HEMOLİTİK ANEMİLER

Yrd.Doç.Dr.Servet YELÇocuk Hematoloji ve Onkoloji BD

HEMOLİTİKANEMİLER

KONJENİTALHEMOLİTİK ANEMİLER

EDİNSEL HEMOLİTİK ANEMİLER

MEMBRAN DEFEKTLERİ

H. SFEROSİTOZ

HB DEFEKTLERİ

HB S

TALASEMİLER

UNSTABL HB

H. ELİPTOSİTOZ

H. STOMATOSİTOZ

ENZİM DEFEKTLERİ

G6PDH EKSİKLİĞİ

PK EKSİKLİĞİ

HİPERSPLENİZM

TRAVMATİK HEMOLİZ

İLAÇLAR

EDİNSELMEMBRAN

ANOMALİLERİ

Hemoglobinopatiler ve Talasemi Sendromları

Tanımlar

• Normal erişkinlerde üç çeşit hemoglobin bulunur

• Hb A: %96-98 (2 alfa + 2 beta globin)

• Hb F: %0.6-0.8(2 alfa + 2 gamma globin)

• Hb A2: %1.5-3.2(2 alfa + 2 delta globin)

İntrauterin Dönemden Erişkin Döneme Globin Zincir Üretimi

HbF seviyelerinde yaşla ilgili değişim

Shröter W, Natz C. Helv. Paediatr Acta 1981, 36: 519-525

HEMOGLOBİN GENLERİ: Alfa ve Beta globin gen lokusları

Tanımlar

• Hb bozuklukları dünyadaki en yaygın tek gen hst.

• Otozomal resesif kalıtım.

• Hb zincirinin yapısal anormallikleri:– Hemoglobinopatiler

• ORAK HÜCRELİ ANEMİ

• Normal globin zincirinin sayısal anormallikleri:– Talasemiler

Tanımlar

• Talasemiler sentezi bozuk olan globin zincirine göre isimlendirilir

• α- talasemiler• β- talasemiler• - - - - talasemiler

ANEMİ

MCVDÜŞÜK

NORMALYÜKSEK

ANEMİ

MCV

Mikrositer Anemi

NormokromNormositer

Anemi

Makrositer Anemi

DÜŞÜK

NORMALYÜKSEK

ANEMİ

MCV

Mikrositer Anemi

NormokromNormositer

Anemi

Makrositer Anemi

DÜŞÜK

NORMALYÜKSEK

1.Demir Eksikliği

2.Kronik Hastalık Anemisi

3.Talasemi4.Sideroblastik Anemi

5.Pb Entox.

Tanım

Hb’i oluşturan globin zincirlerinden

biri veya daha fazlasının sentezinin azalması

veya hiç sentezlenememesi ile karekterize

otozomal resesif

Talasemi

Türkiye dahil, tüm Akdeniz ülkelerinde önemli bir halk sağlığı sorunu.

Kalıtımla geçen, önlenebilir bir kan hst.

Tedavi maliyeti yüksek ve yıpratıcı.

Korunma ucuz ve kolay.

Dünya ( WHO )

Taşıyıcılık oranı......................................... % 5.1

Taşıyıcı sayısı................................. 266 000 000

Her yıl doğan yeni taşıyıcı sayısı..1 000 000

Her yıl doğan yeni hasta sayısı.......~ 300 000

Türkiye

Taşıyıcılık oranı................. % 2.1 (0.7-13.1)

Taşıyıcı sayısı............................. 1300 000

Hasta sayısı.....................................~ 4000

Yıllık beklenen yeni hasta sayısı..............150

Sorun?

