GANGGUAN SISTEM ENDOKRIN

Download

SISTEM KOMUNIKASI Sistem saraf dan endokrin merupakan sistem komunikasi yang mengatur

aktivitas metabolisme Sistem saraf menyampaikan pesan melalui impuls listrik Sistem endokrin menyampaikan pesan melalui impuls zat kimia yang

disebut hormon

APA ITU HORMON Hormon adalah derivat protein (glikoprotein, polipeptide atau asam

amino) atau derivat kolesterol (steroid) Hormon adalah suatu zat kimia yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin dan

diedarkan ke seluruh tubuh melalui darah Macam hormon:1. Steroid dan tironin (larut lemak)2. Polipeptide dan katekolamin (larut air)

MACAM HORMON Contoh Hormon steroid: kortisol, aldosteron, kolekalsiferol (Vit. D) Contoh Hormon tironin: tiroksin (T4) dan trijodotironin (T3) Contoh Hormon polipeptide: Hormon hipotalamus, hormon hipofisis,

parathormon, kalsitonin, insulin dan glukagon Contoh hormon katekolamin: epineprin dan norepineprin

CARA KERJA HORMON Hormon steroid dan tironin (larut lemak) → berdifusi melalui membran sel

→ bergabung dengan reseptor dalam sitoplasma → mengirim mRNA untuk sintesa protein

Hormon polipeptide dan katekolamin (larut air) → bergabung dengan reseptor dalam membran sel → mengaktifkan adenil siklase untuk mengubah ATP → siklik AMP → respon fisiologi

FUNGSI SISTEM HORMON1. Respon thd stres dan cedera2. Pertumbuhan dan perkembangan3. Reproduksi4. Metabolisme energi5. Metabolisme cairan dan elektrolit6. Respon kekebalan tubuh

KARAKTERISTIK HORMON1. Disekresi dalam jumlah kecil2. Pelepasan pulsatif dalam irama sirkadian (pagi tinggi → siang rendah →

sore tinggi → malam rendah)3. Bekerja sesuai respon fisiologi4. Sebagian besar dinonaktifkan dalam hati dan diekskresi dalam urine

PENYAKIT ENDOKRIN Defisiensi Hormon: infeksi, infark, kematian jaringan, tumor,

pengangkatan, autoimune, defisiensi makanan, herediter → terapi dengan penggantian

Kelebihan Hormon: kegagalan umpan balik negatif, produksi berlebih, iatrogenik → terapi dengan supresi hormon dengan obat atau pembedahan

Resistensi reseptor sel target: defek reseptor (DM tipe2), cedera atau destruksi autoantibodi, herediter, tidak ada sel target → terapi dengan meningkatkan interaksi hormon reseptor (contoh sulfoniluria untuk DM tipe2)

GLANDULA PITUITARIA Terletak di sella Tursika Terdiri adenohipofisis (anterior) dan neurohipofisis (posterior) Kelainanya biasanya akibat tumor adenohipofisis → adenoma Gejala dan tanda tumor hipofisis tergantung hormon yang diproduksi

(hiperfungsi atau hipofungsi)

KLASIFIKASI ADENOHIPOFISIS

AKTIVITAS ENDOKRIN HORMON SINDROM KLINIK Somatotropik GH Akromegali Gigantisme Kortikotropik ACTH Morbus Cushing Prolaktin (Prolaktinoma) PRL Amenorhoe Galaktore Impotensi Tirotropik TSH Hipertiroidi Gonadotropik FSH Jarang

KELAINAN HIPOFISIS Hiperprolaktinemia → disebabkan adenoma mikro di hipofisis →

mengakibatkan amenore, galaktore Adenoma Hormonal aktif → menyebabkan sindrome Hiperpituitarisme →

morbus Cushing (hiperadrenokortisme), akromegali dan amonore Hipopituitarisme → defisiensi hormon hipofisis GH, LH, FSH mudah tertekan → sindrom kekurangan hormon TSH dan ACTH → bertahan lebih kuat Hemianopia → buta separo lapangan pandang → akibat tumor di sella

tursika menekan kiasma optikum

HIPERPITUTARIA Kelebihan produksi hormon di lobus anterior glandula pituitaria →

manifestasi pada tulang berbeda, tergantung kematangan pertumbuhan rangka dan jenis sel abnormal pada glandula pituitaria

Adenoma sel eosinofil pada masa pertumbuhan → Gigantisme (pada anak), jika pertumbuhan tulang telah berhenti → Akromegali (pada dewasa)

Adenoma sel basofil → Sindrom Cushing, pada semua umur

GIGANTISME Dalam masa pertumbuhan anak Kelebihan hormon yang dihasilkan oleh sel eosinofil → merangsang

pertumbuhan tulang → tumbuh luar biasa → tinggi berlebihan Keadaan ini seringkali disertai pertumbuhan kelamin yang terbelakang

AKROMEGALI Terjadi pada masa dewasa Kelebihan hormon → tidak dapat merangsang pertumbuhan panjang

tulang lagi (epifisis tulang telah habis), tetapi merangsang pertumbuhan tulang melebar → akibat rangsangan proses penulangan intramembran oleh periosteum

Gambaran Klinik:1. Rahang membesar2. Hidung dan dahi menonjol3. Tulang tangan dan kaki membesar4. Jika terjadi pada vertebra dapat terjadi kifosis

HIPOPITUITARISME Kelainan akibat kekurangan hormon pertumbuhan Penyakitnya disebut: Dwarfisme (cebol) Ciri: perkembangan badan seperti anak-anak, tidak pernah mengalami

pubertas

SINDROMA CHUSING Akibat kelebihan hormon yang dihasilkan oleh sel basofil adenohipofise Gejala klinik:1. Osteoporosis2. Obesitas dengan “Moon Face”3. Pertumbuhan rambut berlebihan4. Hipertensi Komplikasi: patologik fraktur akibat osteoporosis

DIABETES INSIPIDUS Kerusakan nukleus supraoptikus ke kelenjar hipofisis posterior → sekresi

