ÁBRA

Poppelreuter kiemelkedõjelentõségû mûvének címlapja.A könyvvel Poppelreuter a lézióanalízis egyik megalapítója lett.Poppelreuter egy agysérült katonalátótérkiesését vizsgálja

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................107

mértékben. Az idegsebészek, élükön a montreáliWilder Penfielddel (1891–1976) (Penfield és Rasmus-sen, 1957) a negyvenes-ötvenes években kidolgoz-ták azokat a módszereket, amelyek révén az ope-rált, de ébrenlévő beteg közvetlen agykérgi ingerlé-sével az adott agykérgi terület élettani szerepét,magasabb agykérgi működésekben való részvéte-lét tudják elemezni (5. ábra). Bár e módszerrel szá-mos érzékelési (látási, hallási stb.) és mozgási funk-ciókért felelős agykérgi terület viszonylag nagypontossággal volt lokalizálható az emberi agyban,a bonyolultabb érzékelési és mozgási, illetve amagasabb szellemi funkciók (tanulás, emlékezés,képzelet, számolás stb.) agykérgi lokalizációja,„funkcionális anatómája” továbbra is homálybanmaradt. Az elmúlt években ez a módszer továbbfejlődött, és agysebészeti műtétek során agyi egy-sejtregisztrátumok készítésével számos agykérgiterület térképezése folyamatban van (Ojemann és

munkatársai, 1998; Kreiman és munkatársai, 2000;Schwartz és munkatársai, 2000).

A nem-invazív elektrofiziológiai módszerek ki-alakulása és fejlődése további lökést adott a funk-ciólokalizáláshoz. Kezdetben az EEG-módszer(Hans Berger, 1934) az agy egészének elektromosaktivitását tudta követni, a jelforrások pontos tér-beli lokalizációja nem volt a módszer erőssége. Azutóbbi évtizedekben azonban a módszer lokalizá-ciós pontossága és térbeli feloldóképessége továbbjavult, és mivel e technika időbeli feloldóképessé-ge és adatgyűjtési frekvenciája kiemelkedően jó,az EEG és az azon alapuló egyéb technikák, külö-nös tekintettel a kiváltott válaszok módszerére, is-mét a figyelem előterébe kezdenek kerülni. Mivelaz agy neuronális tevékenysége az elektromosdipolgenerálásal párhuzamosan mágneses dipolo-kat is generál, az agy mágneses terét is lehet mér-ni. Az ezzel kapcsolatos funkciólokalizálási mód-

5. ÁBRA

A motoros és szenzoros„homunculus” elsõ leírása

Penfield mûvében

FUNKCIONÁLIS NEUROANATÓMIA ÉS AGYI FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS

................................................................................................................................................................................................................................................108

szer, a magnetoencefalográfia (MEG) az elmúltévekben vonult be a kognitív idegtudományok vizs-gálómódszerei közé.

Valójában azonban csak az elmúlt évtizedekbenkifejlesztett, a tomográfiás elven alapuló funkcio-nális agyi képalkotó eljárások (ezek közül is apozitronemissziós tomográfia vagy PET, illetve afunkcionális mágnesen rezonancia képalkotás vagyfMRI) tették lehetővé azt, hogy magasabb idegrend-szeri működéseket nagy anatómiai pontossággaltudjunk az élő emberi agyban lokalizálni, és azezzel kapcsolatos élettani, biokémiai változáso-kat mérni és időben követni tudjuk (Ter-Pogossianés munkatársai, 1975; Greitz, Invar, Widén, 1985;Toga és Mazziotta, szerk. 1996, 2000; Frackowiakés munkatársai, szerk. 1997; Gulyás és Müller-Gärt-ner, 1998; Magyar Tudomány 1999. október – kü-lönszám). Mivel e vizsgálatok során leggyakrabbanaz idegrendszert működése közben „provokáljuk”,vagyis külső stimulációval (amely természetesenlehet egy kognitív feladat elvégeztetése is) „akti-

váljuk”, agyaktivációról („brain activation”) beszé-lünk (Roland, 1993). Emellett természetesen az agyműködésének különböző aspektusait mérhetjüka módszerrel (anyagcsere, receptorarchitektúra,biokémiai paraméterek), s e mérések révén is fon-tos információk nyerhetőek a kognitív idegtudomá-nyok számára.

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSITARTOMÁNYOK

Az idegrendszer működését vizsgáló eljárások azagy működésének tér- és időbeli kereteit lefedik(lásd hátul x. tábla x. ábra). Maguk a tomográfiáselven alapuló képalkotó eljárások, a CT, SPECT, PETés MRI az agy térbeli feltérképezésében egy jelen-tős területet érintenek, de jól látható: az agy műkö-désében csak a kiterjedtebb struktúrákat képesekvizualizálni. Ugyanakkor a tomográfiás módszerek

2. TÁBLÁZAT

A tomográfiás elven alapuló orvosbiológiai képalkotó eljárások összehasonlítása

MRI CT SPECT PET

Alapja atommagok röntgensugár- foton- pozitron-mágneses transzmisszió emisszió emisszió,

rezonanciája koincidenciadetektálás

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Felhasználható jelzõanyag gadolinium jódos fotonemittáló pozitronemittálókontrasztanyag radionuklid radionuklid

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Leggyakrabban használt izotópok 1H, 23Na, 31P – 123I, 131I, 99mTc, 11C, 13N, 15O,(PET, SPECT) illetve vizsgált 133Xe 18Fatomok (MRI)

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Mit vizsgál elsõsorban struktúra struktúra funkció funkció...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Legjobb térbeli feloldás (mm) < 1 1 4–5 2,8...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Tipikus adatgyûjtési idõ (perc) 20 2 15 20...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Biológiai sugárterhelés egy nincs 2–8 6–10 2–10átlagos vizsgálat során (mSv)

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................109

közül a SPECT, PET és az fMRI képes hatékonyanidőbeli állapotváltozásat követni. Ezeket a módsze-reket funkcionális képalkotási módszerek néven kü-lönítjük el az időbeli változások „on-line” követésé-re nem alkalmas, de az előbbi módszereknél ponto-sabb térbeli feloldóképességgel rendelkező anató-miai képalkotási eljárásoktól (CT, MRI). A tomográ-fiás elven alapuló biológiai képalkotó eljárások rö-vid áttekintését a 2. táblázat tartalmazza.

A kognitív idegtudományi kutatásban haszná-latos invazív vagy nem-invazív mérőmódszerek ese-tében azonban nem csupán a térbeli és időbeli fel-oldóképességét kell figyelembe venni, hanem azadatgyűjtés lehetséges frekvenciáját is, hiszen gyorsváltozások pontos időbeli követésére csak olyanmódszerek alkalmasak, amelyek magas adatgyűj-tési frekvenciával dolgoznak. Ezzel szemben az ala-csony adatgyűjtési frekvenciával dolgozó módsze-rek stabilabb, hosszabb időperiódust átfogó álla-potok vizsgálatára, ismételt vizsgálatok esetén azokkövetésére alkalmasak (6. ábra).

Az alábbiakban két kiemelkedő jelentőségűfunkcionális képalkotási módszerrel, a PET-tel ésaz fMRI-vel foglalkozunk. Mindkét módszer a to-

mográfia elvén alapszik, amelynek lényege ugyanigen egyszerű, de gyakorlati megvalósítására – anagy adathalmazok feldolgozásához szükséges ma-tematikai műveletek megoldása (Cormack, 1963,1964) és az azokat rövid időn belül teljesíteni tudószámítógépes rendszerek kifejlesztése miatt (Houns-field, 1973) – a hetvenes évek közepéig kellett vár-ni (7. ábra).

A PET

A pozitronemissziós tomográfia (PET) lényege,hogy pozitronkibocsátással bomló izotóppal jelzettbiológiailag aktív jelzőmolekulákat juttatunk a szer-vezetbe, majd a szervezetből származó szétsugár-zó fotonokat detektorrendszerrel érzékeljük, a je-leket számítógép memóriájában tároljuk, majd szá-mítógépes program segítségével kétdimenziós„térképekké” rekonstruáljuk.

