KISA URUN nilcisiV Bu ilag ek izlemeye tabidir. Bu iiggen yeni giivenlilik bilgisinin hrzh olarak belirlenmesinisa[layacaktrr. Sa[hk mesle[i mensuplannrn gi.ipheli advers reaksiyonlarr TUFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakrnrz Btiltim 4.8 Advers reaksiyonlar nastl raporlantr?

1. BE$ERiTrBBiunuXuXlorENBREL@ 25 mgEnjeksiyonluk Soliisyon igin Toz

2. KALiTATiF vE KANTiTATiT niLE$imEtkin madde:Etanersept.... ..25 mg

Yardrmcl maddeler:Mannitol..............40 mg/mlSukro2................. I 0 mg/mlYardrmcr maddeler igin 6.1'e baktntz.

3. FARIVIASOTiK FOR]VIToz ve enjeksiyonluk soliisyon igin giiztictiFlakon igerisinde yer alan tozbeyaz renkle olup, gdzticti berrak ve renksiz bir soliisyondur.Enjeksiyon igin hazrrlanan soliisyon, berrak ve renksizdir.

4. KLiNiKoZnlliXr,rn4.1. Terapiitik endikasyonlarRomatoid artritENBREL yetiqkinlerde metotreksat dahil (kontrendike de[il ise), hastahpr modifiye ediciantiromatizmal ilaqlara yeterli cevap almamayan durumlarda tek bagrna veya metotreksat ile birlikteaktif romato id artrit kontroltinde kullanrlrr.ENBREL rinceden metotreksat ile tedavi edilmemiq yetipkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid

artrit kontroliinde kullanrlrr.Romatoid artrit hastalannd4 tek baqrna veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanrmrnda X-

ryrnlan ile <ilgiim sonuglan hastahk ile ilgili yaprsal zarafln ilerlemesinin yavagladr[rnr gdstermigtir.

PsAriatik artritENBREL, yetigkinlerde hastah[r modifiye edici antiromatizmal ilaglara yeterli cevap altnamayan

durumlarda aktif ve ilerleyen pitiriatik artrit tedavisi igin kullanrlrr. ENBREL@'in psdriatik artritlihastalarda fiziksel fonksiyonu iyilegtirdi[i ve hastahfrn poliartikiiler simetrik alt tipinde radyolojikhas ann i lerleme htznt azalttr[r gti steril m i gtir.

Alrs iy e I s p on d i I o artr i t

Ankilozan spondilit (AS)

ENBREL erigkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap almamayan a[rr aktif ankilozan

spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-r adyo gr afi k aks iyel s p ondiloartr i tNon-radyografik aksiyel spondiloartrit igin, magnetik rezonans gdriinttilemesi (MRI) ile objektifinflamasyon bulgulannrn oldu[u (yiiksek C reaktif proteinin (CRP) eqlik etti[i ya da etmedi[i)ancak radyolojik olarak AS kanrtr olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaglara yetersiz yanrt

veren veya bu ilaglara intoleransr olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetigkin hastalarda endikedir.

Plak psoriazisENBREL yetigkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap

ahnamayan, bu ilaglarrn kontrendike oldu[u veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, ortagiddette veya giddetli plak psdriazis tedavisinde kullanrlrr.

Pediyatrik hastalarENBREL; Jtivenil idiyopatik artriti veya pediyatrik plak psririazisi olan aqa[rda tanrmlanmtg gocuk

hastalarda;- 2-17 yaS arasl metotreksata yeterli cevabr olmayan veya metotreksatr kullanamayan,

poliartriti (romatoid faktdr pozitif veya negatif) veya yaygm oligoartriti olan hastalardq

- 12-17 ya5 arasr ad6lesanlarda plak pstiriazisi varh[rnda veya metotreksata yeterli cevabtolmayan veya metotreksatr kullanamayan psdriatik arhitli hastalard4

- 12-17 ya5 ari$l adolesanlarda metotreksata cevap vermeyen veya metotreksattkullanamayan entezit i ligki li artritli hastalarda,

endikedir.

ENBREL 2 yagrndan kiigtik gocuklarda gahgrlmamr$trr.

4.2. Pozoloji ve uygulama pekliENBREL tedavisi romatoid artrit, jiivenil idiyopatik artrit, psdriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psdriazis veya pediyatrik plak psiiriazis tanr ve tedavisindeuzman bir doktor tarafindan baglatrlmah ve takip edilmelidir.

Pozoloji/ uygulama srkhfr ve siiresi:Yetigkinler (18 yag ve iistii)Romatoid artrit, psririatik artrit, ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisindehaftada 50 mg optimal terapdtik cevap saflar; ENBREL haftada bir defa (egzamanh olarak iki 25

mg subkutan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4 gtin arayla25 mg subkutan enjeksiyon) uygulanabilir.Haftada bir kez 25mg uygulama daha yava5 cevap verir ve dahaaz etkilidir.

Mevcut veriler yukarrda srralanan tiim endikasyonlar igin klinik cevabm gopunlukla 12 haftahktedavi siiresince elde edildilini gdstermektedir. Bu zaman arah[rnda tedaviye yarut vermeyen birhastada tedaviye devam etme karan dikkatlice gdzden gegirilmelidir.

Psdriazis tedavisinde dnerilen doz haftada iki defa 25 mgveya haftada bir defa 50 mg'dr. Alternatifolarak, 12 hafta stireyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardtndan haftada iki defa 25 mgveya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadarmaksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetigkin hastalar doktorun de[erlendirmesine ve hasta

ihtiyaqlanna gdre arahkh veya stirekli olarak tedavi edilebilir. 12 haftahk tedaviye cevap verrneyenolgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazr erigkin hastalarda 24 haftadan daha uzun siirelidevamlr tedavi verilmesi uygun olabilir (Bkz., bAliim 5. r. ENBREL ile tekrar tedavinin gerekti[idurumda, aynr tedavi siiresi tavsiyesine uyulmahdrr. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada birdefa 50 mg olmak tizere devam edilir.

Uygulama qekli:Her ENBREL @25 mg flakon uygulamadan 6nce I ml enjeksiyonluk su iginde eritilmelidir.

Qdzticii $rnngaslntn i[ne krhfi lateks (kuru do[al lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisisriz konusu olan hastalar veya i[ne krhfrna dokunmak durumunda olan <irnefin hastaya bakankigiler, etanersept kullanmadan cince, doktorlanna dantgmahdtrlar.

Etanersept, uyluk, kann veya iist kola subkutan enjeksiyon ile uygulanrr. Enjeksiyon bcilgesi herenjeksiyonda defiqtirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir dnceki enjeksiyondan en az 3 cm uzaktaolmahdrr. Derinin hassas, giiriik, krrmrzr veya sert olan b<ilgelerine enjeksiyonYAPILMAMALIDIR.

6zel popiitasyonlara iligkin ek bilgiler:

Biibrek yetmezli[i:Doz ayarlamasr yaprlmasrna gerek yoktur.

Karaci[er yetmezlili:Doz ayarlamasr yaprlmasrna gerek yoktur.

Pediyatrik popiilasyon:Pediyatrik hastalarda doz hastarun vi.icut a[rrh[rna ve hastahla ba[hdrr. 62.5 kg'dan az a$rh$asahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Soliisyon igin Toz'u mg/kg bazrnda do[ru dozdakullanmahdrrlar. 62.5 kg ve tizeri a[rrhkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC Penkullanabilirler.

JiA:25 mg ENBRELo I ml enjeksiyonluk su ile seyreltilir ve haftada iki kez, dozlar arasrnda 3-4 giinbrrakarak 0.4 mglkg (her doz igin maksimum 25 mg'a kadar) veya haftada bir kez 0.8 mglkg (tekdozda maksimum 50 mg) olacak qekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanrr.

4 ay sonrasrnda tedaviye cevap almamayan hastalarda, tedavinin sonlandrnlmasr diigiiniilmelidir.

2 ile 3 yaq arasrndaki gocuklarda klinik ilaq geligtirme programr gergevesinde klinik araqtrrmayaprlmamrgtrr. Ancak bir hasta kayrt kiitii[iinden elde edilen krsrth giivenlilik verileri, 2 ile 3 yag

arasrndaki gocuklarda giivenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0.8 mg/kg alanyetiqkinler ve 4 yaqrndan biiyiik gocuklarda gdriilen ile benzer oldupunu giistermektedir.

ENBREL'in 2 yaqrndan kiigtik gocuklarda aktif JiA tedavisinde kullanrmr bulunmamaktadr.

P ediyatrik plak psdriazi s

dnerilen doz24 haftaya kadar haftada bir kez olmak iizere 0.8 mg/kg'drr (tek dozda maksimum 50

mg). l2 haftanrn sonunda tedaviye hig yanrt ahnmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL ile tekrar tedaviye baplanacaksa tedavi siiresi igin yukanda belirtilen yol izlenmelidir.Doz, haftada I kez olmak tizere 0.8 mgikg olmahdrr (tek dozda maksimum 50 mg).

l2 yaqrndan kiigtik plak psdriyazis hastalarrnda ENBREL kullantmt bulunmamaktadlr.

Geriyatrik popiilasyon ( X5 yat):Doz ayarlamasrna gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama l8-64 yaq yetigkinlere dnerilen ile aynrdrr.

4.3. Kontrendikasyonlarilacrn etken maddesine veya igindeki di[er maddelere aqrrr hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskininbulundulu durumlarda kullanllmamahdrr. Aktif tiiberkiiloz, kronik veya lokalize enfeksiyonlardahil olmak iizere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine baglanmamahdrr.

65 yag iistii hastalarda iiliimle sonuglanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yag altmdakilere

Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yan Omriiniin 70 saat oldu[u da dikkate almarak(standart sapma; 7 ila 300 saat arasrnda) ENBREL@ ile tedaviden 6nce, tedavi srrasrnda vesonrasrnda enfeksiyonlar agtsrndan deferlendirilmelidir.

ENBREL kullanrmr ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, ti.iberki.iloz ve invazif fungalenfeksiyonlarrn da dahil oldu[u frrsatg enfeksiyonlar gdriildii[ti rapor edilmiqtir.

Ciddi EnfeksiyonlarTNF-alfa blokdrii ilaglarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yr da igeren bakteriyel,mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) ba[h tiltime veya hastaneyeyatrga sebep olabilen, goklu-organ sistem ve bdlgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmr$trr.

Bazr vakalarda" belirli bir fungal ve bagka firsatgr enfeksiyonlann tanlsl konulamamtg ve bununsonucund4 uygun tedavinin yaprlmasrnda gecikmeler ve bazr durumlarda 6liim meydana gelmigtir.Hastalar enfeksiyon agrsrndan de[erlendirilirken hastadaki firsatgr enfeksiyon riski (tirn. endemikmikozlara maruz kalma) dikkate ahnmahdrr.

ENBREL ile tedavi gtiren hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya grkmasr durumunda yakrndan takipedilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon giizlenirse etanersept uygulamasr durdurulmahdrr. Kronikveya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonu olan hastalarda etanersept tedavisiuygulanmamahdrr. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon iiykiisii olan hastalar ile, ilerlemig ya dakontrol edilemeyen diyabet gibi hastanrn enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda etanersept

kullanrmr diigtiniiliiyor sa azami dikkat gdsterilmelidir.

TtiberkiilozENBREL ile tedavi gdren hastalarda akci[er drgrna yerlegmig tiiberkiiloz ve milier ttiberkiilozuigeren aktif ttberki.iloz vakalannrn giirtildti[ii bildirilmiqtir.

ENBREL ile tedaviye baglamadan tince ttiberkiiloz (TB) agrsrndan yiiksek risk altrndaki her hasta

aktif ya da latent enfeksiyon agsrndan degerlendirilmelidir. Bu de[erlendirme kigisel ttiberkiilozgegmigi veya tiiberkiilozla daha dnceden olasr bir temasrn olmasr, daha iinceden gtirtilmiig veyahalen gtirtlmelce olan immiinosupresif tedaviyi kapsayan ayrrntrh bir anamnezi igermektedir. Tiimhastalara tiiberkiilin deri testi ve gdfiis radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmahdrr.