ADH menurun → urine encer, volume meningkat (5 – 15 L/hari) → sering kencing (poliuria)

Volume tubuh normal → asal reflek haus normal

GLANDULA THYROIDEA Letak Gl.Tiroid di Larynk menempel pada cartilago thyroidea Terdiri 2 lobus dextra & sinistra dan isthmus

Hormon gl.Thiroid1. H. Tiroksin (T4)2. H. Tri-iodotironin (T3)3. H. Calsitonin

KELAINAN GLANDULA TIROIDEA Gangguan fungsi → tirotoksikosis Perubahan susunan kelenjar dan morfologi → penyakit tiroid noduler Pembesaran tiroid → struma

PEMERIKSAAN GLANDULA THYROIDEA Morfologi:1. Besar, bentuk, batasnya2. Konsistensi, hubungan dengan struktur sekitarnya3. USG → nodul tunggal atau multiple, foto Roentgen Fungsi:1. Uji metabolisme2. Uji fungsi tiroid, kadar hormon3. Antibodi tiroid

Lokasi dan fungsi: Sidik radioaktif/ tes yodium radioaktif → menggunakan Teknetium (Tc-

99m) atau Yodium (I-131) → untuk menentukan apakah nodul bersifat hiperfungsi, hipofungsi atau normal, yang umumnya disebut: nodul panas, nodul dingin dan nodul normal

Diagnostik patologik: Pungsi jarum halus untuk pemeriksaan sitologi Biopsi insisi/eksisi untuk pemeriksaan histologi

PENYAKIT GRAVES Disebut juga → Penyakit Basedow → penyakit Hipertiroidea Hipertiroid → merangsang metabolisme → BB turun (kalori tidak

mencukupi) Metabolisme pd sistem cardivaskuler → peningkatan sirkulasi → curah

jantung meningkat 2-3x → takikardi, palpitasi dan fibrilasi atrium Metabolisme saluran cerna → diare Hipermetabolisme saraf → tremor, bangun malam, mimpi buruk,

ketidakstabilan emosi, kegelisahan, kekacauan pikiran, ketakutan yang tidak beralasan

Hipermetabolisme nafas → dispnea, takipnea Kelainan mata akibat reaksi autoimun pd jaringan ikat didalam rongga

mata → jaringan ikat hiperplastik → mendorong mata keluar → eksoftalmus

Eksoftalmus → rusaknya bola mata akibat keratitis Gangguan faal otot bola mata → strabismus

PENYEBAB HIPERTIROIDISME1. Stroma toksik difus (penyakit Graves)2. Stroma nodus toksik3. Pengobatan berlebihan dengan tiroksin4. Tiroiditis5. Metastasis karsinoma tiroid

GEJALA HIPERTIROID

Metabolik:1. Tidak tahan terhadap suhu tinggi2. Nafsu makan meningkat3. Berat badan menurun4. Diare5. Menoragia

Kardivaskuler:1. Palpitasi2. Tekanan denyut besar/ pulses seler3. Takikardi juga sewaktu tidur atau istirahat4. Fibrilasi atrium

Neuropsikiatrik;1. Hiperkinesia2. Insomnia3. Kurang stabil emosi4. Tremor5. Kelemahan otot

Mata1. Eksoftalmus karena proptosis2. Retraksi kelopak mata3. Oftalmoplegi (kelumpuhan otot mata)4. Juling/ strabismus (otot mata terjepit)

Kulit1. Miksedema2. Udema pretibia

PENANGANAN GRAVES Pengendalian tirotoksikosis → pemberian antitiroid: PTU (Profil Tio Urasil)

atau Karbimasol Ablasio dengan yodium radioaktif Tiroidektomi subtotal bilateral

HIPOTIROIDISME Berkurangnya produksi hormon tiroksin Manifestasi Klinis tergantung: derajat kekurangan; mula terjadi; dan lama

kelainan berlangsung Bentuk berat → Kretinisme: bentuk tubuh sangat pendek disertai retardasi

mental Pada tulang panjang akan terjadi: disgenesia epifisis → fragmentasi pusat

pertumbuhan tulang dan tulang rawan yang persisten Kepala menjadi lebih besar dibanding ukuran tubuh Tulang belakang → kifosis Hipotiroid yang diobati dini → hasil akan baik

Penyebab:1. Penyakit Hipotalamus

2. Kerusakan kelenjar Hipofisis3. Defisiensi Jodium4. Obat antitiroid5. Tiroiditis6. Struma Hasimoto → gangguan autoimune

Hipotiroidisme ianogenik → hipotiroid setelah tiroidektomi atau terapi yodium radioaktif (ablasio radioaktif)

Anemia Karena Kelainan Pada Sel Darah Merah DefinisiPenghancuran sel darah merah bisa terjadi karena: - sel darah merah memiliki kelainan bentuk - sel darah merah memiliki selaput yang lemah dan mudah robek - kekurangan enzim yang diperlukan supaya bisa berfungsi sebagaimana mestinya dan enzim yang menjaga kelenturan sehingga memungkinkan sel darah merah mengalir melalui pembuluh darah yang sempit. Kelainan sel darah merah tersebut terjadi pada penyakit keturunan tertentu. 

SFEROSITOSIS HEREDITER. 

Sferositosis Herediter adalah penyakit keturunan dimana sel darah merah berbentuk bulat. 

Sel darah merah yang bentuknya berubah dan kaku terperangkap dan dihancurkan dalam limpa, menyebabkan anemia dan pembesaran limpa. Anemia biasanya ringan, tetapi bisa semakin berat jika terjadi infeksi. 

 

Jika penyakit ini berat, bisa terjadi: - sakit kuning (jaundice) - anemia - pembesaran hati - pembentukan batu empedu. 

Pada dewasa muda, penyakit ini sering dikelirukan sebagai hepatitis. 

Bisa terjadi kelainan bentuk tulang, seperti tulang tengkorak yang berbentuk seperti menara dan kelebihan jari tangan dan kaki. 

