DIFICULTADES EN EL MANEJO DE LOS SÍNDROMES CRIOGLOBULINÉMICOS. MARCADORES PRONÓSTICOS.

XII congreso de la sociedad de medicina interna de Madrid-Castilla La Mancha (SOMIMACA); 7-8 Junio; Madrid.

SecciSeccióón de autoinmunesn de autoinmunesSOMIMACASOMIMACA

Dr. Pablo Guisado VascoHospital Universitario Ramón y CajalHospital Quirón San Camilo

EL PROBLEMA AL QUE NOS ENFRENTAMOS

Supervivencia 10 años MC (+) menor (tras ajustar por edad y sexo) que la población general

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.

¿QUÉ DICE LA TEORÍA? 3 TIPOS EVOLUCIÓN

50% curso relativamente benigno.

1/3 curso de gravedad moderado-severo por fallo renal y/o hepático.

15% complicado con linfoma de células B, hepatocarcinoma o carcinoma de tiroides.

NUESTRO CAMINO…1. Definición y clasificación inmunoquímica.2. Prevalencia. Factores pronósticos 2005-2010.3. Riesgo de linfoma.4. Estado de la cuestión.5. 2012-2013. Nuevos y viejos conceptos.6. Vasculitis crioglobulinémica tipo I.7. Vasculitis crioglobulinémica tipo II/III no asociada a

HCV.8. Vasculitis crioglobulinémica tipo II/III asociada a HCV.9. Presentación amenazante para la vida.10. Glomerulonefritis crioglobulinémica HCV (+).11. Conclusiones.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN INMUNOQUÍMICA

CryoVasc: vasculitis de pequeño vaso.

Articulaciones, piel, sistema nervioso periférico y riñones.

Infecciones crónicas (principalmente, HCV (+), 80%), EAS y trastornos linfoproliferativos B).

Crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan in vitro a temperaturas < 37ºC y se vuelven a disolver tras nuevamente calentarlas.

Crioglobulinemia = crioblogulinas en suero.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN INMUNOQUÍMICA

Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379: 348-360.

PREVALENCIA: DESCONOCIDA

Técnica de laboratorio precisa.

No criterios estandarizados de valoración.

HCV (+) > 170 mill. en todo el mundo,

En riesgo de complicaciones por MC.

Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379: 348-360.Terrier B, Cacoub P. Curr Opin Rheumatol 2013;25 (1):10-18.

Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379: 348-360.

PREVALENCIAHasta un 40% de HCV (+) desarrollan crioglobulinas circulantes, aunque no todos están sintomáticos.

Riesgo para MC – duración de la infección HCV, incidencia anual 3%.

Incidencia combinada cryo (+) desarrollo de cirrosis (ajustada edad, género y duración estimada enfermedad) OR: 4,87 (CI95% 3,32-7,15).

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.Zayali Z et al. Hepatology 2002 Oct; 36 (4 pt 1):978-85.

FACTORES PRONÓSTICOS 2005-2010

Ferri et al (2004). 231 p (1972-2001)

90% HCV RNA, 1,8% HBV DNA

Log multivariado (OS 10 años):≥ 60 años (HR 1,09), varones (HR 1,98), enfermedad renal (HR 2,97).

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.

¿QUÉ DICEN OTROS AUTORES?

Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355-74.Saadoun D et al. Arch Intern Med 2006; 166:2101-2108.della Rossa A et al. Scand J Rheumatol 2010; 39:167-170.

RIESGO DE LINFOMACriocrito > 0,6 gr/l: OR, 1,44 (95% CI, 1,02-2,00).

Púrpura (vasculitis): OR, 4,3 (95% CI, 1,5-11,8).

Hipogammaglobulinemia: OR, 6,7 (95% CI, 2,1-21,0).

Seguimiento: 49,4 (±41.6) meses, 14% de fallecimientos.

EPILYMPH. 5 países europeos, HCV RNA (+). 1998-2004, OR 1,82 (95% CI: 1,13-2,91).

LBCG: OR, 2,19 (95% CI: 1,23-3,91).

No con LLC, follicular, Hodgkin ó T. SMZL.

Saadoun D et al. Arch Intern Med 2006; 166:2101-2108.Nieters A et al. EPILYMPH. Gastroenterology 2006 Dec; 131 (16):1879-86.

¿CUÁL ES EL ESTADO DE LA CUESTIÓN?

CryoVasc importante morbilidad y mortalidad. Peor pronóstico: edad (> 60 años), varones, criocrito elevado y afectación renal. Causa de fallecimiento1. Renal.2. Hepática (cirrosis). 3. Enfermedad cardiovascular. 4. Infecciones.5. Linfoma.

Amenazante para la vida (hasta 14%): mortalidad hasta 66%.