Doğum hızı....................................yüksek

Akraba evlilikleri..........................sık

Prenatal tanı sayısı....................yetersiz

Ekip çalışması ..............................yetersiz

Yasa ve Yönetmelikler................yetersiz

Kayıt sistemi............................... yetersiz

Eğitim ve bilgilendirme............. yetersiz

-Talasemi Pato-Fizyolojisi

2 2(HbF)

DenatürasyonDegradasyon

Hem/hemikrom

YüksekO2 afinitesi

O2 dağılımında azalma

Hemoliz İneffektif eritropoezSplenomegali

ANEMİdoku hipoksisi

Eritropoetin

kemik iliği hiperaktivitesi

Transfüzyon

DEMİR YÜKÜ

-Talasemi Major• ÖYKÜ:

– Yaşamın 3. ayından sonra, ilk yaş içinde, solukluk, kilo alamama

• FİZİK BAKI:– Solukluk, splenomegali

• LABORATUVAR: – Hb < 7 g/dl, – OEV ve OEHb,RDW,– Retikulositoz (%8-12)– Hb Elektroforez:

• HbA:yok,HbA2 :%2, HbF: %98 •

Periferik Yayma

• KLİNİK: Transfüzyona bağımlı

Homozigot Talasemi

Hb ElektroforezHb% 00 ++

A <10 20-30F >90 70-80A2 1-3 1-3

HemogramRBC azalmışHb <7 g/dl

MCV <70 flMCH <25 pgRDW artmış

Retikülositoz

Klinik-Demir Yüklenmesi

Hipofiz → büyüme bozukluğu, infertilite

Tiroid → hipoparatiroidizm,

Kalp → kardiyomiyopati,

Karaciğer→ KC sirozu

Pankreas → diabetes mellitus

Gonadlar→ hipogonadizm

Talasemi Tedavi-Takip

• Deneyimli Talasemi Merkezi

Poliklinik koşulları Yataklı tedavi koşulları İzlemde devamlılık

Deneyimli çalışma grubu

Hematolog/ deneyimli uzman Kardiyolog, Endokrinolog, Psikolog, Ç.Cerrahı, Sos. Hizm. Uzm.

Hekim-Hasta-Aile işbirliği

Talasemi Yaklaşım

• Hasta bilgilerini kaydet.

• Aile bilgilendirilir ve genetik danışma verilir.

• Kan grubu/subgrub tayini yapılır.

• Hepatit A ve B aşılaması başlatılır.

• Aile taraması ve genetik mut. tayini yapılır.

Talasemide Konvansiyonel Sağaltım

• TEMEL SAĞALTIM– Transfüzyon– Demir Şelasyonu

• DESTEK SAĞALTIM– Splenektomi– Komplikasyonların Yönetimi– Enfeksiyonların Sağaltımı

Eritrosit Transfüzyonu

Ekstrameduller hematopoezisiazaltmak

Splenomegali ve hipersplenizmgelişimini ertelemek

Büyüme ve gelişmeyi sağlamak

• Tx öncesi Hb düzeyleri 9,5-11,5 g/dl

• 3-5 hafta aralıklarla, • ABO-Rh(D) uygun lökositten fakir,

yıkanmış, • Eritrosit süsp. 10-20 ml/kg/2 saat

Transfüzyon Başarısı?

• Tx öncesi PY’de her 100 BK sayısına karşılık çekirdekli eritrosit sayısı 5 altında,

• Normal gelişme sağlanmış,

• Yıllık kemik grafileri takibinde kemik iliği alanı genişlememiş

Demir Şelasyonu

• Amaç: Vücut demir yükünü kontrol altında tutmak• İntrasellüler demir yükünü azaltmak• Serbest ekstrasellüler demiri bağlamak

• DFO ŞELASYONUNA BAŞLAMA– Düzenli transfüzyon 1. yılı dolunca (10-20Ü ERT)– Serum ferritin 1000 g/L– KC demiri 3.2 mg/g kuru ağ.