Biasanya tidak diperlukan pengobatan, tetapi anemia yang berat mungkin memerlukan tindakan pengangkatan limpa. Tindakan ini tidak memperbaiki bentuk sel darah merah, tetapi mengurangi jumlah sel yang dihancurkan dan karena itu memperbaiki anemia. 

ELIPTOSITOSIS HEREDITER. 

Eliptositosis Herediter adalah penyakit yang jarang terjadi, dimana sel darah merah berbentuk oval atau elips. 

 

Penyaki ini kadang menyebabkan anemia ringan, tetapi tidak memerlukan pengobatan. Pada anemia yang berat mungkin perlu dilakukan pengangkatan limpa. 

KEKURANGN G6PD 

Kekurangan G6PD adalah suatu penyakit dimana enzim G6PD (glukosa 6 fosfat dehidrogenase) hilang dari selaput sel darah merah. 

Enzim G6PD membantu mengolah glukosa (gula sederhana yang merupakan sumber energi utama untuk sel darah merah) dan membantu menghasilkan glutation (mencegah pecahnya sel). Penyakit keturunan ini hampir selalu menyerang pria. 

Beberapa penderita yang mengalami kekurangan enzim G6PD tidak pernah menderita anemia. 

Hal-hal yang bisa memicu penghancuran sel darah merah, yaitu: - demam - infeksi virus atau bakteri - krisis diabetes - bahan tertentu (misalnya aspirin, vitamin K dan kacang merah) bisa menyebabkan anemia. Anemia bisa dicegah dengan menghindari hal-hal tersebut. 

Tidak ada pengobatan yang dapat menyembuhkan kekurangan G6PD. 

G6PD (Glokosa – 6 – Fosfat Dehidrogenase )

G6PD (Glokosa – 6 – Fosfat Dehidrogenase )

G6PD (Glokosa – 6 – Fosfat Dehidrogenase) merupakan sejenis enzim keturunan yang terdapat di dalam sel darah merah manusia. Kekurangan enzim ini boleh memusnahkan sel darah merah apabila terdedah kepada jangkitan, ubatan tertentu ataupun makanan ( sirasain,2009).

Defisiensi Glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) ditemukan pertama kali oleh Carson dkk (1956) saat mereka menyelidiki suatu reaksi hemolitik yang timbul pada individu ras kulit hitam yang mendapatkan primaquin, suatu 8-aminoquinoline, sebagai terapi radikal malaria.1 Kemudian primaquine sensitivity dikenali pula pada ras bangsa lainnya (Laksmi, 2006).

‘GLUCOSE 6 Phosphate Dehydrogenase deficiency’ atau lebih dikenali sebagai G6PD adalah sejenis penyakit yang kerap berlaku. Dianggarkan 400 juta penduduk dunia mengalami masalah itu. G6PD sejenis penyakit yang dikaitkan dengan kromosom X, justeru masalah ini lazimnya berlaku kepada lelaki (sirasain.2009).

Kekurangan (deficiency) G6PD bukanlah satu kecacatan atau penyakit. Ia adalah satu fenomena keturunan yang selalunya dialami oleh bayi lelaki. Para ibubapa tidak perlu risau jika anak mereka mengalami kekurangan G6PD ini kerana pada dasarnya ia tidak merbahaya. Komplikasi hanya akan terjadi jika mereka terdedah kepada ubat-ubatan yang boleh menghasilkan proses homolisis di dalam darah ( sirasain,2009).

Dalam kes G6PD, enzim penting untuk melindungi sel darah merah pecah disebabkan

proses oksidasi (proses menghasilkan oksigen dengan menggabungkan oksigen atau menyingkirkan hidrogen).

Setiap bayi yang baru dilahirkan, contoh darah meraka akan diambil untuk dianalisis seperti jenis darah, kekurangan G6PD tahap bilirumin dan sebagainya. Selalunya bayi yang mengalami G6PD akan mendapat jaundice (demam kuning) pada hari pertama kelahiran lagi. Jika tahap bilirumin terlau tinggi sehingga tidak dapat diterima oleh bayi, permindahan darah mesti dilakukan. Biasanya darah akan diambil dari bapa bayi tersebut ( sirasain,2009).

Struktur Enzim

Bentuk aktif enzim G6PD merupakan dimer (terdiri dari 2 subunit) dan tetramer (terdiri dari 4 subunit) dengan subunit yang identik. Masing-masing subunit tersusun oleh 514 asam amino dan mempunyai massa molekul 59.265 Dalton. Bentuk dimer dan tetramer terdapat dalam keseimbangan tergantung pH, pada pH neutral terdapat dalam proporsi yang sama. Pada tiap molekul dimer didapatkan 2 molekul NADP (Nikotinamide Adenin Dinucleotide Phosphate binding site) yang terikat erat dan penting bagi kestabilan protein . Binding site koenzim ini diperkirakan terletak pada exon 10 urutan asam amino ke 386 dan 387 (lisin dan arginin), sedangkan tempat mengikat substrat glukosa 6 fosfat (G6P binding site) terletak pada exon 6 dengan urutan asam amino (lisin) ke 205 Struktur enzim G6PD memiliki dua bagian, yaitu bagian NADP Binding dan bagian besar (large domain). Bagian yang aktif terletak diantara dua bagian tersebut (Laksmi 2006).