A PET-módszerben felhasznált radióaktív izo-tópok pozitívan töltött elektron, azaz pozitron vagymás néven béta-részecske (ß+) kibocsájtásával bom-lanak. A pozitron néhány millimétert (1-2 mm)

6. ÁBRA

Az idegrendszermûködését vizsgáló

eljárások regisztrációsfrekvenciájának eloszlása

az idõben

7. ÁBRA

A tomográfiás elv alapja:az ismert végösszegekbõl

(esetünkbenvonalintegrálokból) meg

lehet határozni a lefedettterület egyes térelemeinek

értékét

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK

................................................................................................................................................................................................................................................110

megtéve találkozik egy elektronnal (e–), s a két azo-nos típusú, de ellentétes töltésű elemi részecske„annihilálódik”: energiatartalmuk a találkozás he-lyétől egy egyenes mentén ellenkező irányban két511 keV energiájú gamma-foton formájában sugár-zik szét. A két egyidejűleg kibocsájtott gamma-fo-tont szcintillációs kristálydetektorokkal regisztrál-ni tudjuk. Amennyiben a detektorokat úgynevezett„koincidenciahálózat” segítségével egymással úgykapcsoljuk párba, hogy a hálózat csak akkor adjonkimenő jelet, ha a detektorpár mindkét tagja néhány(< 20) nanoszekundumon belül egy-egy 511 keV-osgamma-fotont észlel, akkor egy kimenő jel arra utal,hogy a két detektor által meghatározott hasáb („de-tektorcsatorna”) térfogatán belül egy elektron–po-zitron-annihiláció történt (8. ábra).

A detektorokat körgyűrű mentén elhelyezve egydetektor számos más detektorral hozható párkap-csolatba, így egy detektorgyűrű síkjában számosdetektorcsatorna alakítható ki (lásd hátul x. táblax. ábra). A jelenleg használt kamerákban egy de-tektor általában a gyűrűben lévő detektorok felé-

vel-harmadával áll ilyen kapcsolatban. A detektor-csatornák térfogatán belül a vizsgálatok során ész-lelt pozitron annihilációs eseményeket számítógépmemóriaegysége tárolja, majd a vizsgálatokat kö-vetően rekonstruálható a detektorgyűrű által meg-határozott rétegben történt annihilációs eseményekvetületi eloszlása (lásd hátul x. tábla x. ábra). APET-kamera számos detektorgyűrűt tartalmazhat.A vizsgált személy a vizsgálat alatt a kamera moz-gatható vizsgálóasztalán fekszik, fejét a kísérleteksorán sisak, maszk vagy fejtartó rögzíti és immo-bilizálja.

A számos pozitronkibocsátással bomló izotópközül elsősorban azok alkalmasak biológiailag ak-tív molekulák jelzésére, melyek (I) az élő szerve-zetek gyakori alkotóelemei közé tartoznak, s

8. ÁBRA

A koincidenciadetektáláselve a PET-ben. A béta-bomló izotópból távozópozitron (ß+) a környezeté-ben egy elektronnaltalálkozik és a két részecske„annihilálja” egymást.Az annihiláció helyétõl egytengely mentén két iránybakét 511 kiloelektronvoltenergiatartalmú gamma-foton távozik, melyeketegy-egy detektorralregisztrálni tudunk,amennyiben a szétsugárzása detektorcsatornán belültörtént és amennyibenannak tengelye egybeesik adetektorcsatorna tengelyé-vel. A detektorok egyszcintillációs kristályból ésegy ahhoz csatlakozófényelektron-sokszorozóbólállnak, mely jól mérhetõelektromos jelet ad. Ha egyszámítógép koincidencia-áramköre két detektorbólegy meghatározott idõnbelül egy-egy fotonbecsapódását jelzi, akkorfeltételezzük, hogy adetektorcsatornán belül egypozitron–elektron-annihiláció („esemény”)történt

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................111

(II) melyek felezési ideje rövid, így az általuk oko-zott biológiai sugárterhelés alacsony. A PET-benfelhasznált izotópokat (úgynevezett „bioizotópo-kat”) egy körkörös részecskegyorsító (ciklotron)segítségével állítják elő. A ciklotron gyorsítóteré-ben igen nagy energiájú részecskék (például pro-tonok) céltárgyat bombáznak, ezek hatására a cél-

tárgyban lévő atomok egy részéből magfizikai re-akciók során béta-bomló izotóp keletkezik (3. táb-lázat).

A bioizotópokat radiókémiai reakciók során bio-lógiailag aktív jelzőanyagokba (radiotracer) építikbe, amelyeket, ha az alapmolekula gyógyszerkéntis hatásos, radiofarmakonnak, ha a jelzőanyag a szer-

3. TÁBLÁZAT

A PET-ben leggyakrabban használt izotópok és fõ tulajdonságaik

Izotóp: 11C 13N 15O 18F...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Felezési idõ (perc) 20,3 9,98 2,05 110Magfizikai reakció 14N(p,α)→11C 12C(d,n)→13N 14N(d,n)→15O 18O(p,n)→18FCéltárgy tartalma N + O H2O N + O H2

18OSpecifikus rádioaktivitás (Ci/umol) 9×103 19×103 90×103 1,7×103

Maximális energia (MeV) 0,97 1,20 1,74 0,64Effektív dózisekvivalens

100 MBq jelzõanyagra 0,4 mSv 0,25 mSv 0,1 mSv 2,5 mSvHatótávolság (mm) 4 5 8 2Elérhetõ formái 11CO,11CO2

13N,13NH315O2,C

15O H18F,18F2

Kritikus szerv máj máj tüdõ húgyhólyag

4. TÁBLÁZAT

Néhány PET-vizsgálatokra gyakrabban használt biológiai jelzõmolekula

Izotóp Molekula Mit mutat ki Jelentõsége a kognitívidegtudományi vizsgálatokban

18F 2-D-deoxiglukóz glükóz anyagcsere agyi anyagcsere változás mérése...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

15O víz vérátáramlás, vértérfogat agyi véráramlás mérésebutanol vérátáramlás, vértérfogat idem

..........................................................................

15O-vel jelzett gázok oxigén-anyagcsere, agyi véráramlás, vértérfogat,(szén-monoxid, oxigén) vérátáramlás, vértérfogat oxigén anyagcsere mérése

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

11C flumazenil GABAA-benzodiazepin receptorSCG23390, NNC112 dopamin D1 receptorrendszerraclopride, FLB457 dopamin D-2 receptorrendszerkokain, metilfenidát, PE2I dopamintranszporter-rendszerWAY100635 szerotonin 5HT1A receptorNMSP, MDL100907 szerotonin 5HT2A receptorMADAM, DASB szerotonintranszporter-rendszerCarfentanil opiát receptorrendszerL-metil-deprenyl MAO-B bénító enzim

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK

................................................................................................................................................................................................................................................112

vezeten belüli receptorokhoz kötődik, radioligan-doknak hívunk. Az előállított rádióaktív jelzőanya-goknak igen magas specifikus aktivitási szinttel (500–4000 mCi/umol) kell rendelkezniük annak érde-kében, hogy a vizsgálat során nyert képek minősé-ge megfelelő legyen. A beadott jelzőanyagok kon-centrációja általában a nanomol-pikomol tarto-mányba esik, így a legkülönbözőbb jelzőanya-gok használhatók humán vizsgálatokban farma-kológiai aktivitás kiváltása illetve kémiai toxicitásveszélye nélkül. A PET-ben gyakrabban használtbioizotópokat, az azokkal megjelölt molekulákat,valamint a felhasználással kapcsolatos alapvetőinformációkat a 4. táblázat tartalmazza.

A PET-kamerát kiszolgáló egységek igen nagyköltségigényűek és interdiszciplináris szakmai hát-teret igényelnek. (9. ábra). A PET-izotópok terme-lését részecskegyorsító (ciklotron) biztosítja. A cik-lotron céltárgyában születő izotópok egyszerűmolekuláris formában (például 18F- ionos formá-ban) hagyják el a ciklotront. Ezek bizonyos ese-tekben maguk is már jelzőanyagként használha-tók, és közvetlenül, inhalációs úton a vizsgált sze-mélybe juttathatók (például 11CO vagy 11CO 2). Azesetek döntő többségében azonban a termelt izo-tópot radiókémiai szintézis során építik be a kívántfarmakonmolekulába, s megfelelő tisztítások utánáltalában intravénás úton steril, izotóniás, pirogén-mentes oldat formájában juttatják be a vizsgált sze-mély szervezetébe. A termelt jelzőanyagokat rend-szeresen (bizonyos jelzőanyagok esetében minden

vizsgálat során, máskor próbaszerűen) számosszempontból (kémiai tisztaság, radiókémiai tisz-taság, sterilitás, pirogénmentesség etc.) minőség-ellenőrzési vizsgálatnak vetik alá. A vizsgálat so-rán nyert felvételeket számítógép memóriaegysé-ge tárolja. A PET-felvételek kiértékelése történhetkvalitatív és kvantitatív módon, megfelelő számí-tógépes programok segítségével.