Ozellikle giddetli hastah[r olan veya immiinitesi zayrflamrg hastalarda negatif tiiberktilin deri testi

sonuqlannrn yanrltrcr olma riski hatrrda tutulmahdrr.

$ayet hastaya aktif tiiberkiiloz tanrsr konmugsa, ENBREL tedavisine baglanrlmamasr gerekmektedir.

Eper inaktif tiiberkiiloz ('latent') tanrsr konmugsa, latent tiiberkiilozun tedavisi igin ENBRELtedavisine baglamadan rince anti-tiiberkiiloz tedavisine baSlanmasr gerekmektedir. Bu durumda,

ENBREL@ tedavisinin uygulanmasryla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle g<izden

gegirilmelidir.

Tiim hastalar ENBREL@ tedavisi devam ederken veya sonraslnda tiiberkiiloz bulundufunu akla

getiren belirti ve semptomlann (<irnef,in inatgr <ikstriik, agtrt zayrflamakilo kaybr, diigiik dereceli

ateg gibi) gdriilmesi halinde doktor tavsiyesine bagvurmast iqin bilgilendirilmelidir.

\-

Hepatit B reaktivasyonuOnceden hepatit B viriisii (HBV) ile enfekle olmug ve beraberinde ENBREL'i de igeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmigtir. Bu raporlar; anti-HBc pozitiffakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarrnr da igerir. ENBREL iletedaviye baglanmadan 6nce hastalar HBV enfeksiyonu igin test edilmelidir. HBV enfeksiyon testipozitif olan hastalar igin hepatit B tedavisinde uzmanlaqmrg bir hekime darugrlmasr tinerilir. Daha

dnceden HBV ile enfekte olmug hastalara ENBREL uygulantrken dikkatli olunmaltdtr. Bu hastalar

tedavi boyunca ve tedavinin sonlandrnlmasrnr takip eden birkag hafta boyunca aktif HBVenfeksiyonunun belirti ve semptomlan agrsrndan izlenmelidir. HBV ile enfekte olmug hastalann

TNF antagonist tedavisi ile ba$rntrh olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygun verilerbulunmamaktadrr. HBV enfeksiyonu geligtiren hastalarda ENBREL sonlandrtlmalt ve uygun

destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye baqlanmahdrr.

Hepatit C' nin ktitiileqmesiEtanersept alan hastalarda hepatit C kdtiilegmesi bildirimleri yaprlmrqtrr. Hepatit C hikayesi olanhastalarda ENBREL dikkatli kullanrlmahdrr.

Diyabet tedavisi giiren hastalarda hipoglisemiDiyabet nedeniyle ilag tedavisi gdren hastalarda etanersept baglanmasrntn ardtndan, bu hastalann

bazrlarrnda anti-diyabetik ilag tedavisinde bir azaltmagerekliren hipoglisemi bildirimleri olmugtur.

ENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanh uygulanmastENBREL ve anakinra'nrn birlikte uygulanmasryla ciddi enfeksiyon ve ndtropeni riskinin tek bagrna

ENBREL'e oranla arttrEr dii$iiniilmektedir. Bu kombinasyonun dahafazla bir klinik yararr olmadr[rkanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullanrm dnerilmez.

ENBREL ve abatasept tedavisinin eg zamanh uygulanmastKlinik gahgmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmasr ciddi advers etkilerin gtiriilmesrkh[rnrn artmasl ile sonuglanmrytrr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararr olmadr[rkanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullanrm dnerilmez.

Alerjik reaksiyonlarQriziicii $nngasmm i[ne krhfr lateks (kuru do[al lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisistiz konusu olan kigiler tarafrndan temas edilmesi ya da bu kigilere ENBREL uygulanmast aledikreaksiyonlara neden olabilir.Etanersept kullanrmr ile ilgili alerjik reaksiyonlar srkhkla rapor edilmigtir. Anjiyoddem ve iirtikergririilebilen alerjik reaksiyonlardandrr ve ciddi reaksiyonlar gdriilmiiqtiir. Ciddi alerjik veya

anaflaktik reaksiyonlar gdrtilmesi durumunda etanersept kullarumtna derhal son verilmeli ve uygun

bir tedavi baglatrlmahdrr.

immiinosupresyonTNF'nin inflamasyona aracrlft etmesi ve hiicresel ba[rgrkhk sistemini diizenlemesi nedeniyle,

etanersept dahil anti-TNF tedavileri, viicudun enfeksiyonlara ve kanser geligmesine kargt savunma

mekanizmalannr etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gtiren 49 yetiqkin

hastayr igeren bir gahgmad4 gecikmig tip agrrr duyarhhk reaksiyonu, immtnoglobulin seviyesinin

baskrlanmasr veya efektdr hiicre popiilasyonunun saytsmda defigiklik oldufuna dair bulgulargiiriilmemigtir.

iki jtivenil idiyopatik anritli hastada, sekeller olmaksrzm iyilegen aseptik menenjit bulgularr ve

belirtileri ile su gige[i enfeksiyonu geligmiqtir. Su 9i9e[i viriisiine dnemli derecede maruz kalan

hastalarda ENBREL tedavisine gegici stire ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara VaricellaZoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yaprlmasr dtigiiniilmelidir.

immiinosupresyon altrnda olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL'in giivenlili[ive etkilili[i de[erlendirilmemigtir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklarSolid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri harig)Pazarlama sonrasr diinemde ENBREL kullanrmr ile geliqen geqitli maligniteler giiriildiifiine(giifiis ve akciler kanseri ve lenfomayr igeren) dair bildirimler almmryttr.TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahqmalann kontrollii btiliimlerinde, TNF antagonisti alanhastalar ile kontrol grubundaki hastalar kargrlagtrrrldr[rnda" lenfoma srkh[rnda artrg gtizlenmigtir.

Ancak, lenfoma olugumu ender olarak gdriilmtigtiir ve plasebo hastalanrun takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalannkinden krsadrr. Pazarlama sonrasl ddnemde TNFantagonistleri ile tedavi griren hastalarda l6semi vakalan rapor edilmigtir. Uzun siireli, yiiksekakliviteli, inflamatuvar hastah[r olan romatoid artrit hastalannda lenfoma ve lcisemi riskinin artmasrrisk tahminini zorla;trrmaktadrr. Giincel bitgiye gdre TNF antagonisti ile tedavi griren hastalarda

lenfoma, kisemi veya di[er malignite olugumu muhtemel riski gdz ardr edilemez. Malignite oykiisiiolan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi baqlanmasr ya da malignite geligen hastalarda tedaviyedevam edilmesi delerlendirilirken dikkatli olunmaltdr.

ENBREL'in de dahil oldu[u TNF-antagonistleri ile tedavi edilen gocuklar, ergenler ve geng

erigkinler arasrnda bazian iiliimctil olabilen maligniteler (dzellikle Hodgkin ve non-Hodgkinlenfoma) bildirilmigtir. Hastalann go[u, eglik eden immtinosupresanlar kullanmaktadrr. Giincelbilgilere dayanrlarak, TNF-antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfomalar veya di[erhematopoietik veya solid malignansiler geligtirme riski drglanamamaktadrr.

TNF blokdrlerinin kullanlmma bafh olarak ltisemi-kan kanseri (Akut myeloid liisemi, kroniklenfositik liisemi ve kronik myeloid liisemi) geliqtifi bildirilmiqtir.

Cilt kanserleriEtanersept dahil olmak iizere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanomdrqr cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmigtir. Etanersept ile tedavi edilen hastalarda pazarlamasonrasl ddnemde Merkel hi.lcreli karsinom vakalan gok seyrek rapor edilmigtirEtanersept klinik gahqmalannrn kontrollti bdliimlerine ait sonuglann birlegtirilmesiyle, rjzelliklepsririazis hastalannda olmak iizere etanersept kolunda kontrol hastalanna kryasla daha fazlamelanom drgr cilt kanseri vakasr gozlemlenmigtir. Cilt kanseri riski ytiksek olan ttim hastalardaperiyodik cilt muayenesi yaprlmasr <inerilmektedir.

AgrlarENBREL kullanan psririatik artrit hastalannrn go[unlu[u, polisakkarid pndmokok aSrlanna etkili B-hiicre baprgrkhk yanrtr verebilmekledir, fakat toplam antikor titreleri oldukga diigiikttir ve ENBRELkullanmayan hastalar ile kryaslandr[rnda az saytda hastada antikor diizeyinde iki kat artrq

g<irtilmiigtiir. Bu durumun klinik agrdan onemi bilinmemektedir. Canh aqrlar, etanersept ile birlikteverilmemelidir. Etanersept tedavisine baqlamadan 6nce, miimkiin oldu[u oranda pediyatrikhastalann gegerli lokal ba[rqrklama takvimine uygun olarak tiim agrlarrn tamamlanmasriinerilmektedir.

Otoantikor oluqumlarrENBREL ile tedavi, otoimmiin antikorlarrn olugmastna neden olabilir.

Hematoloj ik ReaksiyonlarEtanersept kullanan hastalarda, baz:Jarr tiltim ile sonuglanan nadir olarak pansitopeni ve gok nadirolarak aplastik anemi rapor edilmigtir.

Gegmiginde kan diskrazisi bulgularr olup etanersept tedavisi gcirmekte olan hastalara dikkatedilmelidir. Etanersept kullanmakta olan ttim hastalar kan diskrazisi veya enfeksiyonlann (siirekliateq, bopaz afnsr, giiri.ik, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlannrn geligimine kargruyanlmah ve derhal medikal yardrm istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak ttim kan sayrmlarr dahilincelenmeli; e!,er kan diskrazisi tespit edilir ise etanersept kullanrmr durdurulmahdrr.

Niirolojik OlaylarMiiltipl skleroz hastalannda etanersept tedavisini de[erlendiren klinik gahgmalar yaprlmamasrnara[men, bu hastalarda di[er TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahgmalar hastah[rn aktivitesindearhq gcistermigtir. Etanersept ile tedavi g6ren hastalarda nadir olarak SSS'de demiyelinizanhastahklar rapor edilmigtir (Bkz. Biiliim 4.8 istenmeyen Etkiler). ilaveten, qok nadir olarak periferikdemiyelinizan polintiropatiler (Guillain-Barre sendromu dahil) rapor edilmigtir. dnceden varolanveya yeni ortaya grkmrg demiyelinizan SSS hastah[r bulunan veya bu tiir riskleri olan hastalaraetanersept tedavisi iinerilirken ntirolojik inceleme dahil risk/yarar degerlendirimi dikkatli bir gekildeyaprlmahdrr.

Kombinasyon tedavisiRomatoid artritli hastalarda iki yrl siiren kontrollti bir klinik gahgmada, ENBREL ve metotreksatmkombinasyon halinde uygulamast sonucunda bilinen giivenlilik sonuglan drgrnda bir sonucarastlanmamtgtlr. Aynca bu gahgmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun giivenlilikprofilinin, tek baqrna ENBREL veya metotreksat uygulanan gahgmalarda bildirilen profiller ilebenzer oldu[u bildirilmigtir. Kombinasyonun gtivenlipini deperlendirmek agrsmdan uzun siireligahqmalar devam etmektedir. Hastahk modifiye edici di[er antiromatizmal ilaglar (DMARD) ileENBREL'in kombinasyon halinde uygulanmasrnln uzun stireli gtivenlili[i belirlenmemigtir.

Pstiriazis tedavisinde di[er sistemik tedavi gegitleri veya fototerapi ile ENBREL'in kombinasyonhalinde kullanrmrna iliqkin gahgma mevcut de[ildir.

Biibrek ve karaci[er bozuklu[uBdbrek veya karaci[er bozuklugu olan hastalarda, farmakokinetik verilere dayanarak dozayarlamasrnrn yaprlmasrna gerek yoklur. Bu hastalarda yaprlan klinik gahgmalar smrhdr.