picture: Pentose Phosphate Pathway

Peran Enzim G6PD

Enzim G6PD terdapat dalam sitoplasma, tersebar di seluruh sel dengan kadar yang berbeda. Enzim ini bekerja pada tahap pertama jalur pentosa heksosemonofosfat (Pentosa Phosphate Shunt) yaitu jalur oksidasi glukosa yang menghasilkan NADPH dan pentosa (ribose 5 fosfat untuk sintesis asam lemak, kolesterol, hormon steroid, purin, pirimidin dan forfirin). Pada jalur pentosa fosfat, G6PD mengkatalisis reaksi glukosa 6 fosfat (G6P) dan NADP+ menjadi 6 fosfo glukonat (6GP) dan menghasilkan NADPH. NADPH merupakan koenzim yang berfungsi sebagai donor hidrogen pada reaksi enzimatik pada berbagai alur biosintetik. NADPH juga berfungsi sebagai koenzim pada reaksi pembentukan GSH (glutation tereduksi) dari GSSG (glutation teroksidasi) oleh enzin glutation reduktase (GSSGR). GSH sangat penting untuk melindungi sel terhadap kerusakan oksidatif karena GSH dapat meredam hidrogen peroksida (H2O2) menjadi H2O dengan bantuan enzim glutation peroksidase (GSHPX). Jalur alternatif untuk meredam H2O2 adalah melalui enzim katalase, dalam keadaan normal jalur ini tidak efektif karena aktivitas katalase terhadap H2O2 jauh lebih rendah dari pada afinitas GSHPX. Pada keadaan dimana terjadi produksi H2O2 berlebihan maka katalase akan berperan lebih dari 50% meredam H2O2 yang terbentuk, namun untuk aktivitas katalase

memerlukan NADPH. Jadi NADPH sangat diperlukan baik untuk meredam H2O2. melalui jalur GSHPX ataupun melalui jalur katalase (Laksmi,2006).

Kadar enzim G6PD di dalam eritrosit relatif rendah bila dibandingkan dengan kadar enzim G6PD pada sel tubuh yang lain. Enzim G6PD merupakan satu-satunya enzim dalam sel eritrosit yang berfungsi memproduksi NADPH untuk mereduksi GSSG menjadi GSH yang meredam H2O2, sehingga GSH berfungsi mencegah kerusakan eritrosit dari kerusakan akibat oksidasi. Untuk mempertahankan kadar GSH selalu cukup, diperlukan mekanisme pembentukan GSH dari GSSG dengan bantuan enzim glutation reduktase (GSSGR) dan NADPH yang tergantung aktivitas G6PD. Semakin tua usia eritrosit, aktifitas enzim G6PD juga semakin berkurang.

Manifestasi Klinis

Anemia hemolitik

Anemia hemolitik akut akibat induksi obat 

Sebagian besar manifestasi varian mutan gen G6PD yang mengakibatkan defisiensi enzim G6PD kurang dari 60% dari normal, terjadi setelah paparan obat atau bahan kimia yang memicu terjadi anemia hemolitik akut. Umumnya, setelah satu sampai tiga hari terpapar bahan bahan tersebut, penderita akan mengalami demam, letargi, kadang disertai gejala gastrointestinal. Hemoglobinuria merupakan tanda cardinal terjadinya hemolisis intravascular ditandai dengan terjadinya urine berwarna merah gelap hingga coklat. Kemudian timbul ikterus dan anemia yang disertai takikardia. Pada beberapa kasus berat dapat terjadi syok hipovolemik. Dapat terjadi komplikasi berupa Acute tubular necrosis pada episode hemolitik, terutama bila terdapat penyakit dasar berupa gangguan hepar seperti hepatitis

Kerusakan eritrosit akibat oksidatif yang parah seperti pada defisiensi enzim G6PD ditandai dengan marker berupa eritrosit hemighost. Selain menegakkan diagnosa dengan tepat, persentase sel hemighost dapat menunjukkan jumlah eritrosit yang akan mengalami hemolisis dalam waktu 24-48 jam mendatang. Hal ini juga dapat digunakan sebagai peringatan untuk mencegah terjadinya kerusakan ginjal lebih lanjut. Pada pengecatan sel darah tepi dengan methyl violet akan tampak adanya Heinz body. Tidak didapatkan haptoglobin dan sering terjadi methemoglobinemia.

Komplikasi dapat dicegah dengan mempertahankan Renal Blood Flow atau menggunakan forced alkaline diuresis. Bila penderita mengalami gangguan fungsi ginjal atau produksi urin rendah, penggunaan transfusi tukar untuk menyingkirkan sel eritrosit rusak yang dapat merusak mikrosirkulasi akan memperberat komplikasi pada ginjal. Pada beberapa penderita, komplikasi berupa DIC (disseminated intravascular coagulation) dapat terjadi dan memperparah keadaan.

Proses hemolisis yang terjadi merupakan proses self limited pada type varian G6PD A-, namun dapat menjadi lebih parah pada type Mediteranean.

Obat-obat yang dapat menyebabkan anemia hemolisis pada penderita defisiensi enzim G6PD seperti tampak pada Tabel III. Data tersebut terdiri dari dua macam :1. Controlled Studies dengan mengujicobakan pada sukarelawan penderita defisiensi enzim G6PD ( seperti yang dilakukan Alving dkk pada tahun 1950an) atau dengan menggunakan transfusi darah defisiensi enzim G6PD yang telah di beri label radioaktif (51Cr) yang diberikan kepada individu normal yang kemudian mendapat obat tertentu.2. Case Reports dimana obat yang digunakan sebagai terapi penyakit tertentu dicurigai merupakan pencetus terjadinya anemia hemolisis. Data ini lebih sulit karena terdapat beberapa macam factor yang bekerja bersama, seperti variasi individu dan variasi metabolisme.

Anemia Hemolisis akut karena infeksi 

Infeksi merupakan penyebab paling umum terjadinya hemolisis. Infeksi bakteri dan virus seperti Hepatitis, Salmonella, Escherchia coli, Streptoccus β hemolitikus dan Rickettsia, dapat menyebabkan anemia hemolitik pada penderita defisiensi G6PD dan mekanisme terjadinya hemolisis belum jelas. Salah satu sebab yang dapat menjelaskan hubungan infeksi dengan hemolisis adalah akibat proses fagositosis. Lekosit menghasilkan radikal oksigen aktif selama proses fagositosis yang mengakibatkan kerusakan membran eritrosit. Hemolisis yang terjadi karena dipicu oleh infeksi biasanya ringan. Hemolisis dapat timbul satu sampai dua hari setelah onset terjadinya infeksi dan dapat menimbulkan anemia ringan. Biasanya terjadi pada pasien dengan klinis pnemoni atau demam tifoid. Infeksi virus hepatitis pada pasien defisiensi G6PD dapat memperparah timbulnya ikterus. Jumlah dan produksi retikulosit rendah dan hal ini akan pulih setelah infeksi primer dapat disembuhkan.