Statikus PET-vizsgálatok során a jelzőanyag je-lenlétét a vérben és szövetekben állandónak téte-lezzük föl, s a regionális radióaktivitás-koncentrá-ciókból (nCi/cm3) megfelelő állandók segítségévelközvetlenül tudunk a regionális jelzőanyag-kon-centrációkra (nmol/cm3) következtetni. Dinami-kus PET-vizsgálatok során a rövid időtartamú mé-rések egymást követik, s így a rádióaktív jelző-anyagok szöveti kinetikáját követni tudjuk. A dina-mikus vizsgálatok kiértékelése során a PET-telvizsgált paraméterek (például vérátáramlás, anyag-csere, receptorsűrűség) változásai alapján mate-matikai modellek (tracer-kinetikus modellek) se-gítségével lehet a jelzett molekula szöveti elosz-lását s az eloszlás kinetikáját modellezni. A dina-mikus vizsgálatok megkövetelik a szöveti radioak-tivitás-szint változásainak PET-kamerával történőmérése mellett a radioaktivitás-szint változásainakfolyamatos meghatározását artériás vérben (10.ábra). A PET-vizsgálatok során a leggyakrabbanvizsgált paramétereket a 5. táblázat tartalmazza.

Az agyi PET-vizsgálatok jelentős része az agyimetabolizmus, ezen belül is az agyi glükózmeta-

9. ÁBRA

A PET-rendszer hátterét biztosító rendszerek

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................113

10. ÁBRA

A parametrikus mérésekalapelve. Az „annihilációs

térképek” pontosbiokémiai vagy élettani

paraméterekké valóátalakításához ismernünk

kell meghatározottvértérfogatban az idõ

függvényében aradioaktivitás változásait,

és megfelelõ tracer-kinetikus modellek

segítségével mindezt aglükóz, a véráramlás vagy

a különbözõreceptorrendszerek

parametrikus térképeivéalakítjuk át

5. TÁBLÁZAT

PET-tel gyakrabban vizsgált biokémiai, élettaniparaméterek

Vérátáramlás és vértérfogatSzöveti pHAnyagcsere és transzport

oxigénglükóz, glükóz-analógok és metabolitokaminosavak (például metionin, tirozin,

alanin, leucin)szabad zsírsavakfluor

Molekuláris diffúzióMembránpermeabilitásReceptor- és neurotranszmitter-rendszerek

dopaminergkolinergbenzodiazepin-GABAA

opioidadrenergszerotoninmuszkarin(egyéb)

Enzimaktivitás és enzimkoncentrációIn situ hibridizációSecondmessenger-rendszerekFarmakokinetikai és farmakodinamikaiparaméterek

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK

bolizmus mérésén alapul. A leggyakrabban hasz-nált jelzőanyag a 2-(18F)-fluoro-2-deoxi-D-glükóz(FDG) egy glükóz analóg, mely a glikolízis első lé-pésében játszik szerepet. A glikolízis első lépéseután intracellulárisan fölhalmozódik, a hexokinázenzim katalizálja, és FDG-6-foszfát képződik belő-le, mely további metabolizmusban nem vesz részt.Az FDG defoszforilációjának mértéke jelentéktelen.Az FDG felhalmozódása pozitronemissziós tomo-gráfiával, PET-tel, megfelelő tracer-kinetikus mo-dellek segítségével pontosan mérhető. Az intracel-luláris radioaktivitás mennyisége arányos a plaz-makoncentráció-görbe integrált területével, illetvea szöveti glükózfoszforiláció mértékével. Ezért azoxidatív és a non-oxidativ glükózfelhasználásFDG-vel mérhető. A regionális radióaktivitáskoncentrációja alapján szemi-kvantitatíven (az izo-tópeloszlást közvetlenül tanulmányozva) vagykvantitatíven (az izotópeloszlás-térképeket egytracer-kinetikus modell segítségével, az artériás vér-tracer-koncentráció időbeli változásait figyelem-be véve, FDG-felvétel („FDG uptake”), illetve azanyagcsere („cerebral glucose metabolic rate”;CMRglu) mértékére következtethetünk (lásd hátulx. tábla x. ábra).

Az FDG-vel történő agyi anyagcsere-vizsgálatok-nak azonban van egy nagy hátrányuk: igen hosszúidőt igényel a PET-tel történő adatgyűjtés, így azilyen típusú vizsgálatok a kognitív funkciók köve-tésére nem alkalmasak. Viszont közismert, hogy

................................................................................................................................................................................................................................................114

Az idegi mûködéseklokalizációjának élettani alapjai

Minden idegrendszeri mûködés energiát igénylõ fo-lyamat. A nyugalmi állapotban lévõ idegsejtek ener-giaigénye részben a sejtekben állandóan folyó fe-hérjeszintézis energiaigényébõl, részben a sejteknyugalmi, úgynevezett spontán tüzelésébõl adódik.Az izgalmi állapotban, azaz mûködésben lévõ ideg-sejtek energiafogyasztásának fõ komponense azidegi ingerületek sejtrõl sejtre történõ terjedésévelkapcsolatos. Az ingerületátvitel elsõsorban neuro-transzmitterek, ingerületátvivõ kémiai molekuláksegítségével történik a sejteket összekötõ szinap-szisokban. Ezen molekulák szintézise, kibocsájtá-sa, majd felvétele, illetve lebontása a célsejtben, azaza szinaptikus transzmisszió igen energiaigényes fo-lyamat.

Az idegsejtek a mûködésükhöz szükséges ener-giát elsõsorban szõlõcukor-molekula elégetésébõlnyerik. Amennyiben jelzett szõlõcukor-molekulát,avagy a szõlõcukorhoz hasonló kémiai szerkezetû,s szõlõcukor-anyagcserében részt vevõ molekulát,például 18F izotóppal jelzett deoxi-glükóz-moleku-lát (18FDG) juttatunk az agy vérkeringésébe, a mo-lekula ott fog leginkább felhalmozódni az agyban,ahol az agy anyagcseréje a legnagyobb. Nyugalmiállapotban az agy anyagcseréje ott a legnagyobb,ahol a legnagyobb a sejtek, illetve a sejtek közöttiszinapszisok sûrûsége, mert ezeken a helyeken alegnagyobb a sejtek nyugalmi anyagcseréje, illetvea spontán tüzelésbõl adódó szinaptikus transz-missziós tevékenység. Az emberi agyban ilyen struk-túra például a kisagy, melynek féltekéi ugyanannyiidegsejtet tartalmaznak egy nagyságrenddel kisebbtérfogatban, mint a nagyagyi féltekék. Ugyancsakmagasabb az agy nyugalmi anyagcseréje az úgy-nevezett elsõdleges látókéregben (cortex striatum),ahol a sejtsûrûség, illetve szinaptikus sûrûség átla-gosan kétszer magasabb az agykéreg más részei-hez képest. Így már nyugalmi állapotban is jól ki-mutatható az elsõdleges látókéreg 18FDG jelzõ-

anyaggal PET vizsgálatok során. (Lásd hátul x. táblax. ábra!)