2012-2013. LAS COHORTES FRANCESAS. NUEVOS Y VIEJOS

CONCEPTOS.

CRYOVASC TIPO I. DATOS ESCASOS.

Trejo O et al. Medicine (Baltimore) 2001;80:252-62.

FRENCH CRYOVASC SURVEY. TIPO I.

Serie retrospectiva de 64 pacientes (1995-2010). 20 MGUS, 36 tumores hematológicos (WM, MM, MZL, LLC, otros linfomas B).

Afectación cutánea severa (necrosis y ulceras) y la mitad niveles elevados de crioglobulinas (1,55 rango 0,1-10,4 gr/L), y < frecuencia de glomerulonefritis.

Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.

CRYOVASC TIPO ITasa de respuesta global 80-86% (manifestaciones vasculitis).

Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.

CRYOVASC TIPO I

•La supervivencia a 5 y 10 años fue 97% y 87%.•Comparado con MGUS, cryo tipo I asociado a enfermedades

hematológicas peor pronóstico.

Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.

CRYOVASC TIPO I

El pronóstico de cryo tipo I no es tan malo, como previamente se había sugerido.

Estudio heterogéneo enfermedades hematológicas y terapia.

Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

242 p. Seguimiento de 35 meses, con 17% fallecimiento. Incluyen 52 pacientes con enfermedad hematológica y 73 EAS (sobre todo SS).Causas: 1. Infecciones (50%).2. Brote de vasculitis (19%).

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

3121

3121

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

2,6%

13,1%

29,6%

38,5%

5,2%

18,2%

30,7%

Correlación con FFS 2009 r 0,82, p<0,001.

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV

Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):374-80.

CRYOVASC TIPO II/III HCV (+)

163 casos (1993-2009). RNA (+). Único centro. Seguimiento de 54 meses. 21% fallecimientos, infección y cirrosis hepática avanzada.

Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):1748-57.

CRYOVASC TIPO II/III HCV (+)

1. Hepática (F3-F4): HR 5,31 (95% IC 2,53-11,14), p<0,001.

2. SNC: HR 2,74 (95%IC 1,12-6,7), p=0,07.

3. Renal: HR 1,91 (95%CI 0,94-3,87), p=0,07.

4. Cardiaca: HR 4,2 (95%CI 0,96-18,35), p=0,038.

Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):1748-57.

CRYOVASC TIPO II/III HCV (+)

HR 10,8 (95%CI 3,63-32,14), p<0,001

HR 2,49 (95%CI 1,29-4,8), p=0,007)

Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):1748-57.

CRYOVASC TIPO II/III HCV (+)Tratamiento combinado PEG-INF + RBV ribavirina buen pronóstico: HR 0,34 (95%IC 0,16-0,67), p<0,002. Inmunosupresores, peor pronóstico (ajustado severidad): HR 4,05 (95%CI 1,75-9,36), p<0,001. No asociados mal pronóstico:

Corticoides: HR 1,79 (95%CI 0,77Corticoides: HR 1,79 (95%CI 0,77--4,16), p=0,17.4,16), p=0,17.PlasmafPlasmafééresis: HR 1,90 (95% CI 0,90resis: HR 1,90 (95% CI 0,90––5,22), 5,22), p=0,09. p=0,09. Rituximab: HR 0,78 (95% CI 0,28Rituximab: HR 0,78 (95% CI 0,28––2,15),p=0,63. 2,15),p=0,63.

Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):1748-57.

CRYOVASC TIPO II/III HCV (+)

Buen pronóstico global.

Respuesta clRespuesta clíínica (HR 0,1; 95% CI 0,04nica (HR 0,1; 95% CI 0,04––0,23, 0,23, p<0,001). p<0,001). Respuesta inmunolRespuesta inmunolóógica (HR 0,15; 95% CI 0,06gica (HR 0,15; 95% CI 0,06––0,38, p<0,001). 0,38, p<0,001). Respuesta virolRespuesta virolóógica mantenida a los 6 meses (HR gica mantenida a los 6 meses (HR 0,19; 95% CI 0,070,19; 95% CI 0,07––0,52, p<0,001). 0,52, p<0,001).

Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):1748-57.

DATOS DE SUPERVIVENCIA

*Hiperviscosidad en etiopatogenia (aunque no síntomas clásicos), ausencia de FR. 1 Datos referidos a 2 años.

LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA.

14% (n=29) de serie n=209. Criterios: glomerulonefritis MC con creatinina > 2 mg/dl (biopsia), hemorragia digestiva, isquemia intestinal, pancreatitis o colecistitis aguda, hemorragia pulmonar, isquemia cerebral o medular, o par craneal. 21 HCV (+), 4 HIV (+). 31% asociado a EAS. Outcome. 66% fallecieron tras 3,6 años. 100% de afectación intestinal y hemorragia pulmonar.

Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):189-196.

LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA.

Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):189-196.

LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA.

Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):189-196.

LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA.

Grupo control con MC leve, ajustado por edad y sexo.

Casos severos era más frecuente la fiebre (29% vs 7%, p=0,017), cryo tipo II (100% vs 59%, p=0,008), niveles bajos C3 (55% vs 20%, p=0,001), y niveles altos de criocrito (11,4% vs 3,3%, p=0,004).

Amital et al (2006), serie de 10 pacientes alveolitis asociada MC. 50% HCV (+), 1 Hodgkin. Fallo renal en 8. 6/8 fallecen (5 en el episodio, 1 a los 2 años del seguimiento por nuevo episodio similar).

Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):189-196.Amital H et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:616-620.

LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA: MATICES.

GI+ más fallo renal (p=0,003), afectación cardiaca (p=0,006), vasculitis de mediano vaso (p=0,003), y niveles elevados de criocrito (p=0,07). Tras tratamiento, respuesta clínica, inmunológica y virológica global similar.

Terrier B et al. Gut 2010; 59:1709-1715.

GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+)

Serie multicéntrica (2007) de 146 glomerulonefritis MC + HCV (+) y 34 controles con MC (+), pero sin afectación renal. OS 90% a los 5 años y 80% a los 10 años. Seguimiento mediana 6,7 (3,6) años. Genotipo 1b (55%). Glomerulonefritis membranoproliferativa difusa más prevalente (83%). Crio MC tipo II (74,4%).

Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1): 69-82.

GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+)

Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1): 69-82.

GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+)

Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1): 69-82.

GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+)

Factores pronósticos. No manifestaciones clínicas y presencia o empeoramiento IR (estable 0,5 mg/dl), viremia y genotipo HCV.

Relación con IR y brotes de vasculitis (p=0,004).

Creatinina > 3,3 mg/dl (p<0,001), síndrome nefrítico agudo (p=0,001), edad > 50 años (p=0,01) asociados a IRC, diálisis o muerte.

HTA en biopsia renal (p=0,002) y empeoramiento de la función renal al final de seguimiento (p=0,016).

Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1): 69-82.

GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+)

Multivariado. Riesgo de fallo renal terminal.

Edad (HR, 1,05; 95%IC, 1,00 - 1,10).Creatinina sérica 2,5 mg/dl (HR, 1,43; 95% CI, 1,23 - 1,68), Proteinuria >3gr/24h (HR, 1,15; 95% CI, 1,02 -1,30).

CONCLUSIONES

1. Cryo Vasc. EAS importante morbilidad y mortalidad:

El pronóstico global a mejorado en los últimos años. OS 3 años, 91%; OS 5 años 83%; OS 10 años 72%.

CONCLUSIONES

2. Cryovasc tipo I. Existe afectación cutánea severa (hiperviscosidad).50% niveles elevados de crioglobulinas < frecuencia glomerulonefritis. Supervivencia 5 y 10 años: 97% y 87%. Cryo tipo I asociado a enfermedades hematológicas (no MGUS) peor pronóstico. Tasa de respuesta de la vasculitis con regímenes de inmunoquimioterapia entre 80-86%. Infecciones: causa principal de fallecimientos.

CONCLUSIONES3. Cryovasc tipo II/III no asociado a HCV.

Causas de fallecimiento: infecciones (50%) y brotes (19%). Score propio, con aceptable calibración e importantes repercusiones clínicas. Variables: afectación pulmonar, gastrointestinal, CFRD < 60 ml/min y edad > 65 años.

CONCLUSIONES4. Cryovas HCV (+).

Fibrosis hepática severa (score Metavir, F3-F4) es un importante factor pronóstico per sé (HR 5,31-10,8). La afectación del sistema nervioso central, renal y cardiaca también son variables relacionadas con la mortalidad. Puntuación FFS 2009 aplicado si Metavir ≤ 2. PEG-INF y ribavirina: buen pronóstico.Agentes inmunosupresores: peor pronóstico (ajustado a la severidad de la vasculitis).

CONCLUSIONES

4. Cryovas HCV (+).

Corticoides, la plasmaféresis y el uso de rituximab no se asocian con mal pronóstico.

Si el paciente alcanza una respuesta clínica, inmunológica, y virológica mantenida (a los 6 meses) la vasculitis se asocia con buen pronóstico.

CONCLUSIONES

El pronóstico de cryovas está muy relacionado con el tipo inmunoquímico , las infecciones, el uso de inmunosupresores, presencia de comorbilidades (cirrosis, linfoma) y de HCV.

MUCHAS GRACIAS

Be sincere, be brief, be seated. Frankling D. Roosevelt, 32º Presidente de EE.UU. (1982 – 1945).