Anemia Hemolisis akut akibat induksi keto asidosis diabetic

Keto asidosis diabetik juga dapat memicu anemia hemolitik pada penderita defisiensi G6PD. Aktivitas G6PD lebih rendah 30% pada pasien diabetes ketosis daripada kelompok control atau bahkan kelompok diabetes tipe 2. Mauvies-Jarvis melaporkan bahwa aktivitas enzim tinggal 40% dari normal terdapat dua kali lebih banyak pada pasien keto diabetes. Mekanisme hemolisis ini diduga diakibatkan oleh perubahan pH, glukosa, dan piruvat dalam darah . Adanya infeksi tersembunyi seringkali menjadi pemicu hemolisis akut dan asidosis diabetik .

Anemia Hemolitik akut karena Favism 

Manifestasi klinik defisiensi enzim G6PD lainnya yang dapat menyebabkan anemia hemolitik adalah anemia hemolitik yang disebabkan konsumsi fava bean, Vicia faba. Penderita favisme selalu defisiensi enzim G6PD namun tidak semua penderita defisiensi G6PD bisa menderita favisme. Diduga terdapat faktor genetik lainnya yang berhubungan dengan metabolisme bahan aktif dari fava bean. Favisme merupakan salah satu efek hematologi yang paling berat pada penderita defisiensi G6PD. Manifestasi klinis yang timbul dapat lebih hebat dibandingkan anemia hemolisis yang disebabkan oleh obat. . Hemolisis dapat timbul beberapa jam hingga beberapa hari

setelah konsumsi kacang. Favisme banyak didapatkan pada anak dibanding pada dewasa. Terutama pada varian mutan gen defisiensi G6PD tipe Mediteranean, varian mutan gen G6PD lainnya yang dapat mengalami favisme adalah tipe G6PD A-. Gejala yang timbul pada anak berupa gelisah hingga letargi beberapa jam setelah terpapar fava bean. Dalam waktu 24 – 48 jam dapat timbul demam disertai mual muntah, nyeri abdomen dan diare. Urine berwarna merah hingga coklat gelap yang dapat berlangsung selama beberapa haril. Ikterus timbul bersama terjadinya urine yang gelap. Anak tampak pucat, terdapat takikardia. Pada beberapa kasus, dapat terjadi syok hipovolemi dengan segera yang dapat berakibat fatal hingga terjadi gagal jantung. Biasanya terdapat pembesaran hepar dan limpa yang ringan. Adanya kasus maternal favisme pada ibu hamil dilaporkan menyebabkan hemolisis pada bayi penderita defisiensi G6PD yang disusui, bahkan dapat terjadi hydrops fetalis. Mekanisme terjadinya anemia hemolitik pada favisme belum sepenuhnya dipahami. Diduga kandungan vicine dan convicine dalam fava bean, suatu β-glukosidase yang terikat pada komponen aglycones yaitu vicine dan urasil yang menyebabkan suatu formasi radikal bebas semiquinoid. Reaksi yang terjadi sangat kompleks dan bervariasi luas dan sulit diprediksikan.

Anemia hemolitik nonsferositik kongenital (Congenital Nonspherocytic Hemolytic Anemia)

Anemia hemolitik nonsferositik congenital pada defisiensi G6PD bersifat sporadic tanpa predileksi etnis tertentu. Seluruh kasus yang dilaporkan adalah jenis kelamin laki laki. Manifestasi awal berupa ikterus neonatal. Manifestasi klinisnya bervariai luas dari hemolisis yang terkompensasi dan memberikan gambaran normal konsentrasi hemoglobin sampai terjadinya transfusi darah dependen. Biasanya terjadi pembesaran limpa yang dapat menyebabkan hipersplenisme yang membutuhkan splenektomi. Jarang terjadi hemoglobinuria karena hemolisis yang terjadi berupa extravaskuler.

Defisiensi G6PD yang tergolong klas I dengan aktivitas G6PD kurang dari 10%, disertai hemolisis sepanjang hidupnya walaupun tanpa terpapar bahan oksidan atau infeksi pada umumnya.Gejala hemolisisnya sukar dibedakan dengan sindroma hemolitik nonsferositik kongenital yang disebabkan defisiensi enzim glikolisis. Mutasi DNA hampir sebagian besar varian G6PD kelas I terjadi pada tempat pengikat G6P atau NADP . Selain karena defisiensi G6PD,anemia hemolitik non spherotik dapat timbul karena defisiensi enzim eritrosit lainnya.

Hiperbilirubinemia neonatorum

Anemia dan ikterus seringkali mulai tampak pada masa neonatus. Hiperbilirubinemia seringkali memerlukan transfusi tukar. Setelah melewati masa bayi, gejalanya menjadi ringan dan tidak konstan, penderita mungkin pucat, kadang sklera nampak ikterus dan kadang limpa membesar.Beberapa varian G6PD yang menyebabkan hemolisis akut pada masa neonatus sering menimbulkan hiperbilirubinemia. Neonatus dengan hiperbilirubinemia sering terjadi pada varian G6PD Mediterranean (kelas II), jarang ditemukan pada varian G6PD kelas I. Ikterus pada neonatus timbul lebih kurang 48 jam setelah lahir, sebagian dari kasus-

kasus tersebut mungkin mencapai kadar bilirubin 30-45 mg/dl . Hiperbilirubinemia neonatorum yang tidak mendapat pengobatan dapat menjadi kern icterus dengan gangguan neurologi yang berat bahkan dapat menyebabkan kematian.