A magasabb idegi mûködések vizsgálatábanazonban mégsem az anyagcsere mértékét közvet-lenül jelzõ molekulák a leggyakrabban használt jel-zõanyagok. Ugyanis ezen jelzõmolekulák általábanegyrészt viszonylag hosszú felezési idejû izotópottartalmaznak, s ennek következtében a PET-tel tör-ténõ adatgyûjtés ideje is viszonylag hosszú (20-30perc fölött), másrészt az anyagcserét jelzõ moleku-lákkal viszonylag hosszú idõ (> 20-30 perc) alattérhetõ el az a szöveti jelzõanyag-koncentráció,amely a vizsgálatokhoz szükséges. A mindennaposgyakorlatban az agyi anyagcserét közvetve mérjükazon az alapon, hogy az agyi anyagcsere és az agyivérátáramlás között szigorú összefüggés van: azok-ban az agyi struktúrákban, ahol magasabb az anyag-csere, az anyagcserével szoros összefüggésbenmagasabb a szöveti vérátáramlás is, illetve ahol ki-sebb az anyagcsere, ott csökken a vérátáramlás. Azagyi vérátáramlás mérésére leggyakrabban használtPET jelzõanyagok az oxigén két perces felezési ide-jû 15O izotópjával jelzett víz (H2

15O), illetve butanol(15O-butanol). Ezen jelzõanyagokat intravénás in-jekció formájában juttatjuk a kísérleti személybe. Avérárammal a jelzõmolekulák az agyi vérkeringés-be jutnak, ott igen gyorsan szabadon diffundálnaka sejtközi, illetve sejten belüli térbe, s helyi koncent-rációjuk – melyet a PET-módszerrel mérni és lokali-zálni tudunk – híven mutatja a helyi vérátáramlás,illetve anyagcsere mértékét (lásd hátul x. tábla x.ábra).

Azaz az agyon belül azon neuronpopulációk,amelyek egy-egy adott feladat elvégzésében inten-zívebben közremûködnek, átmenetileg magasabbenergiaigénnyel lépnek fel és több szõlõcukrot éget-nek el, mint az agynak az adott feladat elvégzé-sében részt nem vevõ más részei. Ez a regionálisanmegnövekedett anyagcsere, illetve az ezzel szoro-san összefüggõ regionális vérátáramlás-növekedésa PET segítségével nyomon követhetõ, annak para-méterei mérhetõek, és a változások pontos anató-miai kontextusban lokalizálhatóak.

................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

...............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................A

Z ID

EGI

MÛ

KÖD

ÉSEK

LO

KALI

ZÁC

IÓJÁ

NA

K ÉL

ETTA

NI

ALA

PJA

IFUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................115

élettani viszonyok között szoros összefüggés vana regionális agyi anyagcsere és a regionális agyivéráramlás között, így az agyi anyagcsere vizsgá-latát „kiválthatjuk” az agyi véráramlás vizsgálatá-val, amelyet az igen rövid fél életidejű 15O-val jel-zett víz vagy butanol jelzőanyag segítségével egy-két perces mérési idővel el tudjuk végezni (lásdhátul x. tábla x. ábra).

A PET nagy előnye, hogy segítségével gyakorla-tilag az összes agyireceptor- és neurotranszmitter-rendszer felépítését, agyon belüli megoszlását, „ar-chitektúráját” vizsgálni lehet; a vizsgálatok lehető-ségét egyedül a megfelelő radiokémai szintézisútjainak megtalálása és megvalósítása korlátozhat-ja. Az elmúlt évtizedekben számos agyireceptor-rendszert sikerült az emberi agyban feltérképezni(lásd hátul x. tábla x. ábra).

Az fMRI

A PET-tel történő agyi vérátáramlás vizsgálatáhozhasonlóan fMRI segítségével is mérni lehet az agyivérátáramlást. Emellett a keringő vérben lévő he-moglobin oxigénkötésének mértékét is mérhetjük amódszerrel, s ebből következtethetünk az agy egyesrégióiban történő oxigénfelhasználás mértékére,amely a regionális idegműködések intenzitásávalváltozik, azaz így közvetve az idegműködés inten-zitását mérhetjük. Így az fMRI-módszer az elmúltévekben az agyi véráramlás változásainak vizsgá-latában több szempontból átvette a PET szerepét. Akövetkezőkben röviden erről a módszerről lesz szó.

A biológiai képalkotás egyik legelterjedtebbmódszere a magmágneses rezonancia módszerre

vagy MRI (magnetic resonance imaging). Az MRI-tönmagában elsősorban mint nagy térbeli feloldás-sal dolgozó anatómiai képalkotási eljárást haszno-sítja az orvosi diagnosztika és az agykutatás, azon-ban a mérési lehetőségek kiterjesztése révén az MRIkövetni tudja az agyi véráramlás változásait, és ígyfunkcionális képalkotásra is alkalmas.

A különböző elemek egy részének atommagjamágneses tulajdonsággal, spinnel vagy mágnesesmomentummal rendelkezik. A leggyakoribb mág-nesként viselkedő atomok a 1H, 7Li, 13C, 17O, 19F,23Na és 31P. Ezek közül is kiemelt figyelmet érde-mel a hidrogén atommagja (azaz a proton), hiszenaz élő szervezet több mint kétharmada víz, így egyhetven kilós ember körülbelül 4,22 × 1027 hidro-génatomot tartalmaz. Külső mágneses tér hiányá-ban egy rendszer hidrogénprotonjainak mágnesesmomentumai a térben véletlenszerűen rendeződ-nek el (11. A ábra). Ha a hidrogénprotont mágne-ses térbe helyezzük, ennek hatására a proton „be-áll” a mágneses tér irányába, és mágneses momen-tumának irányultsága vagy a tér irányával azonosorientációt vagy azzal ellentétes orientációt foglalel. A külső mágneses tér irányát követő (azzal pár-huzamos állású) protonok energiaállapota kisséalacsonyabb, mint a tériránnyal ellentétes iránytfelvevő protonoké. A protonok mágneses momen-tumának együttes állása azt eredményezi, hogy aprotonok együttese mágneses lesz (11. B ábra).

Szobahőmérsékleten 1,5 Tesla állandó külsőmágneses tér hatására a szervezet hidrogénatom-jaiban 1 millió magasabb energiaállapontban lévőprotonra 1 000 010 alacsonyabb energiaállapotbanlévő proton jut. Azaz egy ml vízben az egyensúlyiállapothoz képest 6,7 x 1015-tel több alacsonyabb

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK

11. ÁBRA

A hidrogén protonjánakmágneses momentumakülsõ mágneses térhiányában a térben bár-milyen irányt felvehet (A).Erõs külsõ mágneses térhatására a protonokmágneses momentumaa külsõ tér irányánakmegfelelõen rendezõdik els ott a tér irányávalpárhuzamosan vagy azzalellentétes irányba áll be (B)

................................................................................................................................................................................................................................................116

12. ÁBRA

Statikus külsõ mágneses térben lévõ proton saját mágneses momentuma a térirány tengelyéhez képest szöget zárbe (flip-szög) (A) és akörül bolygómozgást (precesszió) végez (B). Amennyiben a protonra átmenetileg a külsõmágneses tér irányára merõleges irányultságú erõs mágneses impulzus hat, a proton flip-szöge megnõ, és akára statikus külsõ mágneses tér tengelyéhez képest 90 fokos szögben eltérve precesszálhat (C). Amikor az átmenetimágneses impulzus megszûnik, a proton az átmenetileg felhalmozott többletenergiát mágneses jel (MR-jel)formájában visszajuttatja környezetébe

energiaállapotú proton van, amely elég jelentősmennyiségű ahhoz, hogy a sok protont tartalma-zó rendszerek (így akár néhány csepp víz is már!)egy kicsiny tiszta mágneses tulajdonsággal rendel-kezzenek és a rendszeren pontos méréseket végez-hessünk.

A mágneses momentum mellett az atommagokmásodlagos spinnel avagy szögmomentummal isrendelkeznek: a Föld mozgásához hasonlóan sa-ját tengelyük körül forognak. Ha a hidrogén pro-tonja statikus külső mágneses térbe kerül, forgásitengelye a mágneses tér irányába befordul, de az-zal nem lesz párhuzamos. Ugyanakkor a protonforgási tengelye bolygómozgásba kezd a mágnesestér tengelye körül: precesszál. Ez a hidrogén pro-tonja esetében 43 MHz/Tesla frekvenciával (pre-cessziós frekvencia) történik (12. ábra).

Ha ebben az állapotban egy megfelelő rádiófrek-vencián elektromágneses impulzus formájábanenergiát közlünk az atommagokkal, azok rövid idő-re kitérnek a mágneses térben felvett fő irányuk-ból (azaz egyesúlyi állapotukból) és a külső stati-kus mágneses tér fő irányán transzverz iránybanáthaladó sík irányába húzódnak. Az MRI-készülék-

ben ezt a statikus mágneses tér irányára merőlegesirányultságú második mágneses tér keltésével érjükel („transzverz magnetizáció”). A második mágne-ses tér a statikus mágneses térerő tengelye körül avizsgálandó proton precessziós frekvenciájával fo-rog azért, hogy a protonok nagy számát kénysze-rítse összhangban, „fázisban” történő bolygómoz-gásra, azaz precesszióra (13. ábra). A második,rotáló mágneses tér frekvenciája a rádiófrekvenciás(RF) tartományba esik, emiatt RF-pulzusként je-löljük ezt a folyamatot.