Kardiyak HastahklarEtanersept kullanmakla olup presipitasyon faktdrleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda,konjestif kalp yetmezli[inin kdtiilegtiline dair raporlar bildirilmigtir. Konjestif kalp yetmezli[indeetanersept kullanrmrnm de[erlendirildigi iki biiytk klinik gahgmadan birinin verileri, etanerseptgrubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezli[inin kiitiileqmesine do[ru bir e[ilim oldu[uihtimalini dtigiindiirmiigttir. Aynca, konjestif kalp yetmezli[i tedavisinde infliximab (TNF-alfa'yabaflanan monoklonal antikor) kullarummm de[erlendirildifi bir klinik gahqmq infliximab verilenhastalar arasrnda mortalite arfigmdan dolayr erken sonlandmlmrgtr.Hekimler, konjestif kalp yetmezli[i bulunan hastalarda etanersept'i kullanrrken dikkatliolmahdrrlar.

Alkole ba[h hepatitAlkole ba[h orta giddette-giddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48hospitalize hastada yaprlan bir faz II randomize plasebo-kontrollii gahgmada ENBREL'in etkisizoldu[u belirlenmig ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda6 ay sonrasrnda mortalite oranl anlamltderecede yiiksek bulunmugtur. Dolayrsryla ENBREL, alkole ba[h hepatit tanrsr alan hastalartntedavisinde kullamlmamahdrr. Hekimler ENBREL kullanrrken, alkole ba[h orta qiddette-qiddetlihepatit vakalan olan hastalarda dikkatli olmahdrr.

Wegener graniilomatoz tedavisinde kullanilmasrMediyan olarak 25 ay stiren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleriigeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gtiren 89 yetiqkin hastada yaprlan plasebo kontrollii birgahgmad4 Wegener graniilomatozunda ENBREL'in etkili bir tedavi oldu[u g6sterilememiqtir.

Etanersept kullanan grupta depigik tipte nonkutandz tiimtirlere, standart tedavi uygulanan hastalara

oranla daha gok rastlanmrgtrr. Etanersept'in Wegener grantilomatozu tedavisinde kullantlmastiinerilmemektedir.Ozel PopiilasyonlarGeriyatrik Popiilasyon Q65 yaS)

Faz III romatoid artrit psdriatik artrit ve ankilozan spondilit qahgmalan kapsamrnda ENBRELkullanan 65 ya; ve iistti hastalar daha geng hastalar ile kryaslandrprnda advers olaylar, ciddi advers

olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farkhhk yoktur. Ancak, yEhlar tedavi edilirken dikkat edilmeli veenfeksiyon olugumuna 6zel dikkat gdsterilmelidir.

P e diyatrik poptilasyonENBREL tedavisine baqlamadan 6nce, miimkiin oldulu oranda pediyatrik hastalann gegerli lokalba[rgrklama takvimine uygun olarak tiim agrlann tamamlanmasr dnerilmektedir (bkz. Agrlar).

Jiivenil idiyopatik Artrit (JiA) hastalannda inflamatuvar barsak hastahfr (IBH) ve iiveitEtanersept ile tedavi edilen JiA hastalarrnda IBH ve iiveit bildirimleri olmugtur.

4.5. Difer trbbi iiriinler ile etkileqimler ve di[er etkilegim gekilleriENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanlt uygulanmaslENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetigkin hastalann, tek bagrna ENBREL veya anakinrauygulanan (gegmig veriler) hastalarla kargrlaqtrrrldr[rnda ciddi enfeksiyonlar agtstndan ytiksek birorana sahip oldu[u gdzlenmigtir.

Ayrrc4 gegmiginde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gtiren yetigkin hastalardayaprlan gift kdr, plasebo kontrollii bir gahgmada, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL iletedavi gdren hastalara g6re daha ytiksek oranda ciddi enfeksiyon (7%) ve ndtropeni geligti[igtizlenmigtir. ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sa[lanan faydayr artrmadt[tndan,birlikte kullanrmlan tavsiye edilmemektedir.

ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanmastKlinik gahgmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmasr ciddi advers etkilerin gdri.ilme

srklr[rnrn artmasl ile sonuglanmrgtlr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararr olmadrprkanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullanrm dnerilmez.

ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanmasrBir klinik qahgmada daha tinceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanersept eklenmig ve

tek baqrna etanersept veya sulfasalazin alan gruplarla kargrlaqtrnldr[rnda ortalama beyaz kan

hi.icreleri saysrnda istatistiksel olarak belirgin diigiiq giizlemlenmiqtir. Bu etkilegimin klinikteki6nemi bilinmemektedir.

Etkilegime girmedifi ilaglar:Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dqrnda), non-

steroid antiinflamatuvar ilaglar (NSAii'ler), analjezikler ve metotreksat kullanrldrfrnda herhangi biretkilegim rapor edilmemigtir.Digoksin ve varfarin ile yaprlan gahqmalarda, klinik olarak tinemli bir farmakokinetik etkilegimininolmadr[r gtizlenmigtir.

Ozel popiilasyonlara ilipkin ek bilgiler:6zel popiilasyonlara iliqkin herhangi bir etkileqim galtgmast tespit edilmemigtir.

Pediyatrik popiilasyon :

Pediyatrik popiilasyona iligkin herhangi bir etkileqim gahgmasr tespit edilmemigtir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel TavsiyeGebelik Kategorisi: B

Qocuk dofiurma potansiyeli bulunan kadrnlar/Dolum kontrolii (Kontrasepsiyon)

Qocuk do[urma potansiyeli bulunan kadrnlara ENBREL tedavisi srrasrnda ve tedavi brrakrldrktansonraki tig hafta siireyle hamile kalmamalan igin uygun bir kontrasepsiyon ydntemi kullanmalan<inerilmelidir.

Gebelik diinemiHayvanlar iizerinde yaprlan gahgmalar, gebelik / embriyonal / fetal geligim / do[um ya da do[umsoffasr geligim ile ilgili olarak do[rudan ya da dolaylrzararh etkiler oldupunu gcistermemektedir.(blvtz. Bdliim 5. j)

Srgan ve tavganlarda yaprlan geligimsel toksisite gahgmalarrnda etanersepte ba[h olarak fetuste veyaneonatal srganlarda zarar olugtu[una dair herhangi bir kanrt gdzlenmemigtir. ilk trimesterdeetanersepte maruz kalan gebeliklerle etanersepte veya diler TNF antagonistlerine maruz kalmayangebeliklerin kargrlaqtrnldr[r bir giizlemsel gakgmada majiir dofum kusurlan daha yiiksek orandagtizlenmiqtir (diizeltilmiq olasrhk orant2.4,%95 GA:1.0-5.5). Maj6r do[um kusurlannm gegitlerigenel poptilasyonda en srk rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paternitanrmlanmamrgtrr. Spontan abortus, <ilti do[um veya mincir malformasyon srkhlrnda bir defiqiklikgiizlenmemigtir. Gebelik stiresince ENBREL kullanrmr rinerilmemektedir.

Etanersept plasentayr gegmektedir ve hamileli[i srrasmda ENBREL ile tedavi edilmiq kadrnhastalarrn do[urdu[u bebeklerin serumunda tespit edilmigtir. Bu durumun klinik etkisibilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski tagryabilir. Annenin son ENBREL dozundansonraki l6 hafta boyunca bebeklere canh agrlann uygulanmasr genel olarak tinerilmemektedir.

Laktasyon diinemiENBREL'in emzirme srrasrndaki giivenlili[i de[erlendirilmemigtir. ENBREL'in SC uygulamanrnardrndan insan siitline gegti[i bildirilmiqtir. Emziren srganlarda SC uygulamayt takiben, ENBRELsiite gegmiqtir ve yavrulann serumlannda tayin edilmigtir. Di[er trbbi iiriinlerle ber:zer olarakimmiinoglobulinler insan slittine gegebilir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayaca[rna ya da ENBREL tedavisinin durdurulupdurdurulmayacapna/ tedaviden kagrnrhp kagrnrlmayaca[rna iligkin karar verilirken, emzirmeningocuk agrsrndan faydasr ve ENBREL tedavisinin emziren anne aglslndan faydasr dikkatealmmahdrr.

Ureme yetenefi /FertiliteFare ve tavganlar 0zerinde yaprlan geligimsel toksisite gahgmalarrnda etanersept'e ba[h fetiiste veyayeni do[an farede herhangi bir zarar gtirtilmemigtir.Etanersept'in do[um dncesi ve dofum sonrasl toksisite, fertilite iizerindeki etkileri ve genel iiremeperformansr ile ilgili preklinik gahgmalar bulunmamaktadr.

4.7. Arag ve makine kullanrmr iizerindeki etkilerAraba ve makine kullanrmrna etkisini de[erlendiren herhangi bir gahgma yaptlmamrgtrr.

4.8. istenmeyen etkilerYaygrn olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bdlgesi reaksiyonlarr (a[n, kaqrnma, krzarrkhk ve

enjeksiyon brilgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlan, brongit, idraryolu ve cilt enfeksiyonlarr gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor olugumu, kagrnma ve ategtir.

ENBREL kullanrmr ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiqtir. ENBREL gibi TNF-antagonistleribaprgrkhk sistemini etkiler ve kullanrmlan viicudun enfeksiyon ve kansere kargt savunmastnt

etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada I'den aztnt etkiler. Raporlar<iliimctil ve hayat tehdit edici enfeksiyonlan ve sepsisi igermektedir. ENBREL kullanrmr ile birlikteg6!iis, akci[er, cilt ve lenfoma dahil gegitli maligniteler bildirilmiqtir.

Qegitli hematolojik, ntirolojik ve otoimmtin reaksiyonlan da bildirilmiqtir. Bunlar seyrek olarakbildirilen pansitopeni ve gok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi igermektedir. ENBRELkullanrmr ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, gok seyrek olarak periferikdemiyelinizan olaylar g<izlenmigtir. Seyrek olarak lupus, lupus iligkili olaylar ve vaskiilitbildirilmigtir.

Di[er istenmeyen etkilerPlasebo kontrollii klinik gahgmalarda psciriazis hastalan arasrnda ciddi advers olaylann srkh[r,ENBREL ile tedavi edilen l34l hastada o/o1.4, plasebo verilen 766 hastada Yol.4'tijr. Aga[tdabel irtilen istenmeyen etkiler pazarlatna sonrasl raporlara dayanmaktadrr.

istenmeyen etkiler aga[rdaki kategorilere gdre listelenmigtir:

Qok yaygrn (> li l0); yaygrn (> 1/100 ila <l/10); yaygrn olmayan ( > l/1.000 ila <l/100);

seyrek (> l/10.000 ila <l/1.000);gok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Qok yaygrn : Enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlan, brongit,sistit, deri enfeksiyonlannr igeren) .

Yaygrn olmayan : Ciddi enfeksiyonlar (pndmoni, seliilit, septik artrit, sepsis veparazitik enfeksiyon).

Seyrek : Tiiberkiiloz, frrsatgr enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak iizere invaziffungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar).

Bilinmiyor : Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemig (kistler ve polipler dahil)Yaygrn olmayan : Melanom drgr cilt kanserleriSeyrek :Lenfoma, melanomBilinmiyor :Ldsemi, Merkel hticreli karsinom

Kan ve lenfatik sistem hastahklan:Yaygrn olmayan : TrombositopeniSeyrek : Anemi, ltikopeni, ndtropeni, pansitopeni.

Qok Seyrek : Aplastik anemi

Balrgrkhk sistemi hastahklarrYaygrn : Alerjik reaksiyonlar (Bkz.Deri ve subkutan doku hastahklart, otoantikor

olugumuYaygrn olmayan : Sistemik vaskiilit [anti-ntitrofilik sitoplazmik antikor (ANCA)

pozitif vaskiilit dahi[Seyrek : Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoiidem, bronkospazm dahil),

sarkoidoz

Bilinmiyor

Sinir sistemi hastahklarrSeyrek

Qok seyrek

Qok yaygrn

Yaygm

Giiz hastahklartYaygrn olmayan : Uveit, sklerit

Kardiyak hastahklarSeyrek : Konjestif kalp yetmezliginde ktittleqme

Solunum, torasik ve mediastinal hastahklarYaygrn olmayan : intertisyel akci[er hastah[r (pulmoner fibrozis ve pntimonitis dahil)

Hepato-biliyer bozukluklarSeyrek : Karaci[er enzimlerinde yiikselme, otoimmtin hepatit.

