Antidiabéticos Orais e Insulina

Farmacologia do Pâncreas Farmacologia do Pâncreas EndEndóócrino: crino:

Insulina e Insulina e AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais

Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense --UFFUFFInstituto BiomInstituto BioméédicodicoDisciplina de Farmacologia BDisciplina de Farmacologia Báásicasica

Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

I. INTRODUÇÃO

II. INSULINA

1. Síntese2. Secreção3. Regulação da Secreção 4. Distribuição e degradação5. Mecanismo de Ação6. Ações Fisiológicas

III. GLUCAGON E SOMATOSTATINA

IV. CONTROLE DA GLICEMIA

V. DIABETES MELLITUS

VI. TRATAMENTO DIABETES MELLITUS

Farmacologia do Pâncreas EndFarmacologia do Pâncreas Endóócrino crino

• 1869 -

pâncreas contém dois tipos de células (Paul Langerhans)

• 1889 -

pancreatomia

em cães causa síndrome semelhante ao diabetes mellitus

(Oskar

Minkowski

e Joseph von

Mering)

• início anos 1900 -

tratamento de paciente com extrato depâncreas (Gurg

Ludwig Zuelzer)

• 1911-

tratamento de cães diabéticos com extratos alcoólicos de pâncreas (E. L. Scott)

• 1916-1920 -

injeções de extratos pancreáticos reduziu açúcar e cetonas na urina de cães diabéticos (Nicolas Paulesco)

• 1921-

extração da insulina a partir das ilhotas pancreáticas (Frederick

G. Banting

e Charles H. Best)

I. INTRODUI. INTRODUÇÇÃOÃO

(B) ou β−cells(insulin)

D-cells(somatostatin)

F-cells(Pancreatic

Polypeptide)A-cells

(glucagon)

Endocrine:

O PÂNCREAS ENDO PÂNCREAS ENDÓÓCRINOCRINO

II. II. INSULINAINSULINA

A Chain

B Chain

Pre´-proinsulina

(110 aa)

→

proinsulina

→

Insulina

(51 aa)(RE) (Golgi)

1. Síntese:

2. Secre2. Secreçção da insulinaão da insulina

K+

Glic

ose

G-6

-P

K+

AMPcíclico

Célula β

SUR1

ATPADPG

LU

T 2 PLA2, PLA2,

PLC, PLC, ACAC

↑↑[Ca[Ca++++]]i i

GlicoseGlicose

+

+

Ca++

[Ca++]i

Fosforilação

InsulinaInsulina

P

3. Regula3. Regulaçção da secreão da secreççãoão

4. 4. FarmacocinFarmacocinééticatica

Distribuição:• Circula como monômeros livres• Acúmulo principalmente no fígado e rim• Pouco acúmulo no cérebro e hemáceas

Metabolização:• Meia vida de 5-6 minutos • Fígado (50%), rins e músculo

Excreção:• Urina

P P

Receptor de Insulina

β

α

Insulina

IRS-2P IRS-3 PIRS-1 P

•Crescimento celular•Síntese de DNA

•Genes de resposta imediata

MEK

Grb2/SOS/ShcRas

MAPK

PI 3-quinase

•Translocação

de proteínas

*•Atividade enzimática•Transcrição gênica

GLUT

* G

G

GLUT

Akt/PKB aPKC

SHP2(-) ?

5. Mecanismo de a5. Mecanismo de aççãoão

6. A6. Açções ões FisiofarmacolFisiofarmacolóógicasgicas

Tipo de metabolismo Células hepáticas Células adiposas Músculo

Metabolismo de ↓gliconeogênese↓ glicogenólise↑glicólise↑glicogênese

↑captação de glicose↑síntese de glicerol

↑captação de glicose↑glicólise↑glicogênese

Metabolismo delipídios

↑ lipogênese↓ lipólise

↑síntese de triglicerídios↑ síntese de ácidos graxos↓ lipólise

____

Metabolismo deproteínas

↓ fracionamento dasproteínas

_____ ↑ captação de aa↑ síntese de proteínas

carboidratos

Ações sobre DNA e RNAInterferência na síntese de enzimas relevantesEstimula a proliferação e diferenciação celular