Az egy fázisban mozgó protonok Faraday induk-ciós törvénye értelmében áramot indukálnak, ame-lyet egy tekercs („coil”) segítségével – mint MR-je-let – regisztrálni tudunk. Ezt a jelet, hasonlókép-pen a rádióhullámok vételéhez, detektálja azMR-készülék. A detektált jelekből következtetnilehet az illető atommag jelenlétére. Ha a jeldetek-tálást a tomográfiás módszerrel kombináljuk, avizsgált térfogatban meg tudjuk becsülni az egyesmágneses tulajdonságokkal rendelkező atommag-ok helyzetét, sűrűségét. Ez az alapja az MRI segít-ségével történő anatómiai leképezésnek.

Ennek megfelelően egy MRI-készülék fő alko-

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................117

tóelemei közé tartozik egy mágnes, amelynek a se-gítségével nagy mágneses teret lehet előállítani; ezbiztosítja azt, hogy a szervezet mágnesezhető atom-magjainak egy része egységes mágnesesmo-mentum-irányt vegyen fel. A készülék tartalmaz egynagyfrekvenciás „rádióadót” is, amelynek a segítsé-gével energiát juttatunk az atommagokba. S végül akészülék „rádióvevő” része regisztrálja azokat azelektromágneses sugárzás formájában kibocsátott je-leket, amelyek – mint energia – a nyugalmi állapotbavisszatérő („relaxálódó”) atommagokat hagyják el.

Az MR-jel két alapvetően különböző és időbenelkülönülő paramétere az, amit az MRI-képalko-tásnál kihasználunk. A T1-es jel a protonoknak amágneses momentumok fő irányába eső relaxációs

komponense, azaz azt írja le, hogy az átmenetilegmágneses térbe helyezett atommag mágneses mo-mentuma mennyi idő alatt tér vissza a korábbiegyensúlyi állapotába. Ez néhány tíz másodperctőlnéhány másodpercig terjedhet (14. ábra). A T1-esjel elemzése a nagy anatómiai feloldóképességetadó statikus MRI-képalkotás alapja, mert segítsé-gével jól elkülöníthetők a magasabb és alacsonyabbvíztartalmú szövetrészek egymástól (lásd hátul x.tábla x. ábra). A másik időparaméter, a T2-es jelmagának az MR-jelnek a „lebomlási” ideje; ez azidő néhány milliszekundum és néhány tíz milli-szekundum között lehet (14. ábra).

A módszerrel az agyi víztérfogat gyors változá-sait is követni lehet, s mivel a víztérfogat gyors vál-

13. ÁBRA

Bár külsõ statikusmágneses térben a

protonok nagy részeazonos flig-szöggel

precesszál a mágneses tértengelye körül, az egyes

protonok nincsenekfázisban (felsõ sor). Ha a

meglévõ mágneses térmellett egy erre merõleges

irányultságú másodikmágneses tér is

megmegjelenik, és az aprotonok precessziós

frekvenciájával forog azelsõdleges mágneses tér

tengelye körül, a protonokösszerendezõdve, fázisban

precesszálnak: létrejön amagmágneses rezonancia

(alsó sor)

A MÓDSZEREK ÉS A MÉRÉSI TARTOMÁNYOK

14. ÁBRA

A T1-es és T2-es MR-jelintenzitásának idõbeli

változása

................................................................................................................................................................................................................................................118

tozásai az agyi vérátáramlási viszonyoktól függenek,a módszer alkalmas a regionális agyi véráramlásváltozásainak követésére. A módszert kezdetben(Belliveau és munkatársai, 1991) egy intravénásanadott paramagnetikus kontraszt anyag, a Gadolini-um (DTPA)2- segítségével végezték, de az elmúltévekben kidolgozott technikai alkalmazások révénmár kontrasztanyag nélkül is, közvetlenül lehetmérni a regionális véráramlást.

Ezek közé tartozik a BOLD technika, amely a„blood oxygenation level dependent” kifejezés rövi-dítése és azon alapszik, hogy a vérben lévő deoxi-hemoglobin a szervezeten belüli paramagnetikusanyagként viselkedik. Az idegsejtek megnövekedettaktivitása miatt regionálisan megnő az agyi véráram-lás, ugyanakkor a kapilláris és vénás vérben megnőa hemoglobin–deoxihemoglobin arány (15. ábra).Ez pedig a lokális MRI-jel változásait vonja magaután, amelyet jól lehet követni térben és időben (lásdhátul x. tábla x–x. ábra).

PET- ÉS FMRI-VIZSGÁLATOKAGYAKTIVÁCIÓ SORÁN

A funkcionális képalkotó eljárások fő alkalmazásaa kognitív idegtudományban az agyi funkciók lo-kalizálása terén hozott forradalmi előrelépést: az

emberi agy működését közvetlenül lehet követni.A kutatók kezdetben a módszereket az agyi funk-ciólokalizálás optimális eszközeinek tekintették ésaz emberi agy szenzoros, motoros és kognitív „alap-működéseinek” feltérképezésére használták. Mivelazonban e módszerek segítségével időben is kö-vetni lehet az agyban lezajló folyamatokat, a PETés az fMRI kiválóan alkalmas az agyi működésekfunckionális logikájának vizsgálatára.

A kognitív idegtudományban a funkcionális kép-alkotó eljárásokat leggyakrabban agyaktivációsvizsgálatokban alkalmazzuk. Az agyaktiváció (Ro-land 1993) lényege, hogy az agyműködéseket egy„rövid távú” kihívásnak vetjük alá („challenge”),azaz beavatkozunk működésébe akár külső, akárbelső késztetéssel. Külső késztetés leggyakoribbformája a szenzoros ingerlés, stimulálás: valame-lyik szenzoros rendszert, például a látórendszertmegfelelő stimulusokkal (esetünkben vizuális sti-mulussal) ingereljük, ezáltal aktiválja a feladat fel-dolgozásában részt vevő agyi rendszereket. Termé-szetesen a külső késztetés vonatkozhat a motoros,a tanulási, az emlékezési stb. rendszerekre is. Egyfeladat elvégzésére való felszólítás persze a kísér-leti személytől magától is származhat, például ak-kor, amikor látási képzelettel kapcsolatos felada-tok során maga a kísérleti személy „hívja lelki sze-mei elé” a képet. Mindezen esetekben az ingerlésközvetett, az agysejteket nem közvetlenül éri. Bár

15. ábraA BOLD (blood oxygenation leveldependent) technika. A nyugalmiállapothoz viszonyított agyaktivációsorán az idegsejtek intenzívebbmûködése következtében regionáli-san megnõ az agyi anyagcsere ésnövekszik az oxigénfelhasználás.A megnövekedett anyagcsereigénytmegnövekedett agyi véráramlás elé-gíti ki. Ugyanakkor a szöveti oxigén-fogyasztás vagy csupán kismértékbennövekszik, vagy nem változik (a meg-növekedett váráramlás miatt, amelykielégíti az e téren jelentkezõ igényt).Bár mind az oxihemoglobin, mind adeoxihemoglobin mennyisége meg-nõhet a kapilláris vérben, a kettõ ará-nya az oxihemoglobin javára tolódikel, aminek eredménye az MR-jelintenzitásának megnövekedése

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................119

nem gyakorta alkalmazzák, de funkcionális képal-kotó vizsgálatok során az agyat lehet közvetlenülis „direkt ingerléssel” stimulálni, például transz-kraniális mágneses stimulációval (Paus és munka-társai 1999). A funckcionális képalkotó eljárásoksorán vizsgált „kihívások” áttekintése az 6. táblá-zatban található.

A kísérletek kulcsa a megfelelő paradigmák ter-vezése, amelyek révén az agy működésének egyesjól megkülönböztethető állapotaiban mért agyiaktivitásokat hasonlítjuk össze egymással, és eb-ből próbálunk következtetni az adott szenzoros,motoros vagy kognitív feladat megoldásáért fele-lős neuronpopulációk elhelyezkedéséről és dinami-kájáról. A paradigmatervezés az elmúlt évtizedeksorán számos tényezőt figyelembe véve fejlődött aklasszikus „kivonásos” paradigmától a napjainkbanhasznált multifaktoriális paradigmatervekig.