Deri ve subkutan doku hastahklarlYaygm : KagmtrYaygrn olmayan : Dtikiintii, tirtiker, anjioiidem, psciriazise benzer ddkiintii, ps<iriazis (yeni

veya alevlenme; daha gok et ayasl ve ayak tabanmda yeni baqlayan vepiistiiler tarzdakiler dahil), melanom drqr deri kanserleri

Seyrek : Kutanriz vaskulit (kikositoklastik vaskiilit dahil), Steven- Johnson sendromu,

Qok seyrekeritema multiforme.

:Toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet, ba! dokusu ve kemik hastahklarrSeyrek : Subakut kutanriz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, lupus

benzeri sendrom.

Genel hastahklar ve uygulama biilgesi durumlart

: Makrofaj aktivasyon sendromu, dermatomiyozit semptomlartntnkrittileqmesi

: N6bet, multipl skleroz veya optik niirit ve transvers miyelitgibi lokalize demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar.: Guillain-Barrd sendromu, konik infl amatuvar demiyelinizan polintiropati,

demiyelinizan polinciropati ve multifokal motor n6ropati dahil periferaldemiyelinizan olaylar (bkz. Bdltim 4.4)

: Enjeksiyon bdlgesi reaksiyonlan (kanama, morzuma, kaSmtq eritem, a[n,qiqkinlik): Ateg

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklarKlinik gahgmalarda 6 yrl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 gegitli

yeni malignite gtizlenmigtir; bu gruba 2 yrlhk aktif kontrollti gahgma siirecinde metotreksatla

birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik gahgmalarda grizlenen oran ve

insidanslar; iizerinde gahgrlan poptilasyondan beklenen sonuglar ile benzer diizeyde bulunmuqtur.ENBREL ile tedavi edilen 240 psdriatik artrit hastaslnr igeren ve yaklagrk 2 yrl siiren klinikgalrgmalarda toplam 2 malignite vakasr bildirilmiqtir. 2 yidan daha uzun bir siire iginde 351

ankilozan spondilit hastasr ile yaprlan klinik gahgmalarda, ENBREL tedavisi gtiren hastalarda 6

malignite raporlanmrgtr. 2.5 yrla kadar siiren gift-ktir ve agrk etiketli ytiriitiilen ps<iriazis

galrgmalannda, ENBREL ile tedavi edilen 27ll pstiriazis hastasrnda 30 kanser geliqimi ve 43

melanom drgr deri kanseri rapor edilmigtir.

ll

Romatoid artrit, ps<iriatik artrit, ankilozan spondilit ve psdriazis gahgmalannda ENBREL ile tedaviedilen 7416 hastadan toplam l8'inde lenfoma rapor edilmigtir.

Pazarlama sonrasl siiregte de farkh malignitelerin raporlan (meme ve akci[er karsinomu ve lenfoma

dahil) ahnmrgtrr (bkz. Bdltm 4.4).

Enjeksiyon biilgesinde reaksiyonPlasebo kullanan hastalar ile kryaslandr[rnda etanersept kullanan romatizma hastalannda enjeksiyonbtilgesinde reaksiyon daha fazla oranda (0/o36 vs. %9) gririilmiigttir. Enjeksiyon biilgesireaksiyonlarr genellikle ilk ayda ortaya grkmrgtrr. Ortalama stire yaklagrk 3 ila 5 gtndiir. ENBRELtedavisi gciren grupta enjeksiyon bdlgesi reaksiyonlarrnrn go[u igin higbir tedavi uygulanmamr$trrve tedavi uygulanan hastalann go[u kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaglaralmtqttr. Aynca bazr hastalarda, en yakrn zamanda enjeksiyon yaprlan bdlgede bir deri reaksiyonuile birlikte daha dnceki enjeksiyon bdlgelerinde de enjeksiyon brilgesi reaksiyonu gtiriintimlerininegzamanlt ortaya grkmasr geklinde bir enjeksiyon bdlgesi hatrrlama (recall) reaksiyonu gtiriilmiigttir.Bu reaksiyonlar gegicidir ve tedavinin siirdtirtilmesi durumunda tekrarlamamrgtrr.

Kontrollii klinik gahqmalarda ps<iriazis hastalannda, ilk 12 haftahk tedavi periyodunda plasebokullanan hastalarda enjeksiyon btilgesinde reaksiyon gcirtilme oranYo 3.4 iken ENBREL ile tedavigtiren hastalarda yaklaSrk Yol3.6 'dr.

Ciddi EnfeksiyonlarPlasebo kontrollii gahgmalarda, ciddi enfeksiyonlarrn (dldiiriicti, yatamr tehdit eden veyahospitalizasyon veya damar igi antibiyotik uygulamasr gerektiren enfeksiyonlar) g6riilme srkhfrndaartrg gdzlenmemigtir. 48 ay siire ile ENBREL tedavisi griren romatoid artritli hastalarrn Yo 6.3'indeciddi enfeksiyonlar meydana gelmigtir. Bu enfeksiyonlar apseler (gegitli b<ilgelerde), bakteriyemi,brongit, bursit, seliilit, kolesistit, ishal, divertikiilit, endokardit (gtphelenilen), gastroenterit, hepatitB, herpes zoster, bacak iilseri, a$rz enfeksiyonlan, osteomiyelit, otitis, peritonit, pn6moni,piyelonefrit, sepsis, septik artrit, siniizit, deri enfeksiyonu, deri tilseri, idrar yolu enfeksiyonu,vaskiilit ve yara enfeksiyonlannr kapsamakladrr. Tek bagrna ENBREL veya metotreksat veyaikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalan igeren ve 2 yl stiren aktif kontrollii bir gahgmadaciddi enfeksiyonlann oranlnrn, ttim uygulama gruplarr arasrnda benzer oldu[u gdzlenmigtir. Fakatbu gahgma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasrnrn enfeksiyonlarrn oranrnda birartrgla iliqkisinin olabilece[ini drglamamr$tr.

24 haftaya varan siirelerde ytirtitiilen plasebo kontrollii plak psririazis gahqmalarrnda, ENBREL veplasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlannda fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilenhastalarda ortaya grkan ciddi enfeksiyonlar arasmda selliilit, gastroenterit, pncimoni, safra kesesi

iltihabr, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik gok, divertiktlit ve

apseyi igeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadrr. Qift kor ve agrk etiketli pstiriatik artritgahgmalarrnda, I hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmrqtrr (zatiirre).

ENBREL kullanrmr srrasrnda ciddi ve tiliimciil enfeksiyonlar raporlanmrgtr; raporlanan patojenler

arasrnda bakteriler, (ti.iberkiiloz dahil) mikobakleriler, viri,isler ve mantar yer alr. Bunlann bazrlan,romatoid artritlerine (bkz. Btiltim 4.4) ek olarak altta yatan kogullarr (diyabet, konjestif kalpyetmezligi, aktif ya da kronik enfeksiyonlarrn oldu[u bir gegmiq gibi) taqryan hastalarda ENBRELtedavisinin uygulanmaya baqlanmasrndan sonraki birkag hafta iginde meydana gelmigtir. ENBRELtedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda iiliim oranlnl arttrrabilir.

t2

invazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve

Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak tizere frrsatgr enfeksiyonlar,ENBREL ile iligkilendirilmigtir. Klinik gahqmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBRELalan 15,402 hastada frrsatgr enfeksiyonlann toplam insidansr %0.09 bulunmugtur. Maruz kalmaya-uyarlanmrg gririilme oranr, her 100 hasta-ylh igin 0.06 olay'dtr. Pazarlama-sonrasl deneyimlerde,diinyada grirtilen frrsatgr enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarrnrn yaklaSrk yansr invazif fungalenfeksiyonlardrr. En srk bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus ve

Histoplazma'drr. Frsatgr enfeksiyon geliqen hastalardaki <jliimlerin yandan fazlasr, invazif fungalenfeksiyonlara ba[hdrr. Fatal sonuglanan vaka bildirimlerinin go[u, Pneumocystis pnrimonisi,

belirlenmemig fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalandr ftk2., Bdlilm 4.4).

Otoantikor OlugumuErigkin hastalardan ahnan serum <imekleri, deligik zaman noktalannda otoantikor testine tabitutulmugtur. Antiniikleer antikorlar (ANA) igin de[erlendirilen romatoid artrit hastalannd4 yenipozitif ANA (ANA > l:40) geliqen hasta yiizdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda(Yoll),plasebo alan hastalara kryasla (%5) daha ytikseklir. Yeni pozitif anti- gift-zincirli DNA antikorlargeligen hasta yiizdesi de radyoimmiin tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalardaohl5'ekarqrlrk plasebo alan hastalarda o/o4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilenhastalarda o/o3'e kargrhk plasebo alan hastalarda srfrr) daha yiiksek bulunmugtur. Antikardiyolipinantikorlar geligtiren hastalann oranr da, benzer gekilde, plasebo grubuna kryasla ytiksekbulunmugtur. Etanersept'in uzun dcinem kullanrmmrn otoimmiin hastahklarrn geligimine etkisibilinmemektedir.

Romatoid faktdr pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazr hastalarda lupus benzerisendrom veya klinik gtiriiniim ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumludrikiinttilerle birlikte baSka otoantikorlarrn geligtipi nadir advers etkiler bildirilmigtir.

Pansitopeni ve aplastik anemiPansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrasl raporlar bulunmaktadrr ve bunlardan bazrsr

<iliimle sonuglanmrgtr.

intersitisyel akcifer hastah[rintersitisyel akcifer hastah[rna dair (pntimoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrast

raporlar bulunmaktadrr ve bunlardan bazrsr <jllimle sonuglanmqtr.

Eg zamanh ENBREL ve anakinra tedavisiErigkin hastalarda, ENBREL'in anakinra ile egzamanh olarak uygulandr[r gahgmalard4 tek bagrna

ENBREL'e kryasla daha yiiksek bir ciddi enfeksiyon oranr grizlemlenmig ve hastalann ohZ'sinde

(3ll3g) ntitropeni geliqmigtir (mutlak n6trofil sayrsr <1000/mm3). Ntitropenik olan bir hastad4hospitalizasyonla diizelen seltilit geliqmigtir.

Pediyatrik popiilasyonJiivenil idiyopatik artriti olan pedivatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jiivenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda gdriilen advers etkiler genelikle srkhk ve tipolarak yetigkin hastalarda gdriilenler ile benzerdir. Yetigkinlerle kryaslandr[rnda gdriilen farkhhklarve di[er <izel durumlar aqa[rdaki paragraflarda tartrgrlmakladrr.

Klinik gahqmalarda 2 yagrndan l8 yagrna kadar jiivenil kronik artritli hastalarda gdrtilen enfeksiyontipleri genellikle hafif ila orta giddetteydi ve ayakla tedavi gciren pediyatrik popiilasyonda srkhklagrizlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

l3

Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksrzrn iyilegen aseptik menenjit belirti ve semptomlanolan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kigilik bozukluklan, kutaniiz iilser, 6zefajit/gastrit,A grubu streptokokkal septik qok, Tip I diabetes mellitus ve yumugak doku ile ameliyat sonrasl yara

enfeks iyonlan nr kapsamakladrr.

JiA olan 4-17 yaglar arasrndaki qocuklarda yaprlan bir gahgmadq 69 gocuktan 43'tinde (% 62)ENBREL aldrklarr gahgmanrn 3 ayhk ddnemi srrasrnda (1. krsrm, agrk-etiketli) enfeksiyon ortayagrkmrg ve 12-ay streli agrk-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonlartngiddeti benzer bulunmuqtur. JiA hastalarrndaki advers olaylann tiirleri ve oranlart, romatoid artritiolan erigkin hastalarda ENBREL'Ie yiirtitiilen gahgmalarda gdriilenlere benzerdir ve golunlupuhafif giddettedir. Bazr advers olaylar, 3 ay siireyle ENBREL alan 69 JiA hastasrnda,34g erigkinromatoid artrit hastasrna kryasla daha srk rapor edilmigtir. Bu advers olaylar, bag a[rrsr (hastalarrno/ol9'rnda,l.7 olay / hasta yrh), bulantr (yo9,1.0 olay / hasta yrh), kann a$r:s;, (o/o19,0.74 olay Ihasta yrh) ve kusma (o 13,0.74 olay / hasta yrh) olmugtur.