Penyebab hiperbilirubinemia pada neonatus dengan defisiensi G6PD masih belum jelas mekanismenya, diduga bahwa peningkatan bilirubinemia sebagai akibat peningkatan pecahnya sel eritrosit karena paparan bahan oksidan. Namun seringkali tidak ditemukan adanya oksidan eksternal yang nyata sebagai penyebab kerusakan eritrosit karena itu diduga kemungkinan oleh faktor penyebab lain yaitu gangguan clearence bilirubin oleh hati, neonatus dengan defisiensi G6PD Mediterranean juga menunjukkan defek pada konyugasi glukoronat bilirubin. Beberapa penulis membuktikan bahwa pembentukan glukoronat dalam hati berkurang pada bayi yang menderita defisiensi G6PD dibanding dengan bayi normal. Gilman (1974) membuktikan bahwa ikterus neonatorum pada defisiensi G6PD dapat disebabkan oleh karena fungsi hati yang terganggu, maupun hemolisis akibat infeksi, atau terpapar bahan oksidan sebagai pencetusnya.

Peningkatan insiden hiperbilirubinemia neonatorum juga ditemukan di Asia Tenggara dan Cina, pada umumnya berhubungan dengan varian G6PD Canton. Di Singapore pada tahun 1964 ditemukan 43% dari bayi yang mengalami kern icterus merupakan defisien enzim G6PD dan 25% disebabkan oleh imaturitas hepar. Di Indonesia 2.66% dari 3200 bayi yang baru lahir mengalami ikterus tanpa adanya faktor-faktor infeksi, hipoksia dan ternyata disebabkan oleh defisiensi G6PD .

Manifestasi non hematologi

Beberapa kasus defisiensi G6PD dilaporkan dapat memberikan manifestasi non hematologi. Dilaporkan bahwa defisiensi G6PD dapat mengakibatkan juvenile cataract pada lensa mata. Bahkan bilateral cataract ditemukan pada anak dengan defisiensi G6PD. Pada penelitian lebih lanjut ditemukan bahwa aktivitas enzim G6PD hanya sebesar 40% dibanding individu normal. Defisiensi G6PD juga dapat menyebabkan kejang otot, kelelahan pada otot, gangguan kehamilan, katarak dan infeksi yang berulang. Dilaporkan pula bahwa defisiensi aktivitas G6PD pada lekosit dan netrofil dapat menyebabkan defek pada sistem imun yang menyebabkan infeksi berulang dan terbentuknya granuloma pada beberapa kasus. Defisiensi G6PD menunjukkan heterogenitas genetik yang cukup kompleks dan bervariasi dari satu populasi ke populasi lain. Varian mutasi gen G6PD yang berbeda dapat menentukan ringan beratnya gejala klinik serta berbagai akibat lain yang cukup serius dan dapat mengancam kehidupan.

Tata Laksana

Defisiensi enzim G6PD yang dapat menyebabkan anemia hemolitik, ikterus maupun manifestasi non hemolitik merupakan kelainan genetik yang diwariskan secara X-linked resesif. Karena itu, kelainan ini tidak dapat disembuhkan. Tata laksana utama kelainan enzim G6PD berupa upaya pencegahan. Upaya pencegahan hanya dapat dilakukan bila telah diketahui masalah yang harus dihadapi. Untuk itu merupakan hal penting untuk

mendapatkan karakteristik gen G6PD dan pola variasi gen G6PD sehingga membantu untuk diagnosis dini dan mempelajari sejauh mana permasalahan defisiensi G6PD ini sebagai etiologi penyebab anemia hemolitik atau gejala klinis yang lain. Upaya pencegahan dapat dibagi menjadi pencegahan primer, pencegahan sekunder dan pencegahan tersier.

Upaya pencegahan primer

Upaya pencegahan primer termasuk skrining untuk mengetahui frekuensi (angka kejadian) kelainan enzim G6PD di masyarakat yang membantu diagnosis dini karena sebagian besar defisiensi G6PD tidak menunjukkan gejala klinis, sehingga pemahaman mengenai akibat yang mungkin timbul pada penderita defisiensi G6PD yang terpapar bahan oksidan masih belum sepenuhnya dipahami serta disadari yang dapat mengakibatkan diagnosis dini terlewatkan.Masih termasuk pencegahan primer yaitu dengan memberikan informasi dan pendidikan kepada masyarakat mengenai kelainan enzim G6PD, termasuk berupa konseling genetik pada pasangan resiko tinggi.

Upaya pencegahan sekunder

Upaya pencegahan sekunder berupa pencegahan terpaparnya penderita defisiensi enzim G6PD dengan bahan bahan oksidan yang dapat menimbulkan manifestasi klinis yang merugikan seperti yang terdapat pada tabel III sehingga dapat tercapai sumber daya manusia yang optimal. Sekali diagnosa defisien enzim G6PD ditegakkan, orang tua harus dianjurkan untuk menghindari bahan bahan oksidan termasuk obat obat tertentu, juga harus dijelaskan mengenai resiko terjadinya hemolisis pada infeksi berulang. Selain itu juga perlu dilakukan skrining G6PD pada saudara kandung dan anggota keluarga yang lainnya.

Upaya pencegahan tersier

Upaya pencegahan tersier berupa pencegahan terjadinya komplikasi akibat paparan bahan oksidan maupun infeksi yang menimbulkan gejala klinik yang merugikan, seperti mencegah terjadinya kern ikterus pada hiperbilirubinemi neonatus yang dapat menyebabkan retardasi mental, mencegah kerusakan ginjal maupun syok akibat hemolisis akut masif maupun mencegah terjadinya juvenile katarak pada penderita defisiensi enzim G6PD.