A holland élettanász, Franciscus C. Donders 1868-ban azt javasolta, hogy a magasabb agyi működé-sek élettani alapjainak vizsgálatakor egyszerű lo-gikai műveletekre alapozzák a kísérleti paradigmatervezését. Donders például arra volt kíváncsi, hogya színlátás mennyivel „hosszabb” agyi működéstigényel, azaz mennyivel bonyolultabb, több elemettartalmazó agyi hálózat működését feltételezi, minta szín nélküli fény látása. A kísérleti személynekegy fény felvillanását követően egy gombot kellettmegnyomnia mind a színes, mind a színtelen jeletkövetően. Donders a színtelen fényjelet követő re-akcióidőt kivonva a színes fényjelet követő reak-cióidőkből arra tudott következtetni, hogy a külön-böző színek diszkriminációja körülbelül 50 msecidőbe telik. Ez a kivonásos vagy szubtrakciós mód-szer, amelyet agyi funkcionális képalkotó eljárásokesetében a leggyakrabban használnak a kutatók.Alapja tehát az a feltételezés, hogy amennyiben egyállapotban n hatás éri az agyat és ennek megfele-lően n számú folyamat zajlik le az agyban, egyolyan állapotban, amelyben n+1 hatás éri az agyat,az agyban n+1 folyamat zajlik. (Természetesen azn hatás mindkét esetben minőségileg is és mennyi-ségileg is azonos, ehhez járul még egy „extra” ha-tás, stimulus vagy stimulusarculat.) Ha mindkétesetben regisztráljuk az agyi működéseket, a két„felvétel” közötti különbség híven tükrözi azon agyifolyamatot, amely az „extra” hatás miatt jön létre.Azaz: a két felvétel egymásból való „kivonásával”megkapjuk azon agyi folyamatokat, láttatni tudjuk

azon agyi idegpopulációkat, amelyek egy adott agyiműködésért „felelősek”.

Az agyfunkciók PET-tel történő vizsgálatánál aleggyakrabban használt agyaktivációs paradigmaa szubtrakciós technika néven ismert. A méréseksorán kísérleti állapotban kapott agyi anyagcsere-,illetve vérátáramlásképeket hasonlítunk össze meg-felelő referenciaállapotban nyert képekkel. A kísér-leti és referenciaállapotok egy kivétellel mindenszempontból megegyeznek; a különbség – amelytöbbletként jelentkezik a kísérleti állapotban – akét állapot között a kísérlet épp azon szempontja,amelynek megfelelő agytevékenységét lokalizálnikívánjuk az emberi agyban. Azaz például amikora színlátással kapcsolatos agykérgi területeket kí-vánjuk feltérképezni, a kísérleti állapotban színesábrákat mutatunk a kísérleti személyeknek, a re-ferenciaállapotban pedig ugyanazokat az ábrákat– színek nélkül. Azaz amennyiben egy kísérletiagyaktivációs állapot n+1 komponenst tartalmaz,a megfelelő referenciaállapot csupán n komponensttartalmaz, és vizsgálatunk tárgya az egyetlen kü-lönbséget képező kísérleti komponens feldolgozá-sával foglalkozó agykérgi területek lokalizálása(lásd hátul x. tábla x. ábra).

A PET aktivációs vizsgálatok kiértékelésére ki-fejlesztett újabb statisztikai technikák lehetőségetadnak más paradigmák megtervezésére is, így azelmúlt években a szubtrakciós technika a háttérbeszorult, és előtérbe került a parametrikus, illetve afaktoriális paradigmatervezés. A parametrikus pa-radigmatervezés tulajdonképpen a szubtrakciósparadigma továbbfejlesztése, és alapja az a feltéte-lezés, hogy agyi szenzoros, motoros vagy kognitívműködések során egy-egy újabb folyamat-paramé-ter megjelenését az agy regionális élettani változá-sai szisztematikusan és monoton módon követik.Azaz például ha az alapfeladat az, hogy a kísérletiszemély magában olvasson, egy agyi ideghálózatműködik, amely újabb működési elemekkel egé-szül ki, ha az új feladatban a kísérleti személynekfennhangon kell olvasnia. Ily módon elméletileghierarchikusan felépített agyi funkciók elemeikrebonthatók, és az egyes elemekért felelős agyi ideg-hálózatok lokalizálhatók. Így lehet például olvasá-si feladat során az írott szöveg megértését egyesrétegeire bontani: az alapfeladat során a kísérletiszemély csak hieroglifákat lát; majd a második fel-adatban el kell különítenie a hieroglifáktól a latin

PET- ÉS FMRI-VIZSGÁLATOK AGYAKTIVÁCIÓ SORÁN

................................................................................................................................................................................................................................................120

betűket (betűfelismerés); ezt követően az egymásután következő betűk időnként értelmes szavakatadhatnak ki, ezeket kell felismerni (szófelismerés;lexikális réteg); majd az értelmes szavak közül kikell válogatni azokat a szavakat, amelyek a léte-zők egy konkrét csoportjába tartoznak (példáulállatok) (szemantikus réteg); végül az egymást kö-vető szavak időnként értelmes mondatokat adhat-nak ki s a kísérleti személynek ezt kell azonosíta-nia (szintaktikus réteg). A PET-vizsgálattal, illetvea megfelelő statisztikai eljárásokkal (SPM = statis-tical parametric mapping) azonosítani lehet azegyes „rétegekhez” tartozó agyi ideghálózatokat(Frackowiak és munkatársai, 1997) (16. ábra).

A faktoriális paradigmatervezés esetében alapve-tően más a kiindulási pont. Feltételezzük, hogy azagy működése során nincsen egy „alapállapot”, min-den változás egy meglévő „változást” érint, azaz egyeleve „perturbált” állapotot alakít tovább egy újabbszenzoros, motoros vagy kognitív feladat. A specifikus„feladatok” mellett azonban olyan más tényezőket(„faktorokat”) is figyelembe kell vennünk az agy-működések elemzésekor, mint a fáradás avagy atanulás, gyakorlás. A kölcsönhatások egymássalösszefüggenek, és a kölcsönhatásokban részt vevő„faktorok” ismeretében azoknak a regionális agyiváltozásokban betöltött szerepét variancia-analízisalapján álló, 3-dimenziós volumetrikus statisztikaimodellek segítségével (GLM = general linear model)analizálni tudjuk (Ledberg 1998, 2000) (17. ábra).

16. ÁBRA

A hierarchikusan felépítettparadigmák egy változata

17. ÁBRA

Paradigmaterv négykülönbözõ stimulálásiállapot (teszt) és hatkísérleti személy számára.A kísérleti személyekbenminden egyes tesztetháromszor lehet ismételni(agyi véráramlást vizsgálóPET-módszer esetébenennek határt szab abeadható radioaktivitásdózisa), és a teszteketrandomizált sorrendbenkell alkalmazni

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................121

FUNKCIÓLOKALIZÁLÁS ÉSAZ AGYHÁLÓZATOK DINAMIKÁJA

A funkcionális agyi képalkotó eljárásokat előszöraz agyi funkciólokalizálás eszköztárának kiemel-kedő jelentőségű módszereiként az agy egyes szen-zoros, motoros és magasabb kognitív funkcióinaklokalizálására használták. A szenzoros agykérgiterületek feltérképezése történt meg először, külö-nös tekintettel az emberi látórendszerre (lásd há-tul x. tábla x. ábra). Nemcsak az egyes látási al-modalitások feldolgozásával kapcsolatos agykérgimezők feltérképezése történt meg, hanem mind aPET-, mind az fMRI-módszert használni lehet azalacsonyabb látókérgi areák topografikus szerve-ződésének feltérképezésére is (lásd hátul x. táblax. ábra). A szomatoszenzoros kéreg funckionálisfeltérképezése során kiderült, hogy ez a terület nemcsupán szomatotopikus elrendeződést mutat (azaza testfelszínen egymás mellett lévő területek agy-kérgi reprezentációja a kéregben is egymás mel-lett helyezkedik el), hanem a különféle al-modali-tások szerint is rendezett ez az agykérgi area (lásdhátul x. tábla x. ábra). Az előbbiekhez hasonlóansikerült az agyban feltérképezni más szenzoros rend-szereket is, így a szaglórendszer és a feromon-érzé-kelő rendszer központi idegrendszeri reprezentáci-óit is (lásd hátul x. tábla x. ábra). Természetesenszámos vizsgálat történt a motoros rendszer feltér-képezésére is, valamint magasabb kognitív funkci-ók lokalizálására, így például a látási képzelettelkapcsolatos agyi területek meghatározására is (lásdhátul x. tábla x. ábra).