JiA hastalannda yaprlan klinik gahgmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakasr rapor edilmigtir.

Pazarlama sonrasr kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JiA hastalannda IBH (inflamatuvarba[rrsak hastah[r) ve iiveit bildirimleri olmugtur. Bu bulgular gok az sayrda hastada ilacrn kesilmesiile kaybolmug ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya grkmrgtrr (positive rechallenge).

Pedivatrik plak psciriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler4 ile 17 yaglarr arasrnda 2ll pediyatrik plak psciriazis hastasrnda yaprlan 48 hafta siireli birgahgmada raporlanan yan etkiler yetigkin plak psdriazis hastalan igin daha tince yaprlangahqmalarda gdrtilenler ile benzerdir.

Stipheli advers reaksivonlann raporlanmasrRuhsatlandrrma sonrasl qiipheli ilag advers reaksiyonlannrn raporlanmasr biiyiik 6nem tagrmaktadrr.

Raporlama yaprlmasr, ilacm yarar / risk dengesinin siirekli olarak izlenmesine olanak sa[lar. Salltkmesle[i mensuplarrnrn herhangi bir gtipheli advers reaksiyonu Tiirkiye Farmakovijilans Merkezi(tUfeU)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 03122183599)

4.9. Doz agrml ve tedavisiRomatoid artritli hastalar ile yaprlan klinik qahgmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamrgtr.De[erlendirilen en yiiksek doz seviyesi 32 mglmz olarak intravendz uygulanan ytikleme dozunutakip eden, haftada iki kez 16 mglmz subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastasr

yanlrqhkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamtq veherhangi bir istenmeyen etkiyle kargrlagmamrgtrr.Etanersept' in antidotu yoktur

5. FARMAKOLOJiKoZrlliXr,rnEtanersept, rekombinant DNA teknolojisi ile iiretilmiq, insan tiimdr nekrotize edici faktdr reseptorp75 (TNFMlp75) ve insan IgGl-Fc proteininin birlegtirilmesi ile elde edilen bir insan tiimtirnekrotize edici faktdr reseptcir p75 -Fc fiizyon proteinidir.

l4

5.1. FarmakodinamikiizelliklerFarmakoterapdtik grup : Ttimor nekroz fakttirti-al fa (TNF-A I fa)ATC kodu: L04AB0I

Etki mekanizmasr:Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psdriazis vulgariste deri patolojisi ,biiyiik oranda TNF tarafindan kontrol edilen pro-inflamatuvar molektiller aracrh[ryla diizenlenir.Etanersept etkisini, TNF'nin hiicre yiizeyindeki TNFR'lere baflanmasrnr kompetitif olarak inhibeederek, biyolojik aktivitelerini yokedip , TNF'e ba[h geligen hiicresel yanrtlannr dnleyerekgdstermektedir. Aynca etanersept, TNF'nin diizenledi[i veya di[er molekiillerin (iirne[in,sitokinler, adhezyon molekiilleri veya proteinazlar) kontrol ettipi biyolojik yanrtlan dadepiqtirebi lmektedir.

Farmakodinamik etkiler:Tiimdr nekrotize edici faktiir (TNF), romatoid artrite baflr inflamasyonda dominant sitokin iglevinigdriir. Psoriatik artritli hastalarrn sinovyalannda ve psciriatik plaklarrnda da TNF miktarlan ytikselir.Ankilozan spondilitli hastalann sinovyal dokularrnda ve serumlarrnda da TNF miktarlan yiikselir.Psciriazis plaklarrndq ps<iriatik lezyon g6rtilmeyen derideki seviyelerle kryaslandr[rnda T-hiicreleride dahil inflamatuvar hi.icrelerin infiltrasyonu, psciriatik lezyonlarda TNF seviyelerininyiikselmesine sebep olur.

ENBREL, TNF'in kompetitif inhibitorti olarak hiicre yizeyi reseptrirlerine ba[lanmasrnr engeller vebiyoloj ik aklivitesini tinler.TNF ve lenfotoksin iki ayn hiicre yiizeyi reseptrirlerine ba[lanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tiimdr nekrotize edici faktdr resept<irleri (TNFR). in fNpnde, dolal olarak membrana baph ve gdziinen formdadrr.TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hiicre yiizeyindeki TNFR'lere gapraz bigimdeba[lanmalan esaslna dayanrr. Etanersept gibi gdztilen dimerik reseptdrler, monomerik reseptdrlerekryasla TNF'ye daha ytiksek bir afinite gcisterirler ve kendi hiicre reseptdrlerine ba[lanan TNF'ningok daha giiglti kompetitif inhibittirleridir. Bunlara ilaveten, dimerik resept6r yaprsrndaimmunoglobulinlerin Fc biilgesinin fiizyon yaprlar olarak kullanrlmasr, etanersept'in serumyanlanma rimriinii uzatmaktadrr.

Klinik etkililik ve eiivenlilikBu btiltimde; romatoid artriti olan yetigkinlerdeki d6rt randomize kontrollii gahgmarun, pstiriatikartriti olan yetigkinlerdeki bir gahgmarun, ankilozan spondiliti olan yetigkinlerdeki bir gahgmanm,non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetiqkinlerdeki bir gahgmanrn, plak pstiriazisi olanyetigkinlerdeki ddrt gahqmanrn, jiivenil idiyopatik artrit ile ilgili tig gahgmarun ve plak psdriazisiolan pediatrik hastalardaki bir gahgmanrn verileri sunulmaktadrr.

Romatoid artritli yetiS kin hastalarENBREL'in etkilili[i randomize, gift ktir, plasebo kontrollli bir gahgmada degerlendirilmiqtir. Bugalrqmada, en az bir ancak en fazla d6rt hastahk modifiye edici antiromatizmal ilagla (DMARD'lar)tedavisi baqansz olmuq aktif romatoid artrit olan 234 yetiqkin hasta deferlendirilmigtir. Altr ardrgrkay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebouygulanmrgtrr. Bu kontrollii gahgmanrn bulgularr, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanrtkriterleri kullanrlarak romatoid artritteki ytizde iyileqme olarak ifade edilmigtir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanrtlan, plasebo uygulananhastalardan daha yiiksek olmugtur (ACR 20: 3. ve 6. ayda srrasryla ENBREL Yo62 ve %59, plasebo%o23 ve %l l; ACR 50: 3. ve 6- ayda srrastyla ENBREL Yo4l ve %40, plasebo o/o8 ve %5; ACR 20ve ACR 50 yanrtlarr igin tiim zaman noktalarrnda plaseboya kargr ENBREL p<0.01).

l5

ENBREL alan olgularrn yaklaSrk o/oll'i3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanrtr elde ederken, bu oranplasebo kolunda o/o5'ten diiqiik olmugtur. ENBREL alan hastalarda klinik yanrtlar genellikle tedavibaglangrcrnd an I - 2 hafta sonra gririiltir ve nerdeyse 3 . ayda hep yanrt altnlr. Doz yanrt orantrsalhptgdriilmtigtiir; l0 mg ile sa[lanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasrndadr. ENBREL, hem ACRkriterlerinde hem de sabah katrh[r gibi ACR yanrt kriterlerine dahil edilmeyen diper romatoid artrithastah[r aktivite dlgtimlerinde plasebodan anlamh gekilde daha iyi bulunmugtur. Qahgma boyunca 3

ayda bir fonksiyon kaybr, aktiflik, ruhsal sa[hk, genel saghk durumu ve artritle iligkili saplftdurumu alt alanlannr igeren bir Sa[hk De[erlendirme Anketi (HAQ) uygulanmrqtr. Kontrollerekryasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. aydattim HAQ deferleri iyileqmiptir.

ENBREL'in sonlandrrrlmasr ardmdan artrit semptomlarr genellikle bir ay iginde geri dtinmiigtiir.Agrk etiketli gahgmalarrn sonuglan temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardmdan ENBRELtedavisine tekrar ba;lanmErsr, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarrnkine benzeryanrtlarla sonuglanmrgtrr. Agrk etiketli uzatma gahqmalannda, hastalar ara vermeden ENBRELaldrklarrnda l0 yrla kadar devam eden siirekli yanttlar gririilmiigtiir.

Aktif romatoid artrit olan (hastahk siiresi <3 yrl), daha 6nce hig metotreksat tedavisi almamrg 632yetiqkin hastada, primer sonlanrm noktasr olarak k6rlegtirilmig radyografik de[erlendirmelerinkullanrldrlr randomize, aktif kontrollii bir gahgmada ENBREL'in etkilili[i metotreksat ilekargrlagtrnlmryttr.24 ayakadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya25 mg dozlardaENBREL uygulanmrqtrr. Metotreksat dozlan, gahgmarun ilk 8 haftasrnda 7.5 mglhaftadan 20mglhaftaya arffrnlmrg ve 24 aya kadar devam etmigtir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta igindeki etkibaglangrcr dahil klinik iyilegme, tinceki gahgmalarda gortilene benzer olmug ve 24 aya kadar devametmigtir. Hastalar, baglangrgta 1.4 ila 1.5 HAQ skorlan ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mgtedavisi 12 ayda belirgin iyileqme sa[lamrg, hastalann yaklagrk oh44'i normal bir HAQ skorunaulaqmrgtrr (0.5'ten dtigiik). Bu fayda gahgmanrn 2. yrhnda devam etmigtir.

Bu gahgmada, yaprsal eklem hasarr radyografik olarak de[erlendirilmig ve bilegenleri eroryon skoruve eklem arah[rnda daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda de[igiklik olarak ifadeedilmigtir. El/bilek ve ayak radyografileri baglangrgtq 6., 12. ve 24- aylarda deperlendirilmiqtir. l0mg ENBREL dozu, 25 mg doza kryasla yaprsal hasar iizerinde tutarlt gekilde daha az etkigcistermigtir. ENBREL 25 mg hem l2 hem de 24 ayda erozyon skorlarr agrsrndan metotreksata gdre

anlamh olarak iistiin olmugtur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasrnda TSS ve JSN'dekifarkhhklar istatistiksel olarak anlamh bulunmamrgtrr. Sonuglar aga[rdaki gekilde gtisterilmektedir.

Radyografik Progresyon: <3 Yil Siireyle RA olan Hastalarda ENBREL ile MetotreksatrnKargilagtrrrlmasl

t= tuTxI Ertml 25 mg

'p <o6

,b0

oa

od

6EO

12 av 24 ay

TSS Erozlonlar JSilTSS Eroryonlar

16

Bagka bir aktif kontrollii, gift kdr, randomize gahqmada; 6 ay ila 20 yrl siireyle (medyan 5 yrl) aktifromatoid artriti olan, metotreksat drgrnda en az I DMARD'a yeterli yanlt vermeyen 682 yetigkinhastada tek bagrna ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek bagrna metotreksat (haftada bir kez 7.5 ila20 mg, medyan doz 20 mg) ve eg zamanh baqlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonununklinik etkililik, giivenlilik ve radyografik progresyona etkisi kargrlaqtrnlmrgtrr.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanrtlarr ve DAS ile HAQ skorlarrndaki iyilegmemonoterapi grubundaki hastalardan anlamh gekilde daha yiiksek olmuqtur (bulgular aqa[rdakitabloda gristerilmiqtir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kryaslametotreksatla kombinasyon halinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gdzlenmigtir.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine grire ENBREL grubunda anlamlrgekilde daha az olmug, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaglatmada her ikimonoterapiden anlamh qekilde daha iyi bulunmugtur (a5a[rdaki gekle bakrnrz).

