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FARMACOCINETICA 1

Farmacologia generale

FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

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ASSORBIMENTO DEI FARMACI

cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE

PARENTERALI

• Sistemiche (e.v., i.m., s.c., inalatoria)

• Distrettuali (i.a., intratecale, inalatoria, infiltrazione)

• Topica (cute, mucose)

ENTERALI

• Orale

• Sublinguale

• Rettale

VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE

ENDOVENA•100% assorbimento

•effetti immediati

• utilizzata in emergenza

• si possono iniettare grossi volumi

• si possono somministrare

sostanze irritanti diluite (KCl)

• aumentato rischio di effetti collaterali

• l’infusione deve essere lenta

• non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE

INTRAMUSCOLO

• assorbimento rapido per le soluzioni acquose• lento e prolungato per lepreparazioni a lento rilascio

• si possono utilizzare volumi moderati • si utilizza per somministrare sostanze oleose

• non utilizzabile se il pz.è in terapia con anticoagulanti• dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE

SOTTOCUTANEA

• assorbimento rapido per lesoluzioni acquose• lento e prolungato perle preparazioni a lento rilascio

• è utilizzata per soluzioni insolubili e per l’impianto di pellet solidi

• non utilizzabile per grossi volumi• dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

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VIA TRANSCUTANEA

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

ORALE

• assorbimento variabile, dipendente da molti fattori•gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

• è la via più economicae più sicura• possibilità di utilizzo diPREPARAZIONI RETARD

• il pz deve essere sveglio e collaborante• l’assorbimento può essere incompleto• effetto di primo passaggio

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UN ESEMPIO DI FARMACO A FORMULAZIONE RETARD

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

SUBLINGUALE• assorbimento rapido•l’effetto compare dopo pochi minuti

• utilizzata in emergenza• evita l’effetto di primo passaggio

• corretta assunzione del farmaco• aumentato rischio di effetti collaterali

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VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

RETTALE • assorbimento variabile e incompleto

• ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os

• parziale effetto di primo passaggio

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PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofiliadel farmacoB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore

A B C D E

PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEI FARMACI

Nei farmaci NON POLARI la distribuzione delle cariche è simmetrica e le molecole sono LIPOSOLUBILI (o lipofile).

Nei farmaci POLARI la separazione delle cariche determina la possibilità di interagire con l’acqua e le molecole sono IDROSOLUBILI (o idrofile).

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ACIDO DEBOLE

H+ + A- HA

BASE DEBOLE

H+ + B BH+

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ATTRAVERSALA MEMBRANA PER

DIFFUSIONE PASSIVA

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LA BARRIERA EMATOENCEFALICA

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Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

• farmaci lipofili

• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

DI UN FARMACO

Proprietà chimiche natura chimicapeso molecolaresolubilitàcoefficiente di ripartizione

Variabili fisiologiche mobilità gastricapresenza di cibo nello stomacopH nel sito di assorbimentoarea della superficie assorbenteflusso ematicoeliminazione presistemica

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tempo (ore)1 2 3 4 5

conc

entra

zion

e pl

asm

atic

adi

goss

ina

(ug/

ml)

A

BCD

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA

3

2

1

0

Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossinaprodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta)

LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantitàeliminata

Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento èl’assorbimento, più basso è il picco plasmatico

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BIODISPONIBILITA’

Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco nonmodificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via

Vie di somministrazione e biodisponibilità

Endovenosa 100%Intramuscolare ≤ 100%Sottocutanea ≤ 100%Orale < 100%Rettale < 100% Inalatoria < 100%Transdermica ≤ 100%

DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’

Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo, si determina l’AREA SOTTO LA CURVA che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione

La biodisponibilità di unfarmaco somministrato pervia orale è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa

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3

2

1

0

FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA’

1. Effetto di primo passaggio2. Solubilità del farmaco3. Forma farmaceutica

tempo (ore)1 2 3 4 5

conc

entra

zion

e pl

asm

atic

adi

goss

ina

(ug/

ml)

A

BCD

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

Il termine DISTRIBUZIONE definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo

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Farmaco libero

Farmaco legatoMetaboliti

BIOTRASFORMAZIONE

ESCREZIONEASSORBIMENTO

SITO D’AZIONElegato libero legato libero

DEPOSITI TISSUTALI

CIRCOLAZIONESISTEMICA

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali:

* il flusso ematico di ciascun compartimento* il volume di ciascun compartimento* la capacità del farmaco di passare le membrane* la capacità del farmaco di legarsi alle proteine

plasmatiche.* l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

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LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteicache funge da organo di deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.

La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.

Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche èespresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato econcentrazione totale di farmaco nel plasma.

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2

I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione coni farmaci sono l’albumina, l’α1 glicoproteina acida, l’α2 macroglobulina.

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non èselettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito.

Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazionetossica

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Si definisce VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (VAD) il volume calcolato dal rapporto tra dose somministrata e concentrazione plasmatica (Cp) misurata. Il VAD dipende dalle caratteristiche del farmaco ed esprime il volume in cui si sarebbe distribuito il farmaco se avesse raggiunto nei compartimenti extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma.

VAD = Dose/Cp

IL VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Acqua intra-

cellulare

Acquainterstiziale

10 litri

Plasma4 litri

Volume extra-cellulare14 litri

Volumeintra-

cellulare28 litri

Volumetotale

42 litri

I farmaci liposolubili entranonelle cellule

I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare

I farmaci fortemente legati alleproteine plasmatiche e quelli conun alto peso molecolare rimangononel plasma

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

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VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Il VAD indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti

Un VD < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma

Un VD < 15 litri indica che il farmaco si distribusce ai liquidi extracellulari

Un VD > 15 litri indica che il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale

Un VD > 42 litri indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito.

FLUSSO EMATICO E DISTRIBUZIONE

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RIDISTRIBUZIONE

La distribuzione del farmaco negli organi a flusso ematico lento (che formano la maggior parte della massa corporea) riduce progressivamente la concentrazione del farmaco negli organi a flusso elevato. Questo fenomeno può causare la fine dell’azione farmacologica (es. anestesia generale da barbiturici ad azione rapida).