Efeitos a longo prazo:

INSULINA

MÚSCULO TEC. ADIPOSOFÍGADO

GLICOSEÁCIDOS GRAXOS

AMINO ÁCIDOS

PROTEÍNAS TRIGLICERÍDEOS

GLICOGÊNIO

Ácidos Graxos

AAçções Fisiolões Fisiolóógicasgicas

III. GLUCAGON E SOMATOSTATINAIII. GLUCAGON E SOMATOSTATINA

GLUCAGON:

• Síntese : células A ; 29 aa, = todas sp• Secreção: estimulada por aminoácidos, ↓

G, ↓AG

• Ações: ↑

glicogenólise↑

gliconeogênese

↓

glicogênese

↓

oxidação de glicose↑

lipólise

Efeito inotrópico

positivoRelaxamento do TGI

SOMATOSTATINA:

• Secretada pelas células D• Regulação inibitória parácrina

da insulina e glucagon

• Inibe homônio

do crescimento

↑ captação

de glicose↑ síntese

de glicogênio↓ glicogenólise↓ gliconeogênese

↓ GLICEMIA

↑ glicogenólise↑ gliconeogênese

↑ glicogenólise↓ captação

de glicose ↑ GLICEMIA

↑ gliconeogênese↓ captação e utilização de glicose

↓ captação

de glicose

Homônio Principais ações Principal efeito

Principal hormônio reguladorInsulina

Principal hormônio contra-reguladorGlucagon

Catecolaminas

Glicocorticóides

Hormônio do crescimento

IV. CONTROLE DA GLICEMIAIV. CONTROLE DA GLICEMIA

V. DIABETES MELLITUSV. DIABETES MELLITUS

• hiperglicemia• glicosúria• poliúria• polidipsia• cetose

e desgaste proteico

Sintomas:

Deficiência na secreção de insulina, diminuição da resposta do tecido periférico à

insulina (resistência

à

insulina) ou ambos, levam à

DM

Retinopatias, Nefropatias, Neuropatias, Complicações vasculares

Diabetes Diabetes MellitusMellitus

Valores de referência para diagnóstico:

Normal

Pré-Diabetes

Diabetes Mellitus

Glicemia jejum (8h)

Glicemia após 2h daadm

de 75g glicose

< 100 mg/dL

≥

126 mg/dL

100-125 mg/dL

< 140 mg/dL

≥

200 mg/dL

140-199 mg/dL


Tipos de D.M.:

• DM tipo 1 (dependente de insulina)

• DM tipo 2 (não dependente de insulina)


DM tipo 1 (dependente de insulina)

Deficiência na secreção de insulina • destruição células B –

autoimune

• Fatores genéticos e ambientais• Anticorpos contra ilhotas (ICA), • Anticorpos

anti-insulina (IAA),

• Anticorpos

anti-descarboxilase ácido glutâmico (GAD),

• Anticorpos

contra tirosina fosfatase

(IA2)• DM 1 idiopática


DM tipo 2 (não dependente de insulina)• Resistência à

ação da insulina

• Deficiência na secreção de insulina

Obesidade, vida sedentária, envelhecimento

diabetes, hipertensão, dislipidemia

SSííndrome Metabndrome Metabóólicalica

•• Obesidade visceralObesidade visceral•• ↑↑TGC, TGC, ↓↓HDLHDL

•• MicroalbuminMicroalbuminúúriaria

•• FibrinFibrinóóliselise

anormal anormal

•• HiperandrogenismoHiperandrogenismo

•• HiperuricemiaHiperuricemia

VI. Abordagem TerapêuticaVI. Abordagem TerapêuticaEducaEducaçção.ão.

Conscientização do paciente

de todos os riscos e sintomas da doença

ExercExercíícios fcios fíísicossicos. Contribui para o controle da glicemia e dislipidemia, diminui a insulino-resistência

e ajuda a perder peso.