12 Ayda Klinik Etkililik Bulgulan: 6 Ay ila 20 Yrl Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL, Metotreksatve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in KarsrlastrrrlmaslSonlanrm noktasr Metotreksat

(n:228\ENBREL(n:223)-

ENBREL + Metotreksat(n:231)

ACR YanrtlarluACR 20 %58.8 %65.s oh74.5rl

ACR 50 %36.4 %43.0 Yo63.21'

ACR 70 %16.7 %22.0 o 3g.g1l

DASBaslangrc skoruo 5.5 5.7 5.5

52. Hafta skoruo 3.0 3.0 2.3r,Remisyon' %14 %18 oh37t.-

HAQBaslangrq 1.7 1.7 1.8

52.Hafta 1.1 1.0 0.9 r'

a: Qalrgmada 12 ayttamamlamayan hastalar yanrt vermeyenler olarak kabul edilmigtir.b: Hastahk Aktivite Skoru (DAS) igin deferler ortalamadr.c: Remisyon, DAS <1.6 olarak tanrmlanmrgtrr.ikili kargrlaqtrrma p-de[erleri: t : ENBREL * metotreksat ile metotreksat kargrlagtrrmasr igin p <0.05 ve O : ENBREL + metotreksat ile ENBREL karsrlastrrmasr iqin p < 0.05.

t7

Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yil Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL ,Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Kargrlagtrrrlmasr (12 AyltkBulgular)

r-rMetotreksatI CnbrdIEnbrel + Metotreksat

\--1 .0

3.0

2.5

.E 2.0

.?,bO

€ 1.s

60 1.0c!9H o.isA o.o

{.5

I 112

hha'rol -o'23t+

-TSS- -Eroryonlar- -JSN-

Ikili kargtlagtrrma p-de[erleri: * : ENBREL ile metotreksat karqlla;trrmasr iqin p <0.05, t : ENBREL * metotreksat ile metotreksat kargrlaqtrrmasr igin p < 0.05 ve O :ENBREL * metotreksat ile ENBREL kargrlagtrrmasr igin p < 0.05.

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine klyasla metotreksatla kombinasyonhalinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gdzlenmiqtir. Benzer gekilde, metotreksatmonoterapisine kryasla ENBREL monoterapisi igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da grizlenmigtir.

Herhangi bir nedenle gahgmadan aynlan tiim hastalarm progresyon gdsterdi[i kabul edilen biranalizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan(TSS defigimi <0.5) hastalartn oranr, tek bagrna ENBREL ve tek baqrna metotreksat gruplannakryasla daha yiiksek olmuqtur (srrasryla yo62, yo50 ve 0/o36; p<0.05). Tek bagrna ENBREL ve tekbagrna metotreksat arasrndaki fark da anlamh olmuqtur (p<0.05). Qahgmada 24 ayhk tedaviyitamamlaytp progresyon gdri.ilmeyen hastalann oranlarr srasryla yo78,oh70 ve%o6l bulunmugtur.

P s 1riatik ar trit li y eti S kin h as t al arENBREL'in etkilili[i psririatik artrit olan 205 hastada yaprlan randomize, gift-ktir, plasebo kontrolliibir gahqmada de[erlendirilmiqtir. Hastalar l8-70 yaqlarr arasrndadrr ve aktif psiiriatik artritin (>3gigmiq eklem ve >3 hassas eklem) gu formlarrndan en az birine sahiptirler: (l) distal interfalangeal(DIP) tutulum; (2) poliartikiiler artrit (romatoid nodiil yoklu[u ve psririazis varh[r); (3) mutilanartrit; (4) asimetrik pstiriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda aynca,9apP2 cmhedef leryon olarak nitelenen plak psdriazis bulunmaktaydr. Hastalar daha rince NSAID (%86),DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almrgtu. Halihazrrda metotreksat tedavisi alanhastalar (>2 ay boyunca stabil) S25 mglhafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler.6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki dozbelirleme gahgmalan temelinde) ya da plasebo uygulanmrgnr. Qift kdr gahqma sonunda hastalartoplam 2 yrl stiren aqrk etiketli uzatma gahqmasma girebilmigtir.

Klinik yanrtlar ACR 20, 50 ve 70 yanrtr elde eden hastalann ytizdesi ve Pstiriatik Artrit YamtKriterlerinde (PsARC) iyileqme olan hastalann oranr qeklinde ifade edilmiqtir. Sonuqlar aqa[rdakitabloda dzetlenmigtir.

-os+tt

l8

\-

Plasebo Kontrollii Bir Cahsmada Ps0riatik Artriti Olan Hastalartn YanttlartHastalann Y0zdesiPlasebo ENBREL@ "

Psdriatik Artrit Yanltl n=104 n:l0l

ACR 203Av 15 5gb

6Av l3 50b

ACR 50

3Av 4 3gb

6Av 4 37b

ACR 703Ay 0 1l6Av I g"

PsARC3Av 31 72b

6Av 23 70b

a: haftada ikikez25 mg ENBREL SC

b: p<0.001, ENBREL vs plasebo

c: n<0.01. ENBREL vs plasebo

ENBREL alan ps<iriatik artritli hastalar arasrndq klinik yanrtlar ilk ziyaret zamantnda (4 hafta)belirgin olmuq ve 6 ay tedavi boyunca korunmugtur. ENBREL, hastahk aktivitesinin ttim tilgiimleriagrsrndan plaseboya giire anlamh qekilde daha iyi olmug (p<0.001) ve yanttlar e9 zamanltmetotreksat tedavisi olsun veya olmasrn, benzer bulunmugtur. Psdriatik artrit olan hastalarda ya$am

kalitesi, HAQ fonksiyon kaybr indeksi kullanrlarak tiim zaman noktalarrnda de[erlendirilmigtir.Fonksiyon kaybr indeksi skoru, plaseboya giire, ENBREL ile tedavi uygulanan pstiriatik artritlihastalarda ttim zaman noktalannda anlamlt gekilde dahafazla diizelmigtir (p<0.001).

Pstiriatik artrit gahgmasrnda radyografik depiqimler de[erlendirilmigtir. Ba5langrgta ve 6., 12. ve 24.

ayda el ve bileklerin radyografileri ahnmrqtrr. 12. aydaki modifiye TSS aga[tdaki tablodasunulmakladrr. Herhangi bir nedenle gahgmadan aynlan tiim hastalann progresyon gtrsterdi[i kabuledilen bir analizde, ENBRELgrubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS defiqimi <0.5) hastalannoranr plasebo grubuna kryasla daha yiiksek olmugtur (srrasryla o/o73 veYo47;p<0.001). ENBREL'inradyografik progresyon tizerindeki etkisi, ikinci yrl boyunca tedaviye devam eden hastalarda

korunmugtur. Poliartiktiler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasanndayavaSlama giizlenmiqtir.

Toplam Sharp Skorunda Baslangrca Giire Ortalama (SE) Ytlltk De[iqimPlasebo Etanersept

Siire (n=104) (n:l0l)12 Ay 1.00 (0.29) -0.03 (0.09y

SE = standart hataa: p:0.0001

ENBREL tedavisi, gift kiir d6nem boyunca fiziksel fonksiyonda iyilegme saf,lamrg ve bu yarar 2yrla kadar siiren uzun dcinem tedavi boyunca korunmugtur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit ps6riatik artropatili olan hastalarda, az saytda

hastanm incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkililipi konusunda kanrtlar yetersizdir.

l9

Psririatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanrlan bir gahgma yaprlmamrgtrr. Bu hastapoptilasyonunda haftada bir doz igin etkililik kanrtr, ankilozan spondilit olan hastalarda yaprlangahgmalann verilerine dayanmaktadrr.

Ankilozan spondilitli yetiSkin hastalarENBREL'in etkililipi haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun kargrla5trrrldr[r 3 randomize,gift k<ir gahqmada deferlendirilmiqtir. Toplam 401 hasta yer almrq, bu hastalann 203'ii ENBRELile tedavi edilmigtir. Bu gahgmalardan en biiyii[tinde (n:277) l8-70 ya;larrnda aktif ankilozanspondiliti olan hastalar de[erlendirilmiqtir. Aktif AS; ortalama sabah katrhpr stiresi ve giddeti igingdrsel analog iilgeli (VAS) skorunun >30 olmasr ile birlikte aqa[rdaki 3 parametreden en az ikisiigin VAS skorlannrn >30 olmasr geklinde tanrmlanmrgtrr: hasta global de[erlendirmesi, gece vetoplam srrt a[nsr igin ortalama VAS skorlarr ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksinde(BASFI) l0 sorunun ortalamasr. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaglarastabil dozlarda devam edebilmigtir. Omurgasl tamamryla ankiloze olmup hastalar gahqma drqr

brrakrlmrgtrr. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme gahqmalarr temelinde) veya plasebo uygulanmrgtrr.

EtkililiEin primer iilgiitti (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global de[erlendirmesi, srrt a[rrsr,BASFI ve inflamasyon) en az 3'tinde >o/o20 iyilesme olmasr ve di[er kriterde k6ti.ilegmeolmamastdr. ASAS 50 ve 70 yarutlannda da slrasryla %o50 ve %70 iyilegme olmasr geklinde aynrkriterler kullanrlmlgtrr.

Plaseboya kryasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi baglangrcrnrizleyen 2hafta kadar erken ddnemde iyilegme ile sonuglanmrgtrr.

Plasebo Kontrollii Bir Qal4mada Ankilozan Spondiliti Olan Hastalarln YanltlarlHastalarrn Yiizdesi

Ankilozan Spondilit Yanrtr PlaseboN=139

ENBRELN:138

ASAS 20

2hafta 22 46^

3av 27 600

6av 23 5go

ASAS 50

2hafta 7 24^

3ay l3 45"

6av l0 42u

ASAS 70

2hafta 2 Lzb

3av 7 2go

6av 5 2gb

a: p<0.001, ENBREL * vs plasebo

b: p:0.002. ENBREL @ vs plasebo

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasmdq klinik yamtlar ilk vizit zamanrnda (2 hafta)belirgin olmug ve tedavinin 6 ayr boyunca korunmugtur. Yanrtlar, ba;langrgta ek tedavi alan veyaalmayan hastalarda benzer olmugtur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha kiigiik 2 gahgmada benzer bulgular elde edilmigtir.

Drirdi.incii gahgma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yaprlan gift kdr, plasebo kontrolliibir gahgmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mgENBREL'in gtivenlili[i ve etkililipi kargrla;trnlmrgtrr. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mgrejimlerin giivenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuqtur.

20

N on-r adyo gr afi k aks iy e I s p ondi loartr i t li y eti $ kinlerNon-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkilili[i; 12 haftahk,randomize, gift k6r, plasebo kontrollii bir gahqmada de[erlendirilmiqtir. Qahgmada aksiyelspondiloartritin ASAS srnrflandrrma kriterlerini kargrlayan ancak AS igin modifiye New Yorkkriterlerini kargrlamayan 215 yetiqkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 ya;) hastasr

de[erlendirildi. Hastalann ayrrca iki veya daha fazla NSAii'a yetersiz yanrtr veya intoleranstolmasr gerekliydi. Qift-kor periyod srrasrnda hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50

mg veya plasebo aldrlar. Primer etkililik <ilgiitti (ASAS 40); d6rt ASAS kriterinden en az iigiindeYo4}'hk bir iyilegme ve kalan bir kriterde de krittlegme olmamasrydr. Baglangrgta ve 12. haftadainflamasyonu delerlendirmek igin sakroiliak eklem ve omurganln MRI sonuqlan incelenmiqtir.

Qift-k<ir periyodu; tiim hastalarn ek 92 haftaya kadar haftahk 50 mg ENBREL aldrklan bir agrk

etiketli dijnem takip etmigtir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karqrlagtrrrldr[rnda ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 516'da

istatistiksel olarak anlamh iyilegme ile sonuglanmrgtrr. Aynca ASAS krsmi remisyon ve BASDAI50 igin de belirgin iyileqme girzlenmigtir. 12. hafta sonuglan aqa[rdaki tabloda giisterilmiqtir.

Plasebo kontrollti nr-AxSpA gahgmasrnda etkililik cevabr: Sonlarum noktalanna ulagan hastalanntizdesi

*Bazr hastalar tiim sonlarum noktalan igin tam veri sa[lamaml$tr.* *ASAS : Uluslararasr Spondiloartrit De[erlendirme Toplulupu**+ BASDAI : Bath Ankilozan Spondilit Hastahk Aktivite indeksia: p<0.001, b:<0.01 ve c:<0.05, strastyla ENBREL ile plasebo arastnda

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem igin MRI ile dlgiilen SPARCC (Kanada

Spondiloartrit AraStrrma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlt bir iyilegme olmugtur.Baglangrca gdre uyarlanmry ortalama de[igim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3.8 (n:95),plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.8 (n:105) olmuqtur (p<0.001).