• DFO ŞELASYONUNU SÜRDÜRME– Serum Ferritin 500 -1000 g/L– KC demiri 3.2 -7 mg/g kuru ağ. (biyopsi veya R2 MRI)– T2* MRI ile kardiak demirin yılda bir ölçümü (10 y. sonrası)

Demir Şelasyonuİzlem Kriteri İzlem Sıklığı Şelasyona

başlamaŞelasyon hedefi

Ferritin X3-4/yıl >1000 500-1000

R2 MRI(mg/g kuru ağ)

1/yıl >3.2 3,2-7

T2* MRI(msn)

1/yıl (10 yaş) -- >20

Splenektomi

• 1-Splenomegali > 6 cm*

• 2-Hipersplenizm (trombositopeni,lökopeni)

• 3-Ortalama Hb’i 9-9.5 g/dl’de tutmak için gerekli yıllık kan transfüzyonu ihtiyacı 200-250 ml/kg’ın üzerinde 5 yaş üstü

• Splenektomiden 4-6 hf. önce Pnömokok, Meningokok ve Hİbaşıları

• Splenektomi sonrası en az 2 yıl ve >16 yaşa kadar penisilin proflaksisi

Talasemi Major Kesin Tedavi

• Hematopoetik kök hücre transplantasyonu– Hastalıksız yaşam olanağı sunan tek sağaltım

şekli.

• Koşulu: – Hepatomegali (2 cm’den fazla) – KC. fibrozisi,– Aşırı demir yükü olmamalı– HLA tam uygun kardeş veya tam uygun aile içi

verici olmalı.

Takip

Aşılama (Hepatit) yapılmalı ve immünizasyonu kontrol edilmeli

Üç ayda bir boy ve ağırlık ölçülmeli,

Karaciğer fonksiyon testleri (Fibrozis / siroz)

Ferritin,

Ca, P.

Glukoz (IDDM),

Troid fonksiyon testleri (hipotiroidi, hipoparatiroidi)

Yılda bir büyüme ve gelişme değerlendirilmeli (BGG)

Tx sayısı ve volümü hesaplanmalı,

Kardiyak (Kardiyomyopati ve aritmi)

ORAK HÜCRELİ ANEMİ

Yrd.Doç.Dr.Servet YELÇocuk Hematoloji ve Onkoloji BD

Tanımlar

• Bu güne kadar 700 civarında anormal hemoglobin tanımlanmıştır.

• Bunların çoğunluğu beta zinciri varyantıdır.

En Sık Görülen Anormal Hemoglobinler:• HbS (β 6 Glu-Val)• HbC (β 6 Glu-Lys)• HbE (β26 Glu-Lys)

Türkiye’de en sık görülen anormal Hb orak hücreli anemiye yol açan

Hb S’tir.

• Hastalığın nedeni beta globin geninin 6. kodonundaki GAG’in GTG’e değişmesi sonucunda glutamik asit yerine valin aminoasitinin kodlanmasıdır.

• İki beta globin geninde bozukluk varsa hastalık, birinde bozukluk varsa taşıyıcılık söz konusudur.

Normal β zincir AA pro glu gluHbA Baz CCT GAG GAG

Sickle β zincir Baz CCT GTG GAGHbS AA pro val glu

ORAK HÜCRELİ ANEMİ (HbS)

• Otozomal Resesif geçiş gösterir• Yapısal gen bozukluğu ile karakterizedir• HbA yerine HbS oluşması sonucu eritrositlerin

mikrodolaşımdaki esnekliği ve solubilitesi bozulmuştur.

• Özellikle hipoksi varlığında hücreler oraklaşır, viskozite artar, mikrodamar obstrüksiyonu gelişir.

Klinik Bulgular• El-Ayak sendromu: İnfantlarda çok sık.• Hemolitik kriz• Vazooklüzif kriz• İnfarktlara bağlı hiposplenizim • Sekestrasyon kriz• Aplastik kriz

• SSS Komlikasyonları • Osteomiyelit• Pnömoni• Böbrek yet.

HbS & Aplastik krizler;

• Parvovirüs B19 enf.eksiyonuna sekonderdir• Yetişkinlerde nadirdir. • Htc düşmesi ile birlikte retikülositin de

düşmesi tipiktir. • Kan transfüzyonu ile tedavi edilir.

Tanı

• Hb değeri düşüktür. • Eritrositlerde oraklaşma • Retikülosit sayısında artış • Hb elektrofezinde HbS, HbF, HbA2'nin

gösterilmesi. • HbS düşük oksijen basınçlarında polimerize

olur.