Tata laksana hiperbilirubinemia neonatorum

Kern ikterus merupakan manifestasi defisiensi enzim G6PD yang paling berbahaya karena dapat menyebabkan retardasi mental dan kematian. Kern ikterus dilaporkan terjadi lebih banyak pada populasi dengan varian G6PD kelas 2 lebih banyak daripada varian kelas lainnya. Tata laksana yang digunakan berupa fototerapi, pemberian fenobarbital untuk mempercepat clearance bilirubin dan bahkan perlu dilakukan transfusi tukar. Transfusi tukar dilakukan bila kadar serum bilirubin diatas 20mg/dl. Sebuah

penelitian terbaru dilaporkan oleh Kappas,2001 tentang penggunaan Sn-mesoporphyrin dosis sekali intra muskular, suatu inhibitor aktifitas heme-oxigenase poten, pada bayi defisien G6PD yang mengalami ikterus dapat mengurangi penggunaan terapi foto sampai dengan setengah pada bayi bayi penderita defisiensi G6PD yang baru lahir di Yunani.

Imunisasi

Beberapa jenis imunisasi yangdianjurkan bagi penderita defisien enzim G6PD adalah imunisasi hepatitis A dan B. Imunisasi terhadap parvovirus B19 dianjurkan karena infeksi virus ini dapat menyebabkan krisis aplastik pada penderita defisien enzim G6PD. Imunisasi terhadap pnemococcus, meningococcus dan hemophilus dalam vaksin polivalen juga direkomendasikan terutama bagi penderita yang akan menjalani operasi splenektomi.

sumber :http://laksmi.multiply.com/reviews/item/10?&show_interstitial=1&u=%2Freviews%2Fitemhttp://sirasain.wordpress.com/2009/05/28/anak-anda-pengidap-g6pd/http://www.aafp.org/afp/2005/1001/p1277.htmlhttp://kidshealth.org/parent/general/aches/headers_74308/G6PD1.jpg

1) Anemia

Anemia adalah berkurangnya hingga di bawah nilai normal jumlah SDM, kuantitas

hemoglobin, dan volume packed red blood cells (hematokrit) per 100 ml darah.Anemia

menyebabkan berkurangnya jumlah sel darah merah atau jumlah hemoglobin dalam sel darah

merah, sehingga darah tidak dapat mengangkut oksigen dalam jumlah sesuai yang diperlukan

tubuh. Anemia bukan merupakan diagnosa akhir dari suatu penyakit akan tetapi selalu

merupakan salah satu gejala dari sesuatu penyakit dasar.

Klasifikasi anemia berdasarkan morfologi yaitu :

1. Anemia normositik normokrom, di mana ukuran dan bentuk sel-sel darah merah

normal serta mengandung hemoglobin dalam jumlah normal (MCV dan MCHC

normal atau normal rendah) tetapi individu menderita anemia. Penyebab anemia

jenis ini adalah kehilangan darah akut, hemolisis, penyakit kronik termasuk infeksi,

gangguan endokrin, gangguan ginjal, kegagalan sumsum dan penyakit-penyakit

infiltratif metastatik pada sumsum tulang.

2. Anemia makrositik normokrom, ukuran sel-sel darah merah lebih besar dari normal

tetapi normokrom karena konsentrasi hemoglobinnya normal (MCV meningkat;

MCHC normal). Hal ini diakibatkan oleh gangguan atau terhentinya sintesis asam

nukleat DNA seperti yang ditemukan pada defisiensi B12 dan atau asam folat.

3. Anemia mikrositik hipokrom, Mikrositik berarti kecil, hipokrom berarti mengandung

hemoglobin dalam jumlah yang kurang dari normal (MCV rendah; MCHC rendah).

MUTASI GEN G6PD

PENURUNAN AKTIVITAS G6PD

PENURUNAN KADAR NADPH

PENURUNAN REGENERASI GSH DARI GSSG OLEH GLUTATION REDUKTASE

OKSIDASI, PERUBAHAN STRUKTUR MEMBRAN

HEMOLISIS

Hal ini umumnya menggambarkan insufisiensi sintesis hem (besi), seperti pada

anemia defisiensi besi, keadaan sideroblastik dan kehilangan darah kronik, atau

gangguan sintesis globin, seperti pada talasemia (penyakit hemoglobin abnormal

congenital).

Klasifikasi anemia berdasarkan etiologinya adalah :

1. Anemia pasca perdarahan, akibat perdarahan massif seperti kecelakaan, luka

operasi persalinan dan sebagainya.

2. Anemia hemolitik, akibat penghancuran eritrosit yang berlebihan. Dibedakan

menjadi 2 faktor :

1) Faktor intrasel, Misal talassemia, hemoglobinopatia (talassemia HbE, sickle

cell anemia), sferositos congenital, defisiensi enzim eritrosit (G-6PD, piruvat

kinase, glutation reduktase).

2) Faktor ekstrasel, misal intoksikasi, infeksi (malaria), imunologis

(inkompabilitas golongan darah, reaksi hemolitik pada transfusi darah).

3. Anemia defisiensi, karena kekurangan faktor pematangan eritrosit (besi, asam folat,

vitamin B12, protein, piridoksin, eritropoetin, dan sebagainya).

4. Anemia aplastik, disebabkan terhentinya pembuatan sel darah oleh sumsum tulang.

Pada pembahasan ini, akan diperjelas mengenai anemia yang disebabkan oleh defisiensi

enzim eritrosit G6PD.

Defisiensi G6PD

Enzim G6PD terdapat dalam sitoplasma, tersebar di seluruh sel dengan kadar yang berbeda.

Kadar enzim G6PD di dalam eritrosit relatif rendah bila dibandingkan dengan kadar enzim G6PD

pada sel tubuh yang lain. Enzim G6PD merupakan satu-satunya enzim dalam sel eritrosit yang

berfungsi memproduksi NADPH untuk mereduksi GSSG menjadi GSH yang meredam H2O2,

sehingga GSH berfungsi mencegah kerusakan eritrosit dari kerusakan akibat oksidasi. Untuk

mempertahankan kadar GSH selalu cukup, diperlukan mekanisme pembentukan GSH dari GSSG

dengan bantuan enzim glutation reduktase (GSSGR) dan NADPH yang tergantung aktivitas G6PD.