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksi), EuroQol 5D Genel Sa$rkDurumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bilegen Skorunu da igeren safihkla iliqkili ya{am kalitesi ve

fiziksel fonksiyon de[erlendirmelerinin gopunda plasebo ile kargrlagtrrrldrprnda baSlangrgtan 12.

haftaya kadar istatistiksel olarak anlamh derecede daha yiiksek iyilegme gtistermigtir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastalan arasrnda klinik yanrtlar; ilk ziyaret (2 hafta) strastnda belirgindirve 24 haftahk tedavi boyunca devam etmigtir.

P lak psdr iazis li ye tiS kin hastalarHedef popiilasyonda "tedaviye yanrt vermeyen" hastalar; yetersiz yarut olmastyla (PASI<50 veyaPGA iyiden az) veya tedavi ahrken hastah[rn kritiilegmesiyle ve iig majdr sistemik tedavinin en az

her biriyle yanrt de[erlendirilecek kadar uzun siire yeterli doz uygulanan hastalar ile tanrmlanrr.

12. haftada gift-kdr klinik

ASAS**40

BASDAI***50

2l

Orta ila giddetli psiiriazis olan (difer sistemik tedavilere yanrt veren) hastalarda di[er sistemiktedavilere kargr ENBREL'in etkililifi, do[rudan kargrlagtrrmah gahqmalarda deperlendirilmemiqtir.Bunun yerine, ENBREL'in giivenlilifi ve etkilili[i randomize, gift k<ir, plasebo kontrollii d<irt

gahgmada delerlendirilmigtir. Bu ddrt gahgmanrn ttimtinde primer etkililik sonlanrm noktast, hertedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psiiriazis Alan ve $iddet indeksi skorunda baqlangrcagcire en azYo75 iyilegme) yanltlna ula;an hastalann oranr olmugtur.

l. Qahgma, viicut yiizeyi alanlnrn >0210'unu kapsayan aktif ancak klinik agrdan stabil plakpsiiriazisi olan >18 yagrndaki hastalarda yaprlan bir Faz 2 gahgmadrr. I 12 hasta, 24 hafta boyuncahaftada iki kez 25 mg ENBREL (n:57) veya plasebo (n:55) almak tizere randomize edilmigtir.

2. Qahgmad4 l. gahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlarak ve tarama srrasrnda minimumPASI skorunun l0 olmasl kriteri eklenerek, kronik plak psdriazisi olan 652 hastadelerlendirilmigtir. ENBREL, 6 ardrgrk ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veyahaftada iki 50 mg dozlarda uygulanmrgtr. Qift krir tedavi ddneminin ilk 12 haftasr boyunca hastalarplasebo veya yukarrdaki iig ENBREL dozundan birini almrgtrr. l2 haftahk tedaviden sonra plasebogrubundaki hastalar krirlegtirilmig ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) baglamrqtrr; aktiftedavi gruplanndaki hastalar ise ba;langrgta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devametmiqtir.

3. Qahgmada 583 hasta de[erlendirilmig ve 2. gahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlmrgtrr.Bu galrgmadaki hastalar 12hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plaseboalmrgtrr ve ardrndan tiim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez agrk etiketli 25 mgENBRELalmrgtrr.

4. Qalrqmada l42hasta de[erlendirilmig, 2. ve 3. gahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlmrqtrr.Bu galrqmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almrgtrr veardrndan ttim hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez agrk etiketli 50 mg ENBREL almrgtr.

l. Qalrgmada, plasebo verilen gruba (%2) kryasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30)anlamh qekilde daha yiiksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanrtr elde etmigtir (p<0.0001). 24.haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastalarn Yo56'sr PASI 75 yanrtrna ula;rrken, plasebouygulanan hastalarda bu oran %5 olmugtur. 2., 3. ve 4. gahgmalann dnemli bulgulan a5a[rdagiisterilmigtir.

3. ve 4. Cahsmalarda Psdriazisli Hastalarrn YanrtlarrYanrt

"va

Z. Cahsma ]. Cahsma 4. CahsmaPlasebo ENBREL Plasebo ENBREL Plasebo ENBREL

25 mgBIW

50 mgBIW

Z5 mgBIW

50 mgBIW

25 mgow

50 mgow

n= 16612 hafta

n= 16212 hafta

t= 16224 hafta

n= 16412hafta

r= 164,-4hafta'

n= 193

12 haftan= 19612hafta

n=19612hafta

n=4612haftz

n:9612 hafta

n=9024haftan

PASI 50 l4 58* 70 74* 77 54+ 77* 69* 83

PASI 75 34* 44 49* 59 34* 49* 2 38* IDSGA"iemiz veyaneredeyselemiz

34* 39 49* 55 l9* 57* 39* 54

tp <0.000 l, plaseboya kryaslar 2. ve 4. qahgmalarda, baqlangrgtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez ENBREL 25 mg

BIW veya 50 mg almaya baqlamasr nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel kargrlaStrrma yaprlmamrgtrr.:. Dermatolog Statik Global De[erlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 delerli bir dlgekte 0 veya I olarak

:anrmlanmrstrr.

22

ENBREL alan plak psiiriazisli hastalar arasrnda, plaseboya g6re anlamh yanrtlar ilk vizit zamanrnda(2 hafta) belirgin olmuq ve 24 haftalk tedavi boyunca korunmuqtur.

2. Qalrgma, en az oh50 PASI yanltrna ulagan hastalann 24. haftada tedavi kesildikten sonra da

gtizlendifi ilagsrz bir diinem igermigtir. Hastalar, rebound olugumu (PASI baglangrcrn >o%150'si) ve

niikse (ba;langrg ve 24. hafta arasrnda elde edilen iyilegmenin en iv yansrnrn kaybt olarak

tanrmlanmrgtrr) kadar gegen siire agrsrndan tedavisiz ddnemde giizlenmiqtir. ilagsrz ddnem

srasrnd4 hastahk ntiksiine kadar gegen medyan stire 3 ay olmak iizere, psdriazis semptomlart

aSamah olarak tekrar belirmigtir. Hastahk rebound alevlenmesi ve psdriazis ile iligkili ciddi advers

olaylar gtizlenmemigtir. BaSlangrgta tedaviye yanrt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavininyarannl destekleyen kanrtlar vardtr.

3. Qalrgmada, baglangrgta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozu

haftada iki kez 25 mg'ye azaltian hastalann biiytik brili.imii (%77),36. haftaya kadar PASI 75

yanltrnl korumugtur. Qahgma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastalann PASI 75 yanfi 12. ve

3 6. haftalar arasrnda iy ileq mey i stirdtirmiigtiir.

4. Qalrgmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12.haftada PASI 75 olan hastalann oranr (%38),

plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yiiksek olmugtur (p<0.0001). Qahgma boyunca haftada birkez 50 mg alan hastalarda etkililik yanrtlarr artmayl stirdiirmiig, 24.haftada hastalann %71'i PASI75 yantttna ulaqmrgtrr.

ENBREL'in kesintisiz verildi[i uzun d6nem Qa ay) agrk etiketli gahgmalarda, klinik yanttlarkorunmuq ve gi.ivenlilik ktsa d6nem gahgmalarla benzer olmugtur.

Klinik gahgma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz segene[inin (arahkh veya si.irekli)belirlenmesinde yardrmcr olacak, hastah[a iligkin bir baglangrg tizelli[i ortaya koymamtgfir. Sonug

olarak, arahkh veya siirekli tedavi uygulama tercihi, hekimin karanna ve hastantn bireysel

ihtiyaglanna dayah olmahdrr.

ENBREL' e kary antikorlarEtanersept'e kargr antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazr olgularrn serumunda saptanmtqttr.

Bu antikorlann tiimti non-ncitralizandr ve genellikle gegicidir. Antikor geligimi ve klinik yarut veya

advers olaylar arasrnda iligki gtiriinmemektedir.

Klinik gahqmalarda onaylanmrg etanersept dozlanyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlannrn kiimiilatif oranlan; romatoid artritli olgularrn yaklagrk Yo6'sr, psdriatikartritli olgularno/o7.5'i, ankilozan spondilitli olgulann o/o2'si, psdriazisli olgulann Yo1'si, pediyatrikpsririazisli olgulann %o9.7'si ve jiivenil idiyopatik artritli olgularrno/o3'ld. geklinde bulunmuqtur.

Uzun dcinem gahgmalarda (3.5 yrla kadar) etanersepte kargr antikor geligen olgulartn orant,

beklendi[i izere zaman iginde artmaktadrr. Bununla birlikte, her de[erlendirme noktasrnda

saptanan antikorlann insidansr, gegici yaprlarr nedeniyle, tipik qekilde romatoid artrit olgularrnln ve

psdriazi s olgulannm o/o7' s inden azr gekl indedir.

Hastalann 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldr[r bir uzun dtinem pstiriazis galrymastnda,

her delerlendirme nolctasmda gcizlenen antikorlann insidansr yaklaqtk %9 olmuqtur.

23

\,

Pediyatrik popillasyon

JiA' h pediyatrik hastalarENBREL'in giivenlilili ve etkililigi, farkh jiivenil idiyopatik artrit baqlangrg tipleri olan (poliartrit,oligoartrit, sistemik baqlangrgh) poliartiktiler jiivenil idiyopatik artrit hastasr 69 gocukta yaprlan ikibdliimlti bir gahgmada deferlendirilmigtir. 4 ila 17 yaglarr arasrnda, metotreksata refrakter ya da

toleransr olmayan, orta ila qiddetli aktif poliartiktiler jiivenil idiyopatik artrit hastalan dahil edilmig;

hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilag velveya prednizon (<0.2 mg/kg/giin veya

maksimum l0 mg) almaya devam etmiqtir. Birinci btiliimde biittin hastalar haftada iki defa subkutan

olarak 0.4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almtqtrr. ikinci bttliimde 90. gtinde klinikyanrfi olan hastalar ENBREL'de devam etmeye ya da ddrt ay boyunca plasebo tedavisine

randomize edilmig ve hastalk alevlenmesi igin deperlendirilmigtir. Yarutlar; aktif eklem saylsl,

hareket krsrtlanmasr, hekim ve hasta/ebeveyn global degerlendirmeleri, fonksiyonel de[erlendirmeve eritrosit sedimantasyon hrzr (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altt tanesinden en az tigiinde>%30 iyilegme ve alfl tanesinden en fazla birinde >%30 kottileqme olarak tantmlanan ACR Pedi3O

(DOI) kullanrlarak deferlendirilmigtir. Hastahk alevlenmesi; altr JRA temel kriterinden iigiinde>%30 kdtiilefme ve altr JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileqme ve minimum iki aktifeklem olarak tarumlanmrgtrr.

Qahgmanrn l. biiltimiinde 69 hastadan 5f i (%74) klinik yanrt gdstermiq ve 2. bdliime devam

etmigtir. ikinci btliimde ENBREL'e devam eden 25 hastadan 6'st (o/o24) hastahk alevlenmesigegirmiqtir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77) (p:0.007). ikinci b6li.imiinbaglangrcrndan itibaren alevlenmeye kadar olan medyan siire ENBREL alan hastalarda >1 l6 gtin veplasebo alan hastalarda 28 giindtir. 90 gtnde klinik yanrt veren ve gahgmanm 2. btiliimiine gegen

hastalardan, ENBREL alan bir krsrm hasta 3. aydan 7. aya kadar iyilegme gcistermeye devametmigken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyilegme gdzlenmemigtir.

Bir agrk etiketli giivenlilik uz:itma gahgmasrnda, yukarrdaki gahgmadan 58 pediyatrik hasta (kayrtanrnda 4 yagrndan itibaren) 10 yrla kadar ENBREL kullanrmrna devam etmigtir. Uzun ddnemkullanrm ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlann oramnda arttg olmamtgtu.

39'12 ila 3 yaqlarrnda olan jiivenil idiyopatik artritli2 ila l8 yaqlanndaki 594 gocu[a iligkin kayttki.ittigtinde ENBREL monoterapisinin (n:103), ENBREL arfi metotreksafin (n:29\ veyametotreksat monoterapisinin (n:197) uzun ddnem giivenlilipi de[erlendirilmigtir. Genel olarak, tekbaqrna metotreksata kryasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygtnbildirilmigtir (oh2'ye karqr %3.8) ve ENBREL kullanrmryla iliqkili enfeksiyonlar daha giddetli

olmugtur.