DietaDietaDoença crônica → não impor ao indivíduo uma dieta muito restritiva.

Plano Alimentar

→ nutricionalmente adequado e individualizado visa o controle metabólico, pressórico e prevenção de complicações valor calórico total (VCT) compatível com o peso corpóreo desejável.

50-60% do VCT de carbohidratos, Composição da Dieta

<

30% do VCT de gorduras,

0,8 a 1,0 g/kg de proteínas, rica em fibras, vitaminas e minerais

VI. Tratamento do DiabetesVI. Tratamento do Diabetes

A) Insulinoterapia

- D.M. Tipo 1- D.M. Tipo 2 (se necessário)- D.M. Gestacional

B) Hipoglicemiantes orais

-

D.M. Tipo 2

20-3624-3618-24

16-1814-205-24

4-64-62-5

hrhrhr

UltralentaProtamina

zincoGlargina

Prolongada

18-2418-24

6-126-12

1-21-2

hr, p, bhr, p, b

NPH (isófana)Lenta

Intermediária

5-81,5-40,5-0,7hr, p, bRegular solúvel(cristalina)

Rápida

2-50,5-1,50,25hrLisproUltra Rápida

duraçãopicoinício(tempo de ação)

Ação (horas)fontepreparadosCategoria

Classificação das Insulinas

A) A) InsulinoterapiaInsulinoterapia

* Mistas: regular/lispro

+ NPH/Glargina

(s.c.)

(EV, IM,

s.c.)

(s.c.)

(s.c.)

InsulinoterapiaInsulinoterapia

Medidor de glicemia Aplicador de insulina

Insulina Insulina InalInaláávelvel


% d

aTa

xaM

áxim

ade

Infu

são

de G

licos

e

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A100

20

40

60

80

100

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

Tempo (min)

Insulina InalávelInsulina LisproInsulina Regular

Tempo de Tempo de aaççãoão ppóóss--absorabsorççãoão


Efeitos Adversos:

• Hipoglicemia

• Reações alérgicas• Lipodistrofia• Resistência à insulina

dosagem erradafalta de alimentação exercício não programado

Interações medicamentosas

1. Sulfoniluréias

• Análogos de 1a. Geração:

TolbutamidaClorpromamidaAcetohexamida

• estimulam liberação de insulina -

bloqueiam canais de K+/ATP sensíveis• diminuem eliminação hepática do hormônio• uso contínuo: -

redução dos níveis de insulina,

-

níveis de glicose continuam baixos.

Mecanismo de Ação:

SO2

NH-C-NH R2R1

O

B) Hipoglicemiantes oraisB) Hipoglicemiantes orais

•Análogos de 2a. Geração:

GlibenclamidaGlipizidaGlimepirida

(ap)

Mecanismo de Ação

+

+

K+

Ca++

Glicose

Aminoácidos

Met

abol

ism

o

[ATP][ADP]

K+

AMPc

ADP+

P

[Ca++]i

Fosforilação

Célula β

Insulina

Sulfoniluréias

Sulfoniluréias

Absorção, metabolismo e excreção:• Absorção pelo trato gastro-intestinal• Ligação a proteínas plasmáticas (90%)• meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado.• Metabolismo hepático• Excreção urinária

Usos terapêuticos:• D.M. tipo 2 associadas com dieta e/ou insulina

Efeitos colaterais• hipoglicemia

(interação com drogas que ligam proteínas plasmática)

• ganho de peso-

contra-indicada na gravidez e lactação

2.1. Repaglinida

(Prandin)(Derivado do ácido benzóico)

Absorção e Metabolismo

:• abs. rápida, pelo trato gastro-intestinal• meia-vida: 1h• metab. hepático (maior parte)

e renal

Efeitos colaterais:• hipoglicemia

NH

COOH

OC2

H5

CH3

H3

C

N

O

2. Outros fármacos que ↑ secreção de insulina

2.2. Nateglinida

(Starlix)