Semakin tua usia eritrosit, aktifitas enzim G6PD juga semakin berkurang.

MUTASI GEN G6PD

PENURUNAN AKTIVITAS G6PD

PENURUNAN KADAR NADPH

PENURUNAN REGENERASI GSH DARI GSSG OLEH GLUTATION REDUKTASE

OKSIDASI, PERUBAHAN STRUKTUR MEMBRAN

HEMOLISIS

Defisiensi G6PD adalah suatu penyakit dimana enzim G6PD hilang dari selaput sel darah

merah. Defisiensi enzim G6PD adalah kelainan genetik yang bersifat X linked recessive. Gen

penyandi G6PD terletak pada regio telomerik rantai panjang kromosom X (band Xq28), sekitar

400 kb centromerik dari gen Faktor VIII. Panjang gen G6PD 18.5 kb, terdiri dari 13 exon (exon

pertama bersifat non coding) dan 12 intron. Exon koding ukurannya bervariasi antara 38 bp

sampai 236 bp. Ukuran intron kurang dari 1 kb, kecuali intron kedua mencapai panjang 11 kb.

Enzim G6PD ini membantu mengolah glukosa dan membantu menghasilkan glutation untuk

mencegah pecahnya sel. Hal yang bisa memicu penghancuran sel darah merah adalah :

1) Demam

2) Infeksi virus atau bakteri

3) Krisis diabetes

4) Bahan tertentu (aspirin, kacang merah, vitamin K)

Klasifikasi defisiensi G6PD :

1. Varian G6PD yang defisiensi enzimnya sangat berat (aktivitas enzim kurang dari 10%

dari normal) dengan anemia hemolitik akut.

2. Klas II: varian G6PD yang defisiensi enzimnya cukup berat (aktivitas enzim kurang

dari 10% dari normal) namun tidak ada anemia hemolitik kronis.

3. Klas III: varian G6PD dengan aktivitas enzimnya antara 10%-60% dari normal dan

anemi hemolitik terjadi bila terpapar bahan oksidan atau infeksi.

4. Klas IV: varian G6PD yang tidak memberikan anemia hemolitik atau penurunan

aktivitas enzim G6PD

5. Klas V: varian G6PD yang aktivitas enzimnya meningkat.

Varian klas IV dan klas V secara biologis, genetik dan antropologis tidak didapat

gejala klinik.

Manifestasi klinis pada defisiensi G6PD

1. Anemia Hemolitik

1) Anemia hemolitik akut akibat induksi obat

Sebagian besar manifestasi varian mutan gen G6PD yang mengakibatkan

defisiensi enzim G6PD kurang dari 60% dari normal, terjadi setelah paparan obat

atau bahan kimia yang memicu terjadi anemia hemolitik akut.

2) Anemia hemolitik akut akibat infeksi

Infeksi bakteri dan virus seperti Hepatitis, Salmonella, Escherchia coli,

Streptoccus β hemolitikus dan Rickettsia, dapat menyebabkan anemia hemolitik

pada penderita defisiensi G6PD dan mekanisme terjadinya hemolisis belum jelas.

Salah satu sebab yang dapat menjelaskan hubungan infeksi dengan hemolisis adalah

akibat proses fagositosis.

3) Anemia hemolisis akut akibat induksi keto asidosis diabetic

Keto asidosis diabetik juga dapat memicu anemia hemolitik pada penderita

defisiensi G6PD. Aktivitas G6PD lebih rendah 30% pada pasien diabetes ketosis

daripada kelompok control atau bahkan kelompok diabetes tipe 2. Mekanisme

hemolisis ini diduga diakibatkan oleh perubahan pH, glukosa, dan piruvat dalam

darah . Adanya infeksi tersembunyi seringkali menjadi pemicu hemolisis akut dan

asidosis diabetik

4) Anemia Hemolitik akut karena Favism

Manifestasi klinik defisiensi enzim G6PD lainnya yang dapat menyebabkan

anemia hemolitik adalah anemia hemolitik yang disebabkan konsumsi fava bean,

Vicia faba. Penderita favisme selalu defisiensi enzim G6PD namun tidak semua

penderita defisiensi G6PD bisa menderita favisme.

5) Anemia hemolitik nonsferositik kongenital (Congenital Nonspherocytic

Hemolytic Anemia)

Anemia hemolitik nonsferositik congenital pada defisiensi G6PD bersifat

sporadic tanpa predileksi etnis tertentu. Biasanya terjadi pembesaran limpa yang

dapat menyebabkan hipersplenisme yang membutuhkan splenektomi. Jarang terjadi

hemoglobinuria karena hemolisis yang terjadi berupa extravaskuler.

2. Hiperbilirubinemia neonatorum

Beberapa varian G6PD yang menyebabkan hemolisis akut pada masa neonatus

sering menimbulkan hiperbilirubinemia. Ikterus pada neonatus mungkin muncul

setelah 48 jam setelah lahir, sebagian mungkin mencapai 30-45 mg/dl. Sementara

itu, penyebab pasti hiperbilirubinemia masih belum diketahui.Beberapa penulis

membuktikan bahwa pembentukan glukoronat dalam hati berkurang pada bayi yang

menderita defisiensi G6PD dibanding dengan bayi normal. Gilman (1974)

membuktikan bahwa ikterus neonatorum pada defisiensi G6PD dapat disebabkan

oleh karena fungsi hati yang terganggu, maupun hemolisis akibat infeksi, atau

terpapar bahan oksidan sebagai pencetusnya.

3. Menifestasi non hematology

Manifestasinya berupa juvenile cataract pada lensa mata, bahkan bilateral cataract

ditemukan pada anak dengan defisiensi G6PD. Penyakit ini juga dapat menyebabkan

kejang otot, kelelahan pada otot, gangguan kehamilan, katarak dan infeksi berulang.

Defisiensi aktivitas G6PD pada leukosit dan neutrofil dapat menyebabkan defek

system imun yang menyebabkan infeksi berulang dan terbentuk granuloma pada

beberapa kasus.