Orak Hücre Anemisinde Periferik Kan Yayması

Orak

hücre

EritroblastlarHowell-Jolly Body

Sickle Cell Anemi – PY

Orak Hücre Hastalıkları: HbSS, HbS/0, HbS/+

Syndrome Phenotype SpleenHb

(g/dl)MCV

(fl)Ret (%)

HbS(%)

HbF(%)

HbA2

(%)HbA(%)

S/S şiddetli (+) (-) 7.5 85 5-30 80-96 2-20 N yok

S/0 Tal orta/şiddetli (+) 8.5 65 3-20 50-85 2-30 >3.5 yok

S/+ Tal hafif/orta (+) 10 72 2-6 50-80 0-20 >3.5 10-30

HbA/S asemptom. (-) N N N 30-45 <2 <3.5 55-60

Tedavi

• Krizler esnasında eritrosit tx• Folik asit• Pnömokok profilaksisi• Benzatin penisilin

KONJENİTAL HEMOLİZSEBEPLERİ

Eritrosit Membrandefektleri

Eritrosit Enzimdefektleri

Hb defektleri

Sferositoz

Eliptositoz

Ovalositoz

Stomatositoz

G-6-PDH eksikliği

P Kinaz eksikliği

Orak hücreli anemi

Unstable Hb

Talasemiler

G6PD EKSİKLİĞİ

• Hekzos monofosfat (pentoz fosfat) yoluna ait bir

enzimdir.

• X’e bağlı genetik geçiş sözkonusudur.

• En sık enzim eksikliğidir.

• G-6PD eksik ise eritrositler oksidan strese

dayanıksız hale gelir

G-6PD eksikliği &hemolizi tetikleyen faktörler:

• Bakla, soya fasülyesi

• Enfeksiyon (en sık sebep) *

• İlaçlar

– Primakin, – Kinakrin, – Sulfonamidler (TMP-

SMX)– Nitrofrantoin,– Kloramfenikol, – Asetil salisilik asit, – Fenasetin (asetominofen

bu hastalarda ateş düşürücü olarak kullanılabilir), sulfonlar

– (Dapson), – naftalin, – askorbik asit, – vit-K, – dimerkaprol, – probenesid, – metilen mayisi, – toluidine mavisi

Laboratuvar:

• Retikülositoz, • Heinz body, • İndr. hiperbilirubinemi, • Hemoglobinüri (hemoliz sırasında)• Enzim tayini (akut hemolizde düzey normal

olabilir)

Tedavi:

• Genellikle tedavi gerekmez.• Hemolizi başlatan etkenlerden korunma.• Folik asit, splenektomi (nadir)

– Eritrosit membran defekti:

• Herediter sferositoz, • Herediter eliptositoz, • Herediter ovalositoz, • Herediter stomatositoz• Herediter piropoikilositoz

HEREDİTER SFEROSİTOZ• Otozomal dominant veya

resesif geçer• Membran proteinlerinden

spektrin veya ankrin de (ankrin defekti daha sık ) bir bozukluk sonucunda…..– eritrosit osmotik frajilitesinde

artma ve – defektif eritrositlerin dalakta

hemolizi ile karakterize

genetik bir hastalıktır.

Herediter sferositoz

• Hb kusuru bulunmayan herediter hemolitik anemiler içerisinde en sık görüleni.

• Membran proteinlerinin defektleri sonucu eritrositlerin,

• morfolojik olarak bikonkav ve santral solukluğu olan disk şeklinden,

• santral solukluğu olmayan küre şeklini almaları ile hemolize eğilimin artması sonucu değişik derecede anemi, sarılık, splenomegali ile sey. her.hast.

Klasik tablo:• Splenomegali, • Konjenital hemolitik anemi • Küre (sfer) şeklinde eritrosit.

• Özellikle Kuzey Avrupa da sık görülür

Etyoloji• OD, ( %20 sporadik )• Eritrosit zarının iskeletini oluşturan spektrin ve aktin isimli

proteinler (eksiklik veya disfonksiyon) arasındaki ilişkide bozukluk sonucunda eritrositten zar parçacıkları ayrılmakta,

• eritrosit yüzeyi/ eritrosit hacmi oranı küçülmekte,• eritrosit küre şeklini alır.