A funckionális agyi képalkotó eljárások forradal-mi „hozadéka” azonban nem a funkciólokalizálás-ban rejlik, hanem abban, hogy az agyi ideghálóza-tok funkcionális logikáját tudjuk segítségükkel ta-nulmányozni. Vizsgálni lehet például az agy „rek-rutálási elvét”, azaz azt, hogy az egyes nagyobbfunkcionális rendszerek (látás, hallás, szaglás,motoros működések, emlékezés stb.) működésesorán milyen „alaphálózatok” működnek az agy-ban (lásd hátul x. tábla x–x. ábra), és az agy mi-lyen „szempontok szerint” egészíti ki az alapháló-zatok működését az ingertől, a feladattól vagy máskörülményektől függően (lásd hátul x. tábla x–x.ábra).

AZ AGYI RECEPTORTÉRKÉPEZÉSÉS A KOGNITÍV TUDOMÁNY

Az elmúlt évek során a központi idegrendszerneurotranszmitter- és receptorrendszerei is egyreinkább a funkcionális képalkotó eljárások kitünte-tett vizsgálati célpontjai lettek, számos oknál fog-va. Az agyi mikrohálózatok szintjén történő neuro-nális működések alapja az idegsejtek közötti kom-munikáció, az ingerületátvitel, amelynek döntőenfő formája a neurotranszmisszió. Az agyaktivációsvizsgálatok során mért regionális agyi véráramlás-változások alapjainál az egyes neurotranszmitter-rendszerek működése áll. Amint a 6. táblázatbanis látható, ezek a rendszerek az élet során is vál-toznak, de számos egyéb hatásnak is ki vannaktéve, így pontos feltérképezésük, valamint rövid éshosszú távon történő dinamikájuknak megértésenapjaink agykutatásának egyik kiemelt jelentősé-gű fejezete.

Mindennek a kognitív idegtudományok szem-pontjából – az alapvető kognitív működések meg-értése mellett – más jelentősége is van. A neuro-biológiai alapon álló modern személyiségelméle-tek és a biológiai pszichiátria modelljeit az emberiagy biológiai működésére, azon belül is kiemelt je-lentőséggel az egyes neurotranszmitter- és receptor-rendszerek viselkedésére alapozza (például Clonin-ger, 1986) (7. táblázat). PET segítségével e mun-kahipotézis számos elemét sikerült bizonyítani ésaz egyes receptor-, illetve neurotranszmitter-rend-szereknek meghatározott személyiségjegyekkelvaló kapcsolatát megvilágítani (40. ábra). Termé-szetesen mivel az egyes agyi struktúrák egészét érin-tő neurotranszmitter/receptor-szintű működésekmegjelennek a regionális anyagcsere-, illetve vér-áramlás-felvételeken is, számos esetben ilyen mé-résekkel is alá lehet támasztani az egyes agyi struk-túrák kapcsolatát meghatározott személyiségje-gyekkel vagy pszichés működésekkel (lásd hátulx. tábla x. ábra).

Az egyes emberek agyára jellemző komplexreceptortérképek („receptor fingerprint”) ismeretea jövőben alapvető információkkal szolgálhat azegyes egyén személyiségjegyeinek, kognitív műkö-déseinek értelmezéséhez egyaránt (lásd hátul x.tábla x. ábra).

AZ AGYI RECEPTORTÉRKÉPEZÉS ÉS A KOGNITÍV TUDOMÁNY

................................................................................................................................................................................................................................................122 FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

6. TÁBLÁZAT

Az agy mûködését érõ kihívások

Rövid távonKözvetett:

PszichofizikaiSzenzoros (látás, hallás, stb.)Motoros (motoros feladatvégrehajtás)

KognitívKülsõ késztetés (számolj! emlékezz! képezz szavakat!))Belsõ késztetés (képzelet, gondolatgenerálás…)

Közvetlen:Fizikai behatások (transzkraniális mágneses és egyenáramú stimuláció)„Vegetatív kényszer” (légszomj, szomjúság)Drog- / gyógyszerhatás

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Hosszú távonÉlettani:

Az idegrendszer éréseÖregedésHabituációTanulás

Kóros:Hosszantartó központi idegrendszerre ható gyógyszeres kezelésKábítószer-addikcióPszichiátriai betegségeg (skizofrénia, depresszió stb.)Neurológiai betegségek (generalizált epilepszia stb.)

7. TÁBLÁZAT

Az agy három magatartási rendszere Robert Cloninger szerint

Magatartási rendszer: Aktiváló Gátló FenntartóBehavioural system: Activation (BAS) Inhibition (BIS) Maintenance (BMS)

Vezetõ személyiségjegy: Extroverzió Neuroticizmus PszichoticizmusExtroversion Neuroticism Psychoticism

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Vezetõ magatartásjegy: Újdonságkeresés Sérüléskerülés JutalomfüggésNovelty seeking Harm avoidance Reward dependence

...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Felelõs neurotranszmitter: Dopamin Szerotonin Noradrenalin

................................................................................................................................................................................................................................................123

A parametrikus képi adatokfeldolgozása

A funkcionális képalkotó eljárásokkal nyert paramet-rikus képi adatok feldolgozása, a „képfeldolgozás”szinte önálló „mûvészetté” nõtte ki magát az el-múlt évek során. A képfeldolgozás során figyelem-be kell venni, hogy a funkcionális képalkotó eljárá-sok térbeli feloldóképessége elmarad az anatómiaiképalkotó eljárások térbeli feloldóképessége mö-gött, ezért a funkcionális adatokat egyeztetni kellaz anatómiai adatokkal. Leggyakrabban ugyanab-ban a kísérleti személyben, akin funkcionális képal-kotó eljárással (PET, fMRI) vizsgálatot végzünk, el-végezzük az agy anatómiai (MRI) vizsgálatát is. Azígy kapott képi adatokat egyeztetni kell: ez a para-metrikus képi adatok feldolgozásának elsõ lépése,a képregisztráció.

A képi információk feldolgozásának egyik nagyproblémája az, hogy az egyedi agyak között nagya forma- és nagyságbeli különbség, a többrésztve-võs vizsgálatok során az egyes agyakat szeretnénkegymással összehasonlítani, statisztikai átlagfelvé-teleket készíteni, az eltérõ berendezéseken készültanatómiai és funkcionális felvételeket egymássalegyeztetni stb. Mindez szükségessé teszi azt, hogya különbözõ agyfelvételeket egységes koordináta-rendszerben tudjuk megvizsgálni, illetve hogy akülönbözõ méretû és alakjukat tekintve nagyvarianciát mutató egyedi agyakat egységes formá-ba tudjuk standardizálni.

Az egységes koordináta-rendszer kialakítása te-rén az idegsebészek már az ötvenes években meg-vetették az agyi sztereotaxia alapjait. A hatvanasévekben Jean Tailarach francia idegsebész munka-társaival kidolgozta a jelenleg is használtsztereotaxiás konvenciót, amelyet a funkcionálisképalkotó eljárások terén használunk (lásd hátul x.tábla x. ábra).

A sztereotaxia megoldotta azt a kérdést, hogy alegkülönbözõbb agyakról nyert képi információkategységes koordináta-rendszerben tudjuk kezelni, deaz agyak egyedi varianciájának problémáján nemsegített. Ez viszont különösen érdekes akkor, ami-kor nagyszámú vizsgálat eredményét szeretnénkegymással összehasonlítani, avagy amikor az ígynyert adatokat egységes adatbázisba kívánjuk el-helyezni. Az agyak tér- és alakbeli standardizálásánkkérdésében a számítógépes agyatlaszok nyújtanaksegítséget, melyek lehetõvé teszik, hogy mind alak-ban, mind méretben egy referenciaagyhoz „idomít-suk” az egyedi agyakat (lásd hátul x. tábla x. ábra).