Di[er bir agrk etiketli, tek kollu gahgmada, 60 yaygrn oligoartrit hastasr (15 hasta 2 ile 4 yaS

arasrnd4 23 hasta 5 ile I I yag arasrnda,22 hasta 12 ile 17 yag arasrnda), 38 entezit iligkili artrithastasr (12 ile 17 yaS arasrnda) ve 29 ps6riatik artrit hastast (12 ile 17 yq arasrnda) 12 haftaboyunca haftada bir kez uygulanan 0.8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi

edilmigtir. Her bir Ie alt tipinde, hastalarrn go[unlu[u ACR Pedi 30 kriterini kargrlamrg ve hassas

eklem sayrsr ve hekim global deferlendirmeleri gibi sekonder sonlantm noktalartnda klinik iyileqmegtistermigtir. Giivenlilik profili diper JiA qahgmalarrnda grizlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi baSladrktan sonraki 3 ay boyunca yanlt vermemig JiA hastalartnda devamltENBREL tedavisinin etkilerinin de[erlendirilmesi igin gahqmalar yaprlmamtqttr. Aynca JiA olan

hastalarda uzun ddnem kullanrmrn ardrndan, dnerilen ENBREL dozunun sonlandmlmaslnln veyaazalhlmasrnrn etkilerini defierlendirmek igin gahgmalar yaprlmamrgtr.

24

Plak psoriazisli pediyatrik hastalarENBREL'in etkililipi, orta ila giddetli plak ps<iriazisli (viicut yijzeyi alanrnrn )oZl0'unu kapsayan

sPGA skoru >3 ve PASI >12 geklinde tanrmlanmrgtrr) 4 ila l7 ya;larrndaki 2l I pediyatrik hastada

yaprlan randomize, gift kdr, plasebo kontrollii bir gahgmada de[erlendirilmigtir. Uygun hastalarfototerapi veya sistemik tedavi iiykiisti veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolii olan hastalardr.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo

almrgtrr. 12. haftadU plaseboya randomize edilen hastalara kryasla ENBREL tedavisine randomizeedilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanrtr (iirn. PASI 75) gtizlenmiqtir.

l2 Haftada Pedivatrik Plak Psdriazis SonuclarrENBREL Haftada Bir Kez 0.8mg/kg(N=106)

PlaseboN=r05)

PASI 75. n (%) 60 (o/o57\' 12 (o/ollPASI 50, n (%) 79 (Yo75\^ 24 e/o23)'

sPGA "temiz" veya "neredeyse temiz", n(o/"\

56 (o/o53)' 14 (%\3)

Krsaltma: sPGA - statik Hekim Global De$erlendirmesia. plaseboya karsl p<0.0001

12 haftahk gift ktir tedavi ddneminden sonra, tiim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez

ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almrgtrr. Agrk etiketli ddnem boyunca gdzlenen yanrtlar, giftkdr ddnemde gdzlenene benzer olmugtur.

Haftada bir kez ENBREL 0.8 mglkg'nin (50 mg'ye kadar) uzun dtinem giivenlili[i ve etkilili[i,yukanda aqrklanan 48 haftahk gahgmadan sonra 2 yrla kadar plak pstiriazis olan l8l pediyatrikhastada agrk etiketli bir uzanfi gahgmasrnda deperlendirilmigtir. ENBREL ile uzun drinem

deneyimler genellikle orijinal 48 haftahk gahgmaya benzer olmugtur ve herhangi bir yeni giivenlilikbulgusu ortay a koymamrgtrr.

5.2. FarmakokinetikiizelliklerGenel Ozellikler:

Emilim:Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavat absorbe olur, tek dozda 48 saat iginde

maks imum konsantrasyona ulagtr. Mutlak biyoyararlan rmr %o 7 6 dr.

DaErhm:Haftada iki defa ahnan dozda beklenen sabit konsantrasyonlan tek doz altmtnda g6zlenenden iki katfazla olur. 25 mg'hk tek doz ENBREL@, sa[hkh gdniilliilere s.c. olarak uygulandrfrnd4 ortalama

maksimum serum konsantrasyonlan 1.65 + 0.66 pglml ve e[ri altrndaki alan da 235 + 96.6

pg.saat/ml olarak saptanmtqtrr.

Biyotransformasvon:Etanersept metabolizmasmr inceleyen raporlanmrg farmakokinetik gahgmalar bulunmamaktadrr.Etanersept'in TNF'e baplandrktan sonra bilegi[in, aminoasit geri ddngiisii veya safra ve idrar yolu

eliminasyonu ile olmak iizere peptid ve amino asit yolu ile metabolize oldu[u diigtiniilmektedir.

25

Eliminasyon:Etanersept viicuttan yavat yava; itrah edilir. Yanlanma iimrii, yakla5rk 70 saattir. Romatoid artritlihastalarda klerens hrzr 0.066 litre/saat olup bu de[er klerens hrzr 0.ll litre/saat olan sa[hkhbireylerden daha diigiiktiir. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psdriazis hastalanndaENBREL'in farmakokinetik <izellikleri benzerdir. Kararh durumda ortalama serum konsantrasyonprofillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBRELuygulanan romatoid artrit hastalannda kargrla;tlnlabilir oldu[u g6ri.ilmiigttir I srrasryl4 C.*, (2.4mg/l ve 2.6 mgll).C*;n ( I .2 mg/l ve I .4 mg/l) ve ktsmi EAA (297 mgh/l ve 3 l6 mgh/l) l.

DoErusalkk/DoErusal olmavan durum:Doz oransalh[r de[erlendirilmemigtir, ancak doz arah[r boyunca klerenste belirgin doygunlukbulunmamaktadrr.

Hastalardaki karakteristik iizelliklerBdbrek vetmezliEi:Hastalara ve g6niilliilere radyoaktif igaretli etanersept uygulandr[rnda idrardan radyoaktiviteninitrah oldu[u saptanmaslna ra[men akut bijbrek yetersizli[inde etanersept dozunda bir birikmeoldupu saptanmaml$trr. B<jbrek yetersizli[inde tizel bir doz ayan yaptlmastna gerek yoktur.

KaraciEer yetmezliEi:

Akut karacifer yetersizli[inde artml$ etanersept konsantrasyonlan saptanmamlftrr. Karaci[eryetersizlifinde 6zel bir doz ayan yaprlmastna gerek yoktur.

Geriyatrik popiilasyon :

Etanersept'in klerens ve serum konsantrasyonlan agrsmdan 65 - 87 ya; grubu ile 65 yaqrn altrndakihastalar arasmda herhangi bir fark saptanmamrgtrr.

Pediyatri k popii lasyon :

JiA'h hastalar:ENBREL ile yiiriittilen bir poliartikiiler jtivenil idiyopatik artrit qahgmasrndq 69 hastaya (4-17 yaS

arasr) 3 ay siireyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL /kg uygulanmrqtrr. Serum konsantrasyonprofilleri, erigkin romatoid artrit hastalannda gdrtilenlere benzer bulunmugtur. En kiigtik yag

grubundaki gocuklarda (a yaS) klerens, daha btiyiik gocuklara (12 yq) ve eriqkinlere kryaslaazalmrgtrr. Doz simiilasyonu, daha btiytik gocuklarda (10-17 ya; arasr) serum diizeylerininerigkinlere yakrn olaca[rnr, buna kargrhk ktigtik gocuklarda rinemli <ilgtide daha diigiik diizeylerg6rtlece[ini diiqiindiirmektedir.

Plak psdriazisli pediyatrik hastalarPediyatrik plak ps<iriazisli (4-17 yaq arasrnda) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg/kg(haftada maksimum 50 mg) uygulanmrqtrr. Ortalama serum konsantrasyonlan 12., 24. ve 48.

haftalarda 1.6 ila 2.1 mcglml arasrndadrr. Serum konsantrasyonlan, JiA'h hastalarda (haftadamaksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg&g etanersept alan) giiriilenlere benzerbulunmugtur. Bu serum konsantrasyonlan, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erigkin plakpsdriazis hastalannda gdriilenlere benzer bulunmugtur.

Farmakokinetik agrdan kadrn ve erkek arastnda bir fark yoktur.

Metotreksat etanersept'in farmakokineti[ini etkilemez. ENBREL'in metotreksat'tn insandakifarmakokineti[ine ve gtivenilirli[ine etki edip etmedi[i heniiz kesin olarak belirlenmemiqtir.

26

5.3. Klinik iincesi giivenlilik verileriENBREL ile yaprlan toksikolojik qahgmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesisaptanmamt$trr. ENBREL, in vitro ve in vivo gahgmalarrn sonuglanna g<ire genototoksik de[ildir.Kemirgenlerde ntitralize edici antikorlann geliqmesi nedeni ile karsinojenite gahgmalarr ile standartdo[urganhk ve postnatal toksisite deferlendirmeleri yaprlamamt$tr.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravendz dozu takiben fare ve stganlarda ENBRELletalite ve dikkate deger toksisite belirtileri indiiklememigtir.Cynomolgus maymunlartna, haftadaiki kez, birbirini takip eden 4 veya 26hafta, insanlarda dnerilen doz olan 25 mg'dan27 kattan dahafazla EAA-temelli serum konsantrasyonlarr veren dozda (15 mglkg) subkutan ENBREL uygulamastdoz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi gtistermemigtir.

6. FARrvrASoriX ozrr,lirurn6.1. Yardrmcr maddelerin listesiMannitol (E 421)SukrozTrometamolTrometamin HCl (pH ayarlamak igin)Enjeksiyonluk su

6.2. GegimsizliklerGegimsizlik qahgmalarr yaprlmadr[rndan bu iiriin baSka trbbi i.irtinler ile karrgtrrrlarakahnmamahdrr.

6.3. Raf 6mriiENBREL'in raf <imrt, 2-8 0C

saklama kogullarrnda 36 aydrr.

6.4. Saklamaya ydnelik iizel tedbirlerENBREL 2-80 C 'de (buzdolabrnda) saklanmahdrr. Dondurulmamaltdtr.

ENBREL 250C'nin altrndaki srcakhklarda bir sefere mahsus olmak izere 4 haftaya kadarsaklanabilir ancak tekrar buzdolabrna konmamahdrr. Buzdolabrndan qrkarrlan iiriin 4 haftaigerisinde kullanrlmadr[r takdirde atrlmaltdtr.

Kullanrma hazrlanm4 ilag hemen (e[er 250C'nin altrndaki srcakhklarda saklanlyor ise en gok 6

saat iginde) kullanrlmahdrr.

6.5. Ambalajrn nitelili ve igeriliTeflon kaph lastik trpah, altiminyum miihtirlii ve "flip-offl' plastik kapakh Tip I cam flakon.ENBREL 4 flakonluk ambalajlardq 4 adet dnceden doldurulmuS I ml enjeksiyonluk su igeren

grnngalar, 4 adet ipne, 4 flakon adaptdrii ve 8 adet alkollii ped ile birlikte sunulur.

6.6. Begeri trbbi iiriinden arta kalan maddelerin imhasr ve difer iizel iinlemlerENBREL 25 mg, I ml enjeksiyonluk su ile soliisyon haline gitirilerek kullanrlrr. ENBREL@

antibakteryel preservatifler igermez, bu nedenle enjeksiyonluk su ile hazrlanmtg soltisyonlarmiimkiin olan en ksa siirede ve hazrlanmayr takiben 6 saat iginde uygulanmaltdtr.

Kullanrlmamrg olan tirtinler ya da atrk materyaller "Trbbi Atrklarrn Kontrolti Ydnetmelipi"ve"Ambalaj ve Ambalaj Atrklarrnrn Kontrolii Ydnetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

27

7. RUHSAT SAHiBiPfizer PFE ilaglarr A.$.Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortakdy/istanbulTel:0212 3 10 70 00Fax:0212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASII l3l50

g. iIx nUrrSIT TARiHi/RUHSAT YENiLEME TARiHiRuhsat tarihi: 29.0 1.2003Ruhsat yenileme tarihi: 29.01 .20 l3

10. KUB'tiN YENiLENME TARiHi

v

28