• Böylece eritrositlerin çok dar kapillerlere uyum sağlamak için şekil değiştirebilme özelliği azalmakta ve eritrositler dalak sinüzoidlerinde yakalanarak parçalanır.

Klinik Bulgular:• Belirtiler süt çocukluğu döneminde başlar (Bazen YD

döneminde anemi ve kan değişimi gerektirecek HB). Kemik iliği genişlemesi kraniyumda değişiklikler (talasemi kadar ağır değil)

• Splenomegali, büyüme geriliği, bacak ülserleri, epistaksis, hemokromatozis, endokrin disfonksiyonlar, nörolojik problemler, trasfüzyon sorunları, hemolitik krize bağlı ABY.

• Safra kesesi taşları (4-5 yaşlarında başlar, adolesanda belirgindir). Kronik hemolize bağlıdır.

• Aplastik kriz çocukluk çağındaki en ciddi krizdir.

HS & Hemolitik kriz:

• En sık görülen krizdir. • Hayatı tehdit edici değildirler. • Genellikle enfeksiyonlara sekonder olur.• Hastaların retikülosit sayısında ve indirek

bilirubin’de artma görülür.• Genellikle 10-14 günde kendiliğinden

düzelir.

HS & Aplastik kriz:• Nadirdir fakat ağır anemiye neden olduğu için

tehlikelidir. • Hastalar aplastik kriz sırasında kaybedilebilir. • Genellikle parvovirüs B 19 infeksiyonlarına sekonder

olarak gelişir. • Kİ’de eritroid hipoplazi vardır.• Aplastik krizde hastanın Hb/Htk düzeyinde ani düşme

ve retikülosit sayısıda azalma izlenir.• Hastanın sarılığı kaybolur. Bu dönem yaklaşık 2 hafta

sürer. • Bu dönemde yapılan transfüzyon hayat kurtarıcı

olabilir.

HS & Megaloblastik krizler:

• Yetersiz folat alımına bağlı yada gebelikte artmış ihtiyaç yüzünden olabilir.

• Bu nedenle HS’lu hastalara proflaktik folik asit verilmelidir.

• Bu hastalarda bilurubin safra taşları sıktır.• Splenomegali ve sarılık vardır. • Gut ve ayak ülserleri olabilir. • Hemokromatosis gelişebilir.

Laboratuvar Bulguları:• PY’da değişik oranlarda küçük,yuvarlak ,santral solukluğu olmayan sferosit

• MCV artabilir (folat eksikliği ve veya retikülositoz nedeni ile)

• MCHC yüksektir (%36 üzerinde).

• Hemoliz belirtisi olarak retikülositoz, anemi ve hiperbilirubinemi saptanır.

• Kİ aspirasyonu: Eritroid seri hiperplazisi

• HB elektroforezi :Normal

• Osmotik frajilite: Eritrosit direncinin azaldığı bir testtir. Eritrositlerin azalmış yüzey volüm oranını yansıtır. Sferositik hücreler giderek yoğunluk yüzdesi azaltılan hipotonik tuzlu su ortamında azalmış yüzey-volüm oranından dolayı erkenden şişerek rüptüre olurlar.

Tanı:• Anemi, • Retikülositoz,• Hiperbilirübinemi, • Mikrosferosit,• Osmotik frajilite, • MCHC,

• Kesin tanı: Spektrin,ankrin, protein 3,protein 4.1 membran protein eksikliğinin gösterilmesi.

Ayırıcı Tanı:

• Diğer hemolitik anemiler, diseritropoez, klostridial sepsis, ağır yanıklar, otoimmün hemolitik anemide edinsel sferositoz (negatif aile öyküsü, coombs testi pozitif) görülür.

• YD döneminde ABO uygunsuzluğunda HB ve sfer hücreler görülür. Yalnız bir müddet sonra sfer hücreler kaybolur.

Tedavi:

• Kan transfüzyonu (özellikle hipoplastik krizlerde)

• Folik asit ve demir şelatör tedavi• Splenektomi