A funckionális képi adatok feldolgozásának ki-emelkedõ jelentõségû lépése a statisztikai kiérté-kelés. A leggyakrabban használt statisztikai meg-közelítések alapulhatnak magukon az adatokon(ilyenkor nem „befolyásolja” a kiértékelést semmi-féle null-hipotézis, data-driven statistics) vagy egy-egy elõfeltételezésen (amikor is a kísérletezõ általkijelölt hipotézis érvényességét szeretnénk megvizs-gálni, hypothesis-driven statistics). Az adaton alapu-ló statisztikák általában többfaktoros, háromdimen-ziós, minden képelem (voxel) parametrikus értékétmegvizsgáló variancia-analízis alapú statisztikai mo-dellek (GLM = general linear model; SPM = statis-tical parametric mapping). A hipotézisen alapulóstatisztikák esetében a kísérletezõnek egyes régió-kat kell kijelölnie (ROI = region-of-interest; VOI =volume-of-interest), és a kijelölt régiókon belüli vál-tozásokat hasonlítja össze a különbözõ tesztál-lapotokban (VOI-based / ROI-based statistics).

A feldolgozott képi adatok kiértékelésénél komolysegítséget jelentenek a különféle agyi adatbázisok,amelyek eligazítást adhatnak az agy finomstruktú-ráiról (például az egyes Brodmann-áreák elhelyez-kedésérõl vagy az agy receptorarchitektúrájáról),avagy az egyes agykérgi területeknek a különbözõstimulációk hatására történt aktiválásáról (lásd há-tul x. tábla x. ábra).

.....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

A P

ARA

MET

RIKU

S KÉ

PI A

DA

TOK

FELD

OLG

OZÁ

SA

AZ AGYI RECEPTORTÉRKÉPEZÉS ÉS A KOGNITÍV TUDOMÁNY

................................................................................................................................................................................................................................................124

IRODALOM..........................................................................

Belliveau J. W. – Kennedy D. N. J. et al. (1991). Functional mapping of the human visual cortex by magneticresonance imaging. Science. 254:716–719.

Clarke, E. – Dewhurst, K. (1996). An Illustrated History of Brain Function. Norman Publishing, 1996.Cloninger, R. (1986). A unified biosocial theory of personality and its role in the development of anxiety states.

Psychiatric Developments 3:167–226.Cormack, A. M. (1963). Representation of a function by its line integrals with some radiological applications.

J. Appl. Physics 35:2722–2727.Cormack, A. M. (1964). Representation of a function by its line integrals with some radiological applications. II. J.

Appl. Physics 35:2908–1913.Cselényi, Z. – Sóvágó, J. et al. (2002). Computerised monkey brain atlas for anatomical and functional mapping.

(Neuroimage), in press.Damasio, H. – Damasio, A. R. (1989). Lesion Analysis in Neuropsychology. Oxford University Press.Descartes, R. (1662). De Homine.Farde, L. – Gustavsson, JP, – Jonsson E. (1997). D2 dopamine receptors and personality traits. Nature. 385:590.Fischer H. – Tillfors M. – Furmark T. – Fredrikson M. (2001). Dispositional pessimism and amygdala activity: a PET

study in healthy volunteers. Neuroreport. 12:1635–1638.Frackowiak, R. J. S. – Friston, K. J. – Frith, C. D. – Dolan, R. J. – Mazziotta, J. C. (eds.) (1997). Human Brain

Function. San Diego, Academic Press.Greitz, T. – Ingvar, D. H. – Widén, L. (1985). The Metabolism of the Human Brain Studied with Positron Emission

Tomography. Raven Press.Gulyás B. – Cowey A. – Heywood C.A. – Popplewell D. – Roland P. E. (1998). Visual form discrimination from

texture cues: a PET study. Hum Brain Mapp. 6:115–127.Gulyás B. – Roland P. E. (1991). Cortical fields participating in form and colour discrimination in the human brain.

Neuroreport. 2:585–588.Gulyás, B. (2001). The dynamics of cortical macronetworks in the human brain. Brain Res. Bull 53:251–253.Gulyás, B. – Roland, P. E. (1995). Visual cortical fields participating in spatial frequency and orientation

discrimination: functional anatomy by positron emission tomography. Human Brain Mapping 3:133–152.Gulyás, B. – Müller-Gärtner, H. W. (eds.) (1998). Positron Emission Tomography: A Critical Assessment of Recent

Trends. Dordrecht, Kluwer Academic Publishers.Gulyás, B. (2001). Neural networks for internal reading and visual imagery of reading: A PET study. Brain Res. Bull

53:319–328.Halldin C. – Gulyás B. – Farde L. (2001). PET studies with carbon-11 radioligands in neuropsychopharmacological

drug development. Curr Pharm Des. 18:1907–1929.Hounsfield, G. N. (1973). Computerised transverse axial scanning (tomography) I: Description of system. Br J

Radiol 46:1016–1022.Kovács, G. – Gulyás, B. – Roland, P. E. (1998). Processing of 2D and 3D shapes in the visual association cortex.

Neuroimage 7:S335.Kreiman, G. – Koch, C. – Fried, I. (2000). Imagery neurons in the human brain. Nature 408:357–361.Ledberg, A. (2000). Robust estimation of the probabilities of 3-D clusters in functional brain images: application to

PET data. Hum Brain Mapp. 9:143-155.Ledberg, A. – Ĺkerman, S. – Roland, P. E. (1998). Estimation of the probability of 3D clusters in functional brain

images. Neuroimage 8:113–128.Ojemann, G.A. – Schoenfield-McNeill J. (1998). Neurons in human temporal cortex active with verbal associative

learning. Brain Lang 64:317–327Penfield, W. G. – Rasmussen, T. (1957). The Cerebral Cortex of Man. MacMillan.Penfield, W. G. (1954). Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain.Penfield, W. G. (1950). The Cerebral Cortex of Man.Penfield, W. G. (1958). The Excitable Cortex in Conscious Man.Poppelreuter, W. (1917). Die psychischen Schädigunge durch Kopfschuss im Kriege 1914/16. Leipzig, Verlag von

Leopold Voss.Roland P. – Svensson G. et al. (1996) A database generator for human brain imaging. Trends Neurosci. 24:562–564.Roland P.E. – Gulyás B. (1996). Assumptions and validations of statistical tests for functional neuroimaging. Eur J

Neurosci 11:2232–2235.

FUNKCIONÁLIS KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK A KOGNITÍV IDEGTUDOMÁNYOKBAN

................................................................................................................................................................................................................................................125

Roland, P. E. (1993). Brain Activation. New York, Wiley and Sons. 589.Savic, I. – Gulyás, B. (2000). PET shows that odors are processed both ipsilaterally and contralaterally to the

stimulated nostril. NeuroReport 11:2861–2866.Savic, I. – Berglund, H. – Gulyás, B. – Roland, P. E. (2001). Odorous steroids cause sex differentiated hypothalamic

activations in humans. Neuron 31:661–668.Savic, I. – Gulyás, B. – Larson, M. – Roland, P. E. (2000). Olfactory functions are mediated by hierarchical and

parallel processing. Neuron 26:735–745.Schwartz T.H. – Haglund M.M. – Lettich E. – Ojemann G. A. (2000). Asymmetry of neuronal activity during

extracellular microelectrode recording from left and right human temporal lobe neocortex during rhyming andline-matching. J Cogn Neurosci 12:803–812.

Talairach, J. – Tournoux, P. (1998). Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain : 3-Dimensional ProportionalSystem: An Approach to Cerebral Imaging. Thieme Verlag.

Talairach, J. – Szikla, G. et al. (1967). Atlas d’Anatomie Stéréotaxique du Télencéphale. Paris, Masson & Cie. 326.Ter-Pogossian, M. M. – Phelps, M. E. – Hoffman, E. J. (1975). A positron emission transaxial tomograph for nuclear

medicine imaging (PETT). Radiology 114:89–98.Toga, A. W. – Mazziotta, J. C. (1996). Brain Mapping. The Methods. Academic Press.Toga, A. W. – Mazziotta, J. C. (2000). Brain Mapping. The Systems. Academic Press.Vidnyánszky, Z. – Gulyás, B. – Roland, P. E. (2000). Visual form and position discrimination with identical stimuli:

A PET study. Human Brain Mapping 11:104–116.Zeki, S. – Watson, J. D. et al. (1991). A direct demonstration of functional specialization in human visual cortex.

J Neurosci. 11:641–649.

IRODALOM