↑

Secreção rápida, mas menos sustentada-

adm. 10 min antes das refeições

- menos hipoglicemia- menor ganho de peso

Absorção e Metabolismo

:• rápida, pelo trato gastro-intestinal• meia-vida: 1h• Metab. hepático (maior parte) e renal

Uso terapêutico:• redução glicemia pós-prandial

no diabetes tipo 2

(Derivado da D-fenilalanina)

Mecanismo de Ação

+

+

K+

Ca++

Glicose

Aminoácidos

Met

abol

ism

o

[ATP][ADP]

K+

AMPc

ADP+

P

[Ca++]i

Fosforilação

Célula β

Insulina

RepaglinidaNateglinida

3. Biguanidas

Mecanismo de ação:-

diminui produção hepática de glicose (gliconeogênese)

- aumenta sensibilidade à

insulina no músculo e tec. adiposo- anti-hiperglicemiante

(não interfere insulina)

- ↓

absorção intestinal de glicose- ↓

enzimas lipogênicas, ↓

TGC

Absorção e excreção:-

intestino delgado, excretada na urina (inalterada)

-

não liga à

proteínas plasmáticas-

meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia às refeições (máx. 2,5g/dia)

Uso terapêutico:-

sozinha ou associado com sulfoniluréias

e/ou insulina

- reduz complicações vasculares e infarto

(menos dislipidemia)- pacientes obesos (anorexia) c/ resistência

Fenformina (acidose lática)Metformina

4. Tiazolidinedionas

Mecanismo de ação:

• Agonistas seletivos para receptor γ

ativado por proliferador

de peroxissoma

(PPARγ)

• ↓

resistência periférica insulina (requer insulina p/ agir)• ↓

produção de glicose pelo fígado

• ↑

transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo • ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos• ↓

lipólise, ↑

HDL, ↓

TGC

• ↑

adiponectina, ↓

leptina, ↓TNFα

Metabolismo:

fígado

TroglitazonaRosiglitazonaPioglitazona

Tiazolidinediona

PPAR-γ

GLUT-4

Genes sensíveis Insulina

Glicose

GlicoseGlicose

Ác. graxos

FATP

aP2, acilCoa

sintase

lipogênesedifer. adipócito

lipoproteínalipase

Mecanismo de Ação

5. Inibidores de α-glucosidase

Mecanismo de ação:

• inibição da α-glucosidase

intestinal, diminuindo aabsorção de carbohidratos.

• bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial

Uso terapêutico:

• pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial.

Acarbosemiglitol

6. Outros antidiabéticos orais

Análogo de GLP1 (incretina) - Exedin-4

Inibidor de DPP-4 - Vidagliptina, Sitagliptina(dipeptidil-peptidase-4, degrada GLP1)

AAççõesões::•• ↑↑

secresecreçção de insulina induzida por nutrientesão de insulina induzida por nutrientes

•• ↑↑

biossbiossííntesentese

de insulina via de insulina via AMPcAMPc--PKAPKA•• Estimula crescimento e neogênese de cEstimula crescimento e neogênese de céélula lula ββ•• Promove saciedadePromove saciedade

ANANÁÁLOGOSLOGOS

HIPERGLICEMIA

Pós-absortiva

Diminuição da captação periférica

de glicose

Aumento da produção

hepática de glicose

Diminuição da secreção de insulina

Inibidores de α-glicosidase

Biguanidas

Sulfoniluréias Repaglinida

Nateglinida

Tiazolidinedionas

AntidiabAntidiabééticos Oraisticos Orais

Tratamento do Diabetes Mellitus

Perspectivas:

• Terapia gênica

• Transplante de ilhotas

Diretrizes para tratamento do Diretrizes para tratamento do DiabetsDiabets

Tipo IITipo II

Acarbose

ouMetformina

(Glinidas,Glitazonas)Acarbose

(Metformina,Glinidas,

Glitazonas)

Metformina

ouSulfoniluréia

(Glinidas,Glitazonas)

ou antes